Связь этнических и генетических (I/D полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента) факторов с течением сахарного диабета типа 2

Актуальность темы

.

Сахарный диабет (СД) продолжает оставаться тяжелым бременем для национальных служб здравоохранения, являясь одной из основных причин ранней инвалидизации и высокой летальности. Более того, несмотря на принятие в большинстве стран мира национальных программ по борьбе с сахарным диабетом, его распространенность и заболеваемость им продолжают увеличиваться не только среди населения старше 40 лет, но и среди подростков и лиц детского возраста (Дедов И.И., Сунцов Ю. И., Кудрякова Е. И., 2003; Bloomgarden Z.T. 2004). Так, по данным ВОЗ, в настоящее время во всех странах мира насчитывается более 200 млн больных диабетом. Экспертная оценка, проведенная авторитетными диабетологами мира, позволяет считать, что к 2010 г. в мире будет насчитываться более чем 230 млн, а к 2025 г. — 300 млн больных сахарным диабетом, из которых около 90% приходится на больных сахарным диабетом 2 типа (СД-2) (Дедов И.И., 2006, Балаболкин М. И., Клебанова Е. М., 2006). На самом деле эти данные по распространенности и заболеваемости сахарным диабетом могут оказаться заниженными, так как около 50% больных сахарным диабетом остаются не диагностированными (Gonzalez-Clemente J.M., Galdon G., MItjavila J. et al., 2003).

По данным Государственного регистра больных сахарным диабетом Республика Чувашия занимает одно из ведущих мест в Российской Федерации по распространенности среди больных СД-2 сосудистых осложнений (Дедов И.И., Чазова Т. Е., Сунцов Ю. И., 2003). Это, в свою очередь, предполагает возможное участие в детерминации поздних осложнений диабета этнических и некоторых генетических факторов, свойственных жителям этой национальной республики. Ведь если учесть неоспоримую, почти 100%, генетическую предрасположенность к СД-2 (Аметов А.С. и др., 2005; Кураева T. JL, 2005) и справедливое утверждение, авторитетных исследователей, что уровень распространенности СД-2 в том или ином регионе определяется в значительной степени соотношением национальных групп (Дедов И.И., Чазова Т. Е., Сунцов Ю. И., 2003), то вполне логично предположить, что данное соотношение оказывает влияние и развитие осложнений диабета.

В настоящее время изучается целый перечень так называемых генов-кандидатов, которые по предположению исследователей могут быть задействованы в развитии сосудистых осложнений при СД. Наиболее перспективны в этом отношении генетические детерминанты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Среди последних немало внимания уделено гену ангиотензин I превращающего фермента (АПФ), в том числе его инсерционно-делеционному полиморфному маркеру (Дедов И.И., Шестакова М. В., 2000, Балаболкин М. И., Мамаева Г. Г., Кравченко Т. В., 2001, Опалин-ская И.В., 2001; Fujisawa T. et al., 1998, На S.K. et al., 2000 и др.).

Ген АПФ существует в двух вариантах: один с нормальными размерами — вариант I, другой, обозначаемый как вариант D, с недостающим маленьким отрезком, что и определяет так называемый инсерционно-делеционныйI/D (insertion/deletion — вставка/отсутствие вставки) полиморфизм (Rigat В. et al., 1992; Mattey M.G., 1998).

Существуют указания на наличие связи между генотипами гена АПФ и концентрацией тканевого АПФ. Самая высокая активность фермента выявляется у гомозигот DD, самая низкая — у гомозигот П, и промежуточная — у ге-терозигот Ю (Nakai К. et al., 1997; Martin J.K., Hayney M.S., 1999; Wong T.Y. et al., 1999). Этой зависимостью объясняются результаты исследований, установивших особую подверженность больных СД-2, имеющих аллель D и/или генотип DD, к развитию поздних осложнений (Hsieh М.С. et al., 2000, Mallamaci F. et al., 2000, Wong T.Y. et al., 2001 и др.), a также относительно высокую восприимчивость этой категории пациентов к гипотензивным и ан-типротеинурическим (Балаболкин М.И. и др., 2002, Ященко И. А., 2004; На S.K. et al., 2000) эффектам ингибиторов АПФ.

Вместе с тем известно, что распространенность аллелей зависит от расовых и этнических особенностей обследуемых лиц (Nitiyanant W. et al., 1997; Fernandez Llama P. et al., 1998; Sagnella G.A., 1999), а активность АПФ может определяться генетическим полиморфизмом этого фермента только на 9% в одной популяции и на 50% в другой (Costerousse О. et al., 1997). Поэтому результаты исследований, посвященных анализу связи I/D полиморфизма гена АПФ с той или иной патологией в каждой конкретной популяции претендуют на уникальность.

Ранее у практически здоровых жителей Чувашии и больных СД-2, проживающих в этой республике, I/D полиморфизм гена уже исследовался (Опалинская И.В., 2001; Ященко И. А., 2004). Однако в этих работах не учтен фактор национальной принадлежности обследуемых. Между тем, по данным Всероссийской переписи населения 2002 года наибольшая доля населения Чувашии (94,22%) приходится на две основные национальные группы: чувашей (67,69%) и русских (26,53%). Беря во внимание, что согласно литературным данным распределение IZD полиморфизма гена АПФ может существенно зависеть от этнических особенностей обследуемых групп (Кузнецова Т., Staessen Jan A., Wang Ji.G. и др., 1998, Кондратьев Я. Ю., 2001; Arbustini Е., 1995; Nitiyanant W., 1997; Kunz R. et al., 1998, Hsieh M.C., 2000 и др.), представлялось важным осуществить изучение связи I/D полиморфизма гена АПФ с клиническими особенностями течения СД-2 у жителей Чувашии с учетом этнического фактора (принадлежность к чувашской или русской национальности), что и определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования.

Изучить связь этнических (принадлежность к чувашской или русской национальности) и генетических (I/D полиморфизм гена АПФ) факторов с клиническими особенностями течения СД-2 у жителей Чувашии.

Задачи исследования.

1. У практически здоровых жителей Чувашии (случайная выборка популяции) изучить инсерционно-делеционный полиморфизм гена АПФ и провести сравнительный анализ по представленности его генотипов и аллельных вариантов в этнических группах чувашей и русских.

2. У больных СД-2 чувашей и русских исследовать особенности распределения генетических маркеров 1/Т) полиморфизма гена АПФ.

3. У больных СД-2 оценить связь фактора этнической принадлежности (чуваш, русский) с поздними осложнениями, качеством жизни и летальностью (за восьмилетний период наблюдения) и её структурой.

4. Исследовать эффективность сахароснижающей терапии при различных генотипах и аллельных вариантах гена АПФ на стационарном этапе лечения больных СД-2.

5. В каждой этнической группе больных СД-2 оценить взаимоотношения МЗ полиморфизма гена АПФ с особенностями течения заболевания.

Научная новизна:

На основании исследования 1/0 полиморфизма гена АПФ у здоровых и больных СД-2 жителей Чувашии продемонстрировано, что жители одной климато-эколого-географической зоны (территория Чувашской Республики), но принадлежащие различным этническим группам (чуваши, русские) существенно различаются между собой по представленности отдельных генотипов и аллельных вариантов гена АПФ.

Впервые показано, что больные СД-2 чуваши больше, чем пациенты русской национальности подвержены развитию микрососудистых осложнений. При этом результаты работы указывают, что влияние этнического фактора на развитие осложнений у больных СД-2 чувашской национальности может быть опосредованно через своеобразие распределения генетических маркеров 1/0 полиморфизма гена АПФ у чувашей (относительно низкое представительство аллеля I и генотипа П).

Практическая значимость работы.

Результаты исследований указывают на целесообразность типирования УТ) полиморфизма гена АПФ у больных СД-2 чувашской национальности для установления групп повышенного риска по развитию диабетических осложнений (особенно диабетической ретинопатии).

В практической деятельности следует иметь в виду, что больные СД-2 с аллелей О и особенно с генотипом ЭВ обнаруживают относительную резистентность к сахароснижающей терапии по сравнению с пациентами с генотипом П.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Как у здоровых, так и больных СД-2 чувашской национальности достоверно чаще, чем у соответствующих групп русских встречается аллель Б и реже — аллель I и генотип П гена АПФ. Причем у больных СД-2 эти различия усиливаются.

2. Чуваши больше, чем русские при прочих равных условиях (возраст, длительность диабета, состояние углеводного, липидного и пуринового обменов, параметры АД) подвержены развитию микрососудистых осложнений. Фактор «национальность» (принадлежность к чувашской этнической группе) достоверно ассоциирован с развитием клинически выраженных стадий диабетических нефропатии (Ка = 0,47) и ретинолатии (Ка = 0,67). При этом этнический фактор не оказывает определяющего влияния на качество жизни больных, летальность и ее структуру.

3. Генетический фактор, определяемый И) полиморфизмом гена АПФ, имеет большее значение в детерминации поздних осложнений у чувашей, чем у русских. У больных СД-2 чувашской национальности при преи пролиферативной стадиях диабетической ретинопатии зафиксировано существенное (в 3 раза) снижение генотипа П и практически отсутствие этого генотипа у больных, имеющих АГ. У русских больных связи 1/Г) полиморфизма гена АПФ с поздними осложнениями диабета установлено не было.

4. Больные СД-2, являющиеся носителями генотипа I, лучше чем пациенты с аллелей & реагируют на сахароснижающую терапию. Она более эффективна при генотипе П по сравнению с генотипом ОБ и занимает промежуточное место при генотипе ГО. Низкое представительство среди чувашей, страдающих СД-2, аллели I и особенно генотипа П может вносит свой вклад в подверженность больных этой этнической группы к микрососудистым осложнениям.

Внедрение результатов исследования.

По теме диссертации изданы методические рекомендации для врачей эндокринологов и терапевтов, получено два свидетельства на рационализаторские предложения. Результаты исследования внедрены в работу эндокринологических отделений ГУЗ «Республиканская клиническая больница № 1» МЗ и СР Чувашской Республики, МУЗ «Городская больница № 5» города Чебоксары, ГУЗ «Республиканский эндокринологический диспансер» МЗ и СР Чувашской Республики. Основные положения диссертации используются в учебном процессе в ГОУ «Институт усовершенствования врачей» МЗ и СР Чувашской Республики.

Личное участие автора в проведенном исследовании.

Участие автора заключается в определении основной идеи работы, в самостоятельном проведении физикального обследования, коррекции терапии у обследуемых пациентов, динамическом наблюдении за группой пациентов, осуществлении опроса здоровых и больных СД-2, статистической обработке полученных данных.

Апробация работы.

Результаты работы доложены и обсуждены: на заседании Научного общества эндокринологов Чувашской Республики (2006 г.), на совместном заседании кафедр терапии и семейной медицины института усовершенствования врачей МЗ ЧР и внутренних болезней Чувашского государственного университета им. И. Н. Ульянова (2007 г.).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 109 страницах печатного текста, состоит из введения, трёх глав, заключения, практических рекомендаций, указателя литературы, который содержит 105 отечественных и 97 иностранных источников.

ВЫВОДЫ.

1. В свободной выборке жителей Чувашии установлено, что у практически здоровых лиц чувашской национальности достоверно чаще, чем у соответствующей категории русских встречается аллель Б и реже аллель I и генотип II гена АПФ.

2. У больных СД-2 по сравнению со здоровыми лицами представительство генетических маркеров гена АПФ достоверно не отличается. Однако среди больных СД-2 усиливаются различия по национальному признаку: у чувашей возрастает относительное преобладание аллеля Б и особенно генотипа ББ, который встречается в 2,1 раза чаще, чем у русских.

3. Среди больных СД-2 лица чувашской национальности при прочих равных условиях (возраст, длительность диабета, состояния углеводного, ли-пидного и пуринового обменов, параметры АД) в большей мере, чем русские подвержены развитию выраженных микрососудистых осложнений: диабетических нефропатии (стадии протеинурии и ХПН) и ретинопатии (преи про-лиферативная стадии). У больных СД-2 этнический фактор (принадлежность к чувашской или русской национальности) не оказывает существенного влияния на качество жизни больных, летальность и её структуру.

4. При декомпенсации СД-2 (на стационарном этапе лечения) пациенты с аллелем I лучше, чем носители аллеля О реагируют на сахароснижающую терапию. Она более эффективна при генотипе П по сравнению с генотипом ББ и занимает промежуточное место при генотипе ГО.

5. У больных СД-2 русской национальности не установлено связи 1/Е) полиморфизм гена АПФ с поздними осложнениями диабета, тогда как у чувашей при преи пролиферативной стадиях диабетической ретинопатии зафиксировано существенное (в 3 раза) снижение генотипа II и практически отсутствие этого генотипа у больных, имеющих АГ. Низкое представительство среди чувашей, страдающих СД-2, аллеля I и особенно генотипа П, которые обнаруживают протективные свойства, могут играть опосредующую роль во влиянии фактора этнической принадлежности на развитие микрососудистых осложнений при СД-2 у чувашей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Терапевтам, врачам общей практики, эндокринологам, курирующим больных СД-2 необходимо учитывать, с целью ранней профилактики, что при прочих равных условиях (возраст, длительность диабета, состояния углеводного, липидного и пуринового обменов, параметры АД) пациенты чувашской этнической группы в большей мере, чем больные русской национальности подвержены развитию микросососудистых осложнений.

2. Органам, определяющим политику в области здравоохранения на территории Чувашии следует иметь в виду, что для установления групп повышенного риска по развитию диабетических осложнений (особенно диабетической ретинопатии) среди больных СД-2 чувашской этнической группы необходимо у данной категории больных осуществлять типирование по 1ЛЗ полиморфизму гена АПФ.

3. При коррекции углеводного обмена у больных с декомпенсацией СД-2 целесообразно руководствоваться тем, что пациенты с аллелем О и, особенно, с генотипом ОБ обнаруживают относительную резистентность к сахароснижающей терапии по сравнению с пациентами с генотипом П.