Новые подходы к химическому регулированию метаболизма биогенных аминов спермина и спермидина

Выводы.

1. Разработан новый подход к превращениям спермина (Spm) и спермидина (Spd) в их биологически-активные производные, заключающийся в создании системы новых С-лгоно-метилированных аналогов Spd, Spm и JV'-Ac-Spd, для получения которых были разработаны оригинальные схемы синтезов. Ключевые соединения получены в количествах, достаточных для проведения испытаний на лабораторных животных.

2. Впервые показано, что биохимические свойства СЧмоно-метилированных аналогов Spm и Spd зависят от положения метальной группы. Перемещение последней кардинально сказывается на взаимодействии аналогов с ферментами метаболизма полиаминов, что позволило получить метаболически устойчивое производное Spd — y-MeSpd или, наоборот — индуцировать катаболическую нестабильность (P-MeSpd). Это открывает спектр новых возможностей для исследования клеточных функций Spm и Spd, которые легко взаимопревращаются и частично взаимозаменяемы. Найдено, что P-MeSpd, в отличие от подавляющего большинства аналогов’Spd и остальных С-метилированных производных Spd, слабо индуцирует биосинтез регуляторного белка антизима, что делает P-MeSpd уникальным инструментом исследования важнейших для клетки антизим-зависимых путей поддержания гомеостаза полиаминов.

3. При помощи катаболически устойчивого a-MeSpd впервые удалось обратить последствия супериндукции спермин/спермидин-У'-ацетилтрансферазы (SSAT) in vitro и in vivo и предотвратить развитие острого панкреатита, вызываемого активацией катаболизма полиаминов у SSAT-трансгенных крыс.

4.

Введение

метальной группы в молекулы Spm и Spd приводит к возникновению хиральных центров, что открывает возможность осуществлять регуляцию. биохимических свойств таких аналогов полиаминов не только посредством перемещения метальной группы, но и на более тонком уровне, изменяя конфигурацию хирального центра. С этой целью, были разработаны удобные методы синтеза и получены не описанные ранее ® — и (5)-изомеры a-MeSpd и a-MeSpm, (R, R)-, (S, S) — и (R, S)-диастереомеры a, a'-Me2Spm, а также ® — и (¿-^-изомеры A^-Ac-a-MeSpd.

5. Впервые показано, что ферменты метаболизма полиаминов — сперминоксидаза, дезоксигипузинсинтаза и ацетилполиаминооксидаза, природные субстраты которых ахиральны, обладают скрытой стереоспецифичностью. Найден оригинальный способ регулирования стереоспецифичности ацетилполиаминооксидазы. Установлено, что система активного транспорта полиаминов по-разному узнает стереоизомеры a-метилированных полиаминов в качестве Spm и Spd. Способность изомеров a-MeSpd и диастереомеров a, a'-Me2Spm по-разному индуцировать +1 сдвиг рамкисчитывания мРНК антизима, приводящий к биосинтезу активного белка, а также продуктивный сплайсинг мРНК SSAT открывают новые возможности воздействия на ключевые.

Г «' I * I регуляторные механизмы, ответственные за поддержание гомеостаза полиаминов в клетке.

I llf.

6. Предложен новый подход к созданию зарядодефицитных аналогов Spm, состоящий В'<? сокращении расстояния между аминогруппами до двух метиленовых звеньев, и син.

• • М'1 тезированы неизвестные ранее 1,12-диамино-3,6,9-триазадодекан (SpmTrien) и его • j i (биохимически-значимые производные. Наличие триэтилентетраминового фрагмента делает SpmTrien эффективным хелатором ионов Си2+, что позволяет регулировать конденсированное состояние ДНК, вызываемое SpmTrien, не только варьируя рН, но и. при помощи ионов Си2+, что не характерно ни для одного из известных аналогов Spm.

7. На основании анализа взаимодействия SpmTrien и триэтилентетрамина (Trien) с ферментамикатаболизма полиамИнов и эффектов,, вызываемых этими аналогами в культуре клеток, показано, что SpmTrien способен, выполнять многие клеточные функции Spm, тогда как Trien, изостерный Spd, не является функционально активным миметиком Spd. Установлено, что концентрация эффективно хелатирующего ионы Си2+.

SpmTrien в клетках оказывается почти в 10 раз выше, чем Trien, и что SpmTrien частично метаболизирует в клетке до Trien. Последний, благодаря образованию прочных комплексов с ионам.

Си, используется для лечения болезни Вильсона.

8. Предложен способ превращения 1-аминоокси-З-аминопропана, специфического ингибитора орнитиндекарбоксилазы (скорость-определяющий фермент биосинтеза полиаминов), в 1-гуанидиноокси-З-аминопропан GAPA — активно-транспортируемый ингибитор/проингибитор этого фермента. Показано, что GAPA эффективно ингибирует размножение Leishmania donovani, в том числе и формы, резистентные к широко используемым в практической терапии лейшманиоза сурьмасодержащим препаратам.

9. Для получения биологически-активного GAPA и других функционально-замещенных алкоксигуанидинов с выходом, близким к количественному, предложен новый общий способ превращения О-замещенных гидроксиламинов в ранее малодоступные алкоксигуанидины.

Заключение

.

В ходе выполнения настоящей работы был осуществлен дизайн и синтез новых химических регуляторов метаболизма полиаминов, которые показали себя ценными инструментами исследований in vitro и in vivo. С их помощью были получены оригинальные и значимые для биохимии и молекулярной биологии полиаминов результаты. Созданные нами подходы и алгоритмы дают определенный импульс развитию области и формируют хороший плацдарм для дальнейших плодотворных научных интервенций.

1. Cohen S.S. 1998. A guide to thepolyamines. N.Y.: Oxford Univers. Press, pp.1−565.

2. Pegg A.E., Casero R.A., Jr. «Current status of the polyamine research field». In: Polyamines: Methods and Protocols. Methods in Molecular Biology. (A.E.Pegg & R.A.Casero, Eds.) vol. 720, Ch. l, pp. 3−35. Springer Science+Business Media, LLC (2011).

3. Wallace H.M. «Targeting polyamine metabolism: a viable therapeutic/preventative solution•.-«П-tfor cancer ?» ExpertOpin.Pharmacother., 8,2109−2116 (2007).

4. Seiler N., Raul F. «Polyamines and apoptosis». Cell.Mol.Med., 9, 623−642 (2005).

5. Matthews H.R. «Polyamines, chromatin structure and transcription». BioEssays, 15, 561−5 671 993).

6. На H.C., Sirisoma N.S., Kuppusamy P., Zweier J.L., Woster P.M., Casero R.A. Jr. «The natural polyamine spermine functions directly as' a free radical scavenger». Proc.Natl. Acad.Sci.USA, 95,11 140−11 143 (1998).

7. На H.C., Yager J.D., Woster P.A., Casero R.A. Jr. «Structural specificity of polyamines and polyamine analogs in the protection of DNA from strand breaks induced by reactive oxygen species». Biochem.Biophys.Res.Commun., 244,298−303 (1998).

8. Rom E., Kahana C. «Polyamines regulate the expression of ornithine decarboxylase anti-zyme in vitro by inducing ribosomal frame-shifting». Proc.NatLAcad.Sci.USA, 91, 3959−39 631 994).

9. Kurian L., Palanimurugan R., Godderz D., Dohmen R.J. «Polyamine sensing by nascent ornithine decarboxylase antizyme stimulates decoding of its mRNA». Nature, All, 490−494 (2011).

10. Hayashi S., Murakami Y., Matsufuji S. «Ornithine decarboxylase antizyme: a novel type of regulatory protein». Trends BiochenuSci., 21, 27−30 (1996).

11. Bakhanashvili M., Novitsky E., Levy I., Rahav G. «The fidelity of DNA synthesis by human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase increases in the presence of plyamines». FEES Lett., 579, 143 5−1440 (2005).i t<

12. Salvi M., Toninello A. «Effects of polyamines on mitochondrial Ca2+ transport». Biochinu BiophysActa., 1661,113−124 (2004).

13. Berger M.L., Noe Ch.R. «Polyamine regulation of the NMDA receptor complex as a target ini drug development». Curr.TopicsMed.Chem., 3, 51−64 (2002).

14. Nichols C.G., Lopatin A.N. «Inward rectifier potassium channels». Annu.Rev.Physiol., 59, 171−191 (1997).•VI.

15. Park M.H. «The post-translational synthesis of a polyamine-derived amino acid, hypusine, in the eukaryotic translation initiation factor 5A (eIF5A)». J. Biochem,(Tokyo), 139, 161−169 (2006).

16. Heby O., Persson L., Rentala M. «Targeting the polyamine biosynthetic enzymes: a promii.

17. Rash L.D., Hodgson W.C. «Pharmacology and biochemistry of spider venoms». Toxicon., 40, i •225.254 (2002).

18. Cohen S.S. 1998. A guide to the polyamines. N.Y.: Oxford University Press, pp. 44−52.i «» «pi.

19. Lentini A., Mattioli P., Provenzano B., Abbruzzese A., Caraglia M., Beninati S. «Role of the11.

20. FAD-dependent polyamine oxidase in the selective formation of NlJ^-bis-(gamma-glutamyl)spermidine protein cross-links". BiochenuSoc.Trans., 35, 396−400 (2007).

21. Kahana C. «Antizyme and antizyme inhibitor, a regulatory tango». Cell.Mol.Life Sci., 66, 2479−2488 (2009).

22. Seiler N. «Thirty years of polyamine-related approaches to cancer therapy. Retrospect and•, i pprospect. Part 1. Selective enzyme inhibitors». Curr. Drug Targets., 4, 537−564 (2003).1. Ml «.

23. Wallace H.M., Fraser A.V., Hughes A. «A perspective of polyamine metabolism». BiochenuJ., 376,1−14 (2003).llli'lfpV.

24. Wallace H.M., Fraser A.V. «Inhibitors of polyamine metabolism: Review article». Amino Acids, 26, 353−365 (2004).

25. Casero R.A., Woster P.M. «Terminally alkylated polyamine analogues as chemotherapeu-tic1. V— ri Vagents». J.Med.Chenu, 44, 1−26 (2001).

26. Seiler N. «Thirty years of polyamine-related approaches to cancer therapy. Retrospect and prospect. Part 2. Structural analogues and derivatives» .Curr.Drug Targets., 4, 565−585 (2003).

27. Casero R.A., Woster P.M. «Recent advances in the development of polyamine analogues as antitumor agents». J.Med.Chenu, 52,4551−4573 (2009).

28. Casero R.A., Marton L.J. «Targeting polyamine metabolism and function in cancer and other- «r^ Ihyperproliferative diseases». Nat.Rev.Drug Discov., 6, 373−390 (2007).•I ."c ' '.

29. Frydman B., Valasinas A. Polyamine-based chemotherapy of cancer. Exp.Opin.Ther. Patents, 9, 1055−1068 (1999).

30. Janne J., Alhonen L., Pietila M., Keinanen T.A. «Genetic approaches to the cellular functionstoiof polyamines in mammals». Eur.J.Biochenu, 271, 877−894 (2004).t" •.

31. Alhonen L., Parkkinen J.J., Keinanen T., Sinervirta R., Herzig K.H., Janne J. «Activation of polyamine catabolism in transgenic rats induces acute pancreatitis». Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 97, 8290−8295 (2000).

32. Ervin B.G., Persson L., Pegg, A.E. «Differential inhibition of histone and polyamine acetylases by multisubstrate analogues». Biochemistry, 23,4250−4255 (1984).

33. Hegde S.S., Chandler J., Vetting M.W., Yu M., Blanchard J.B. «Mechanistic and structural analysis of human spermidine/spermine Nlacetyltransferase». Biochemistry, 46, 7187−7195 (2007).

34. Chattopadhyay M.K., Tabor C.W., Tabor H. «Polyamines are not required for aerobic growth of Escherichia coli: preparation of a strain with deletions in all of the genes for polyamine biosynthesis». J.Bacteriol., 191 5549−5552 (2009).

35. Khomutov A.R., Shvetsov A.S., Vepsalainen J.J., Kritzyn A.M. «Novel acid-free cleavage of .V-(2-hydroxyarylidene) protected amines». Tetrahedron Lett., 42,2887−2889 (2001).

36. Bergeron R.J., Garlich J.R., Stolowich N.J. «Reagents for the stepwise functionalization of spermidine, homospermidine, and Mv-(3-aminopropyl)amine». J.Org.Chem., 49, 2997−30 011 984).

37. Favre-Reguillon A., Segat-Dioury F., Nait-Bouda L., Cosma C., Siaugue J.-M., Foos J., Guy A. «A highly chemoselective protection and activation of primary amines in poly-amine». Syn.Lett., 6, 868−870 (2000).

38. Tice C.M., Ganem B. «The chemistry of' naturally occurring polyamines. 6. Efficient syntheses of iV1- and vV8-acetylspermidine». J.Org.Chem., 48,2106−2108 (1983).

39. Nagarajan S., Ganem B. «Chemistry of naturally occurring polyamines. 9. Synthesis of spermidine and spermine photoaffinity. labeling reagents». J.Org.Chem., 50, 5735−57 371 985).

40. Ramiandrasoa F., Milat M. «A new regioselective synthesis of Nland A^-monoacylated spermidines». Tetrahedron Lett., 30,1365−1368 (1989).

41. Jasys V.J., Kelbaugh P.R., Nason D.M., Phillips D., Saccomano N.A., Stroh J.G., Volk-mann R.A. «The total synthesis of argiotoxins 636, 659 and 673». Tetrahedron Lett., 29, 6223−6226 (1988).

42. Brand G., Hosseini M.W., Ruppert R. «Cyclopolyamines: Synthesis of cyclospermidines and cyclospermines, analogues of spermidine and spermine». Tetrahedron Lett., 35, 8609−8612 (1994).

43. Krakowiak K.E., Bradshaw J.S. «Thermal removal of Boc-protecting groups during prepa•M ,"V» *ration of open-chain polyamines". Synth.Commun., 2JL, 3999−4004 (1996).cp.Cht" .

44. Iwata M., Kuzuhara H. «Efficient synthetic method for differentially protected naturally1. Milesoccurring acyclic polyamines». Bull.Chem.Pharm.Jpn., 62,1102−1106 (1989).

45. Bergeron R.J., Weimar W.R., Wu Q., Feng Y., McManis J.S. «Polyamine analogue regulation of NMDA MK-801 binding: a structure-activity study». J.Med.Chem., 39, 5257−52 661.m.V1996).t.

46. Bergeron R.J., Feng Y., Weimar W.R., McManis J.S., Dimova H., Porter C.W., Raisler B., Phanstiel O. «A comparison of structure-activity relationships between spermidine andspermine analogue antineoplastics». J.Med.Chem., 40,1475−1494 (1997).i ! |l.

47. Saab N.H., West E.E., Bieszk N.C., Preuss C.V., Mank A.R., Casero R.A., Jr., Woster P.M.vll'.

48. Synthesis and evaluation of unsymmetrically substituted polyamine analogues as modulators of human spermidine/spermine-//1-acetyltransferase (SSAT) and as potential antitumor agents". J.Med.Chem., 36, 2998−3004 (1993).

49. Thoo Lin P.K., Kuksa V.A., Maguire N.M. «The synthesis of oxa-analogues and homologuesof naturally occurring polyamines» Synthesis, 859−866 (1998).216.

50. Kuksa V.A., Pavlov V.A., Thoo Lin P.K. «Novel oxa-spermine homologues: Synthesis and cytotoxic properties.» Bioorg.Med.Chem., 10, 691−697'(2'002).59. Ns-2.

51. Григоренко H.A., Вепсалайнен Й., Ярвинен А., Кейнанен Т. А., Алхонен JL, Янне Ю., Хомутов А. Р. «Новый синтез а-мелили а, а'-диметилспермина». Биоорган. химия, 31, 200−205 (2005).•.

52. Jarvinen A.J., Cerrada-Gimenez М., Grigorenko N.A., Khomutov A.R., Vepsalainen J.J., ч чпкч .

53. Hyvonen M.T., KeinanenT.A., Khomutov M., Simonian A., Weisell J., Kochetkov S.N., h'.

54. Vepsalainen J., Alhonen L., Khomutov A.R. «The use of novel C-methylated spermidinei7 fi/c.

55. Kaur N., Delcros J-G., Martin В., Phanstiel О. IV «Synthesis and biological evaluation of dihydromotuporamine derivatives in cells containing active polyamine transporters». J.Med.Chenu, 48, 3832−3839 (2005).n^c o:

56. Wang C., Delcros J-G., Cannon L., Konate F., Carias H., Biggerstaff J., Gardner R.A., Otto1. MietpJ.

57. Phanstiel О. IV «Defining the molecular requirements for the selective delivery of polyamine conjugates into cells containing active polyamine transporters». J.Med.Chem., 46, 5129−5138 (2003).

58. Edwards M.L., Prakash N.J., Stemerick D.M., Sunkara S.P., Bitonti A.J., Davis G.F., Dumont J.A., Bey P. «Polyamine analogs with antitumor activity». J. Med.Chem., 33, 1369−1375 (1990).

59. Carboni В., Benalil A., Vaulter M. «Aliphatic amino azides as key building blocks for efficient polyamine syntheses». J.Org.Chenu, 58, 3736−3741 (1993).

60. Bergeron R.J., Muller R., Bussenius J., McManis J.S., Merriman R.L., Smith R.E., Yao H., Weimar W.R. «Synthesis and evaluation of hydroxylated polyamine analogues as antiproliferatives». J.Med.Chenu, 43, 224−235 (2000).

61. Casara P., Danzin C., Metcalf В., Jung M. «Stereospecific synthesis of (2/?, 5i?)-hept-6-yne-2,5-diamine: a potent and selective enzyme-activated irreversible inhibitor of ornithinedecarboxylase (ODC)». J. ChetmSoc2201−2207 (1985).1. Mr.

62. Lakanen J.R., Coward J.K., Pegg A.E. «alpha-Methyl polyamines: metabolically stableи I’ltn1spermidine and spermine mimics capable of supporting growth in cells depleted of polyamines». J.Med.Chenu, 35, 724−734 (1992).• f If),.

63. Israel M., Zoll E.C., Muhammad N., Modest E.J. «Synthesis and antitumor evaluation-of the presumed cytotoxic metabolites of spermine and iV, 7V-Z)M—(3-aminopropyl)nonane-1,9-diamine». J.Med.Chem16, 1−5 (1973).

64. Edwards M.L., Stemerick D.M., Bitonti A.J., Dumont J.A., McCann P.P., Bey P., Sjoerdsmai-nr'1.

65. A. «Antimalarial polyamine analogs». J.Med.Chenu, 34, 569−574 (1991).

66. Edwards M.L., Prakash N.J., Stemerick D.M., Sunkara S.P., Bitonti A.J., Davis G.F., Dumont•" ¦ u.

67. J.A., Bey P. «Polyamine analogs with antitumor activity». J.Med.Che т. 33, 1369−1375 (1990).

68. Levchine I., Pajan P., Borloo M., Bollaert W., Haemers A. «An efficient synthesis ofselectively fimctionalized spermidine». Synthesis, J, 37−39 (1994).t ~ %.

69. Хомутов A.P., Хомутов P.M. «Синтез аминооксианалогов путресцина и сперми-дина» .v i.

70. Биоорган. хшшя, 15, 698−703 (1989). .

71. Хомутов P.M., Денисова Г. Ф., Хомутов А. Р., Белостоцкая К. М., Шлосман Р. Б., Артамонова Е. Ю. «Аминоксипропиламин эффективный ингибитор орнитиндекарбоксилазы in vitro и in vivo». Биоорган. хшшя, П, 1574−1576 (1985).

72. Milovic V., Turchanowa L., Khomutov A.R., Khomutov R.M., Caspary W.F., Stein J. «Hydroxylamine-containing inhibitors of polyamine biosynthesis and impairment of colonpcancer cell growth». BiochenuPharmacology, 6!, 199−206 (2001).v< '.

73. Hyvonen T., Khomutov A.R., Khomutov R.M., LapinjokLS., Eloranta T.O. «Uptake of 3h» -fin', labelled l-aminooxy-3-aminopropane by baby hamster kidney cells". J.Biochem.(Tokyo), r !107, 817−820 (1990).

74. Bok Lee Y., Folk J.E. «Branched-chain and unsaturated 1,7-diaminoheptane derivatives asi ¦deoxyhypusine synthase inhibitors». Bioorg.Med.Chem., 6, 253−270 (1998).

75. Nagarajan S., Ganem B. «Chemistry of naturally occurring polyamines. 10. Nonmetabo-lizable derivatives of spermine and spermidine». J.Org.Chem5i, 4856−4861 (1986).

76. Nagarajan S., Ganem B. «Chemistry of naturally occurring polyamines. 11. Unsaturated spermidine and spermine derivatives». J.Org.Chem52, 5044−5046 (1987).

77. Edwards M.L., Snyder R.D., Stemerick D.M. «Synthesis and DNA-binding properties of polyamine analogs». J.Med.Chem., 34, 2414−2420 (1991).

78. Golding B.T., O’Sullivan M.C., Smith L.L. «Convenient routes to alkyl-substituted polyr'» amines". Tetrahedron Lett., 29, 6651−6654 (1988).

79. Bergeron R.J., McManis J.S., Weimar W.R., Schreir K.M., Gao F., Wu Q., Ortiz-Ocasio J., Vinson J.R.T., Luchetta G.R., Porter C. «The role of charge in polyamine analog recognition». J.Med.Chenu, 38,2278−2285 (1995).

80. Jasys V.J., Kelbaugh P.R., Nason D.M., Phillips D., Rosnack K.J., Saccomano N.A., Stroh'.

81. J.G., Volkmann R.A. «Isolation, structure elucidation, and synthesis of novel hydroxyl-amine-containing polyamines from the venom, of the Agelenopsis aperta spider». J.Amer.ChenuSoc., U2, 6696−6704 (1990).

82. Verlinden B.K., Niemand J., Snyman J., Sharma S.K., Beattie R.J., Woster P.M., Birkholtz Lr/>-. .

83. M. «Discovery of noel alkylated (bis)urea and (bis (thiourea) polyamine analogues with potent antimalarial activities». J.Med.Chenu, 54, 6624−6623 (2011).

84. Hughes D.L. «The Mitsunobu Reaction» In: Organic ReactionsWiley: New York. 1992. V. 42. P. 335.

85. Edwards M.L., Stemerick D.M., McCarthy J.R. «Stereospecific synthesis of secondary amines by the Mitsunobu reaction». Tetrahedron Lett., 31, 3417−3420 (1990).n.

86. Kan T., Fukuyama T. «Ns strategies: a highly versatile synthetic method for amines» ChenuCommun., 4, 353−359 (2004).

87. Olsen C.A., Witt M., Jaroszewski J.W., Franzyk H.' «Solid-phase synthesis of rigid acyl-polyamines using temporary N-4,4'-dimethoxytrityl protection in the presence of trityl linkers» J.Org.Chem., 69, 6149−6152 (2004).

88. Barlos K., Gatos D., Schafer W. «Synthesis of prothymosin a (ProTa) a protein consis-ting of 109 amino acid residues» Angew.Chem.Int.Edit., 30, 590−593 (1991).

89. Kan T., Kobayashi H., Fukuyama T. «Highly versatile synthesis of polyamines by Ns-strategy» So’on a novel trityl chloride resin" Syn.Lett., 8,1338−1340 (2002).1 IM’M1.

90. Nash I.A., Bycroft B.W., Chan W.C. «Dde A selective primary amine protecting group: A facile solid phase synthetic approach to polyamine conjugates» Tetrahedron Lett., 37, 26 252 628 (1996).vi. 5<)(<

91. Chhabra S.R., Khan A.N., Bycroft B.W. «Solid-phase synthesis of symmetrical and•Л 111unsymmetrical polyamine analogues of philanthotoxins using a Dde-linker» Tetrahedron Lett., 4X, 1095−1098(2000).4l (.

92. Chhabra S.R., Khan A.N., Bycroft B.W. «Solid-phase synthesis of polyamines using a Ddelinker: philanthotoxin-4.3.3 via an on-resin Mitsunobu reaction» Tetrahedron Lett., 41, 1099−1102(2000).

93. Byk G., Frederic M., Scherman D. «One pot synthesis of unsymmetrically fimctionalized• ЩІ- ¦polyamines by a solid phase strategy starting from their symmetrical polyamine counterparts». Tetrahedron Lett, 38, 3219−3221 (1997).

94. Manov N., Bienz S. «A new approach in the solid-phase synthesis of polyamine deriva-tives: construction of polyamine backbones from the center» Tetrahedron, 57, 7893−7898 (2001).

95. Manov N., Tzouros M., Chesnov S., Bigler L., Bienz S. «Solid-phase synthesis of poly-amine spider toxins and correlation with the natural products by HPLC-MS/MS» Helv.Chim.Acta, 85, 2827−2846 (2002).

96. Picard S., Le Roch M., Renault J., Uriac P. «Parallel supported synthesis of polyamine-imidazole conjugates» Org.Lett., 6,4711−4714 (2004). .

97. Paikoff S.J., Wilson T.E., Cho C.Y., Schultz P.G. «The solid phase synthesis of JV-alkyl-carbamate oligomers» Tetrahedron Lett., 37, 5653−5656 (1996).

98. Bi X., Lopez C., Bacchi C.J., Rattendi D., Woster P.M. «Novel alkylpolyaminoguanidines and alkylpolyaminobiguanides with potent antitrypanosomal activity». Bioorg. Med.Lett.Chem., 16,3229−3232 (2006).

99. Ostresh J.M., Schoner C.C., Hamashin V.T., Nefzi A., Meyer J.P., Houghten R.A. «Solidihc.

100. Phase Synthesis of Trisubstituted Bicyclic Guanidines via Cyclization of Reduced vV-Acylated Dipeptides" /.Org.Chem., 63, 8622−8623 (1998).t.

101. Dubowchik G.M., Firestone R.A. «A lipophilic polyamino-bolaamphiphile designed to1. V i> r<�• dissipate pH gradients across a bilayer membrane: Synthesis and proton transport» Tetrahedron Lett., 37, 6465−6468 (1996).1. N'.

102. Yu Y., Ostresh J.M., Houghten R.A. Biopolymers, 71, 307−311 (2003).

103. Schaffert D., Badgujar N., Wagner E. «Novel Fmoc-polyamino acids for solid-phase synthesis of defined polyamidoamines». Org.Lett., 13, 1586−1589 (2011).

104. Hakkinen M.R., Hyvonen M.T., Auriola S., Casero R.A. Jr, Vepsalainen J., Khomutov A.R., Alhonen L., Keinanen T.A. «Metabolism of iV-alkylated spermine analogues by polyamine and spermine oxidases». Amino Acids, 38, 369−381 (2010).

105. Ha H.C., Woster P.M., Yager J.D., Casero Jr, R.A. «The role of polyamine catabolism in polyamine analogue-induced programmed cell death». Proc.Natl.Acad.Sci.USA., 94, 1 155 711 562 (1997).• I 222-I? it ''¦"•iv).

106. Nagarajan S., Ganem B., Pegg A.E. «Studies of non-metabolizable polyamines that support growth of SV-3T3 cells depleted of natural polyamines by exposure to alpha-difluoro-methylornithine». BiochenuJ., 254, 373−378 (1988).l ir" I.

107. Ask A., Persson L., Seiler N., Heby O. «Antileukemic effects of non-metabolizable• i, derivatives of spermidine and spermine». Cancer Lett., 69, 33−38 (1993).• f 'a.

108. Varnado B.L., Voci L.M., Meyer L.M., Coward J.K. «Circular dichroism and NMR studies of metabolically stable alpha-methylpolyamines: spectral comparison with naturally occur-ring1. N, polyamines. Bioorg.Cliem., 28, 395−408 (2000).••tor.

109. Nayvelt I., Hyvonen M.T., Alhonen L., Pandya I., Thomas T., Khomutov A.R., Vepsalainen J., Patel R., Keinanen T.A., Thomas T.J. «DNA condensation by chiral a-methylated polyamine analogues and protection of cellular DNA from oxidative damage» .' J V.

110. Biomacromolecules, JJ, 97−105 (2010).

111. Renault J., Lebranchu M., Anne Lecat A., Uriac P. ''Solid-phase combinatorial synthesis of polyamine derivatives using aminoalcohol building blocks". Tetrahedron Lett., 42, 6655−6658(2001). ,.

112. Григоренко H.A., Вепсалайнен Й., Ярвинен А., Кейнанен Т. А., Алхонен JI., Янне Ю., Крицьш A.M., Хомутов А. Р. «Новый синтез а-мелилспермидина». Биоорган. химия, 30, 441−445 (2004).

113. Григоренко Н. А., Вепсалайнен Й., Ярвинен А., Кейнанен Т. А., Алхонен Л., Янне Ю., Хомутов А. Р. «Новый синтез а-мелили а, а'-диметилспермина». Биоорган. химия, 31, 200−205 (2005).

114. Rasanen T.L., Alhonen L., Sinervirta R., Keinanen Т., Herzig K-H., Suppola S., Khomutov¦ pi.

115. A.R., Vepsalainen J., Janne J. «A polyamine analogue prevents acute pancreatitis and restores early liver regeneration in transgenic rats with activated polyamine catabolism». J.BioLChem., 277, 39 867−39 872 (2002).

116. Halangk W. «Trypsin activity is not involved in premature, intrapancreatic trypsinogenjactivation». Am. J.Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 282. 367−374 (2002).

117. Hyvonen M.T., Herzig K-H., Sinervirta R., Albrecht E., Nordback I., Sand J., Keinanen T.A., ч «.

118. Alhonen L., Rasanen T.L., Sinervirta R., Parkkinen J.J., Korhonen V.P., Pietila M., Janne J. «Polyamines are required for the initiation of rat liver regeneration». Biochem.J., 362. 149−153(2002).

119. Bergeron R.J., Muller R., Huang G., McManis J.S., Algee S.E., Yao H., Weimar W.R.,•. I.

120. Wiegand J. «Synthesis and evaluation of hydroxylated polyamine analogues as antiproliferatives». J.Med.Chem., 44,2451−2459 (2001).

121. Jauristi E.- Escalante J.- Lamatach B.- Seebach D. «Enantioselective synthesis of beta-amino acids. 2. Preparation of the like stereoisomers of 2-methyland 2-benzyl-3-amino-butanoic acid. J.Org.Chenu, 67,2396−2398 (1992).

122. Estermann H., Seebach D. «Diastereoselektive alkylierung von 3-aminobutansaure in der 2-stellung. Helv. ChinuActa, 71,1824−1839 (1988).

123. Furukawa M., Okawara T., Terawaki Y. «Studies on application of amino acid as medici-nal agent. II. Reaction of amino acid ester with difunctional Grignard reagent». Chem.Pharm.Bull., 25, 1319−1325 (1977).

124. Davies S.G., Ichihara O. «Asymmetric synthesis of R-(i-ammo butanoic acid and S-p-ty1. Mp. rosine: Homochiral lithium amide equivalents for Michael additions to a, p-unsaturated esters. Tetrahedron Asymnu, 2,183−186 (1991).

125. Amoroso R., Cardillo G., Sabatino P., Tomasini C., Trere A. «Lewis acid-promoted 1,4-addition to chiral imide derivatives in the synthesis of beta-amino acids». J.Org.Chem, 58, 5615−5619(1993).11 n.

126. Mataunaga H., Sakamaki T., Nagaoka H., Yamada Y. «Enantioselective synthesis of ® — and (iS)-4-(methoxycarbonyl)-methyl.-2-azetidinones from ?)-glyceraldehyde acetonide». Tetrahedron Lett. 24, 3009−3012 (1983).

127. Liwschitz Y., Singeman A. «An asymmetric synthesis of jV-benzyl-Daspartic acid». J.Chem.Soc.©, 1200−1202 (1966).

128. Gedey S., Liljeblad A., Fulop F., Kanerva L.T. «Sequential resolution of ethyl 3-aminobutyrate with carboxylic acid esters by Candida antarctica B lipase» Tetrahedron: Asymmetry, 10^2573−2581,(1999).

129. Wang, Y.-F., Izawa T., Kobayashi S., Ohno M. «Stereocontrolled synthesis of (+)-negamy-cin from an acyclic homoallylamine by 1,3-asymmetric induction». JjS.rn.Chem.Soc. 104. 64 656 466 (1982).

130. Kozikowski A.P., Chen Y.-Y. «Intramolecular nitrile oxide cycloaddition (INOC) reactions in the indole series. 2. Total synthesis of racemic and optically active paliclavine and 5-epi-paliclavine». J.Org.Chem. 46, 5248−5250 (1981).

131. Yamamoto Y., Komatsu T., Maruyama K. «Enantiodivergent 1,2- and 1,3-asymmetric1. IT’induction in aand 13-alkoxyimines via metal tuning and stereodifferentiation». /.Chem.Soc.Chem.Commun. 814−815 (1985).

132. Mukaiyama T. «In Organic Reactions-, Wiley: New York», 28, Chapter 3. (1982).

133. Wanner K.T., Hoefher G. «Chelatund nicht-chelat-kontrollierte reduktionen von P-amido-ketonen: Synthese nicht-racemischer 1,3-aminoalkohole mit pyrrolidinstruktur». Tetrahedron, 47, 1895−1910 (1991).

134. Tramontini M. «Stereoselective synthesis of diastereomeric amino alcohols from chiral aminocarbonyl compounds by reduction or by addition of organometallic reagents». Synthesis. 605−644 (1982).n',*.

135. Kokotos G. «A Convenient one-pot conversion of iV-protected amino acids and peptides intoi *"alcohols». Synthesis, 299−301 (1990).

136. Kulkarni Y.S. «Serine derivatives in organic chemistry» Aldrichimica Acta, 32, 18−27 (1999).

137. Jefford C.W., Wang J. «An enantiospecific synthesis of P-amino acids». Tetrahedron Lett. i34, 1111−1114(1993).

138. Holtta, E. «Oxidation of spermidine and spermine in rat liver: purification and properties of polyamine oxidase». Biochemistry, 16, 91−100 (1977).

139. Metzler C.M., Cahill A., Metzler D.E. «Equilibriums and absorption spectra of SchifF bases». JAm.Chem.Soc., 102, 6075−6082 (1980).

140. Wang Y., Devereux W., Woster P.M., Stewart T.M., Hacker A., Casero R.A. Jr. «Cloning andt’V? «characterization of a human polyamine oxidase that is inducible by polyamine analogue exposure». Cancer Res., 61, 5370−5373 (2001).1. Ultill.

141. Murray-Stewart T., Wang Y., Devereux W., Casero R.A. «Cloning and characterization of multiple human polyamine oxidase splice variants that code for isoenzymes with different biochemical characteristics». BiochenuJ., 368, 673−677 (2002).

142. Vujcic S., Diegelman P., Bacchi C.J., Kramer D.L., Porter C.W. «Identification and1 scharacterization of a novel flavin-containing spermine oxidase of mammalian cell origin». BiochenuJ., 367, 665−675 (2002).

143. Cervelli M., Polticelli F., Federico R., Mariottini P. «Heterologous expression and characterization of mouse spermine oxidase». J.BioLChem., 278. 5271−5276 (2003).* t.

144. Park J.H., Wolff E.C., Folk J.E., Park M.H. «Reversal of the deoxyhypusine synthesis1"reaction. Generation of spermidine or homospermidine from deoxyhypusine by deoxyhypusine synthase''. J.Biol.Chem., 278, 32 683−32 691 (2003).

145. Kahana C. «Regulation of cellular polyamine levels and cellular proliferation by antizyme and antizyme inhibitor». Essays Biochem., 46. 47−61 (2009).

146. Palanimurugan R., Scheel H., Hofmann K., Dohmen RJ. «Polyamines regulate their synthesis by inducing expression and blocking degradation of ODC antizyme». EMBO.J., 23, 48 574 867 (2004).

147. Mitchell J.L., Leyser A., Holtorff M.S., Bates J.S., Frydman B., Valasinas A.L., Reddy V.K., Marton L.J. «Antizyme induction by polyamine analogues as a factor of cell growth1. W, inhibition». Biochem J., 366, 663−671 (2002).• *:

148. Bewley M. C, Graziano V., Jiang J., Matz E., Studier F.W., Pegg A.E., Coleman C.S., 1. Ofy.

149. Flanagan J.M. «Structures of wild-type and mutant human spermidine/spermine Nx-acetyl-transferase, a potential therapeutic drug target». Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 103. 2063;2068 (2006).i f r " .

150. Montemayor E.J., Hoffman D.W. «The crystal structure of spermidine/spermine Nl-acetyl-transferase in complex with spermine provides insights into substrate binding and catalysis». Biochemistry, 47,9145−9153 (2008). 'чіт)" .

151. Casero R.A., Pegg A.E. Polyamine catabolism and disease.Biochem.J., 421, 323−338 (2009). «v*.

152. Bergeron R.J., MeManis J.S., Weimar W.R., Schreier K.M., Gao F., Wu Q., Ortiz-Ocasio J., Luchetta G.R., Porter C.W., Vinson J.R.T. «The role of charge in polyamine analogue recognition». J.Med.Chenu 38, 2278−2285 (1995).

153. Baillon J., Mamont P. S., Wagner J., Gerhart F., Lux P. «Fluorinated analogues of spermi-dine as substrates of spermine synthase». Eur.J.Biochem. 176.237−242 (1988).

154. Хомутов A.P., Швецов A.C., Вепсалайнен Й., Крамер Д. Л., Хивонен Т., Кейнанен Т. А., — X I.

155. Элоранта Т. О., Портер К. У., Хомутов P.M. «Новые аминоокси-аналоги биогенныхіполиаминов». Биоорган.хпмия. 22, 557−559 (1996).

156. Hyvonen Т., Keinanen Т.A., Khomutov A.R., Khomutov R.M., Eloranta Т.О. «Aminooxy• м-.analogues of spermidine evidence the divergent role of the charged amino nitrogens in the cellular-physiology of spermidine». Life.Sci. 56, 349−360 (1995).

157. Eloranta Т.О., Khomutov A.R., Khomutov RIM., Hyvonen T. «Aminooxy analogues ofhii','-1spermidine as inhibitors of spermine synthase and substrates of hepatic polyamine acetylating activity». J. Biochenu (Tokyo). 108, 593−598 (1990). '.

158. Lin P.K.T., Maguire N.M., Brown D.M. Synthesis of novel oxa-isosteres of spermidine and spermine. Tetrahedron.Lett. 35, 3605−3608 (1994). ,.

159. Schwarzenbach G. «Metallkomplexe mit Polyaminen IIL. Mit Triathylen-tetramin = trien». Helv.Chim.Acta. 33, 974−985 (1950).

160. Dixon H.B.F., Gibbs K., Walshe J.M. «Preparation of triethylenetetramine dihydrochloride for the treatment of Wilson’s disease». Lancet. 853−854.(1972).

161. Stark P.A., Thrall B.D., Meadows G.G., Abdel-Monen M.M. «Synthesis and evaluation ofnovel spermidine derivatives as targeted cancer chemotherapeutic agents». J.Med.Chenu, 35,'!!4264−4269(1992).

162. Tabor H., Tabor C.W. «Synthesis of acetylated derivatives of polyamines» In: Methods in.

163. Enzymology (Eds: H. Tabor & C.W.Tabor), 94,420−422. Academic Press, New York. 1983.1 і' '•mm.

164. Doughty R.N., Baker J.R. «Regeneration of the heart in diabetes by selective copper chelation». Diabetes, 53,2501−2508 (2004).

165. Clin.Pharmacol., 50, 647−658 (2010).

166. Lu J., Gong D., Choong S.Y., Xu H., Chan Y-K., Chen X., Fitzpatrick S., Glyn-Jones S., inn.

167. Хомутов P.M., Завалова JT.JI., Сырку В. И., Артамонова Е. Ю., Хомутов А. Р. «Эффективный ингибитор декарбоксилазы 5-аденозилметионина». Биорган. химия, 9, 130−131 (1983).

168. Артамонова Е. Ю., Хомутов А. Р., Завалова Л. Л., Хомутов P.M. «Необратимое торможение декарбоксилазы 5-аденозилметионина аминооксианалогами продукта ферментативной реакции». Биоорган. химия, 12,206−212 (1986).

169. Хомутов P.M., Денисова Г. Ф., Хомутов А. Р., Белостоцкая К. М., Шлосман Р. Б., 1. J 'it j.

170. Артамонова Е. Ю. «Аминоксипропиламин эффективный ингибитор орнитин декарбоксилазы in vitro и in vivo». Биоорган. химия, Ц, 1574−1576 (1985).

171. Хомутов А. Р., «Ингибирование ферментовбиосинтеза полиаминов субстратопо-добными О-замещенными гидроксиламинами». Биохимия, 67, 1403−1412 (2002).•о: <

172. Kramer D.L., Khomutov R.M., Bukin Yu.V., Khomutov A.R., Porter C.W. «Cellularуcharacterization of a new irreversible inhibitor of S-adenosylmethionine decarboxylase and itsiii.

173. USe in determining the relative abilities of individual polyamines to sustain growth and1 iviability of L1210 cells". BiochenuJ., 259, 325−331 (1989).

174. Antelli R., Stjernborg L., Khomutov A.R., Khomutov R.M., Persson L. «Regulation of S4: adenosylmethionine decarboxylase in L1210 leukemia cells. Studies using an irreversible• I’ni’finhibitor of the enzyme». Eur.J.Biochenu, 196, 551−556 (1991).

175. Хомутов A.P., Джавахия В. Г., Воинова T.M., Ермолинский Б. С., Хомутов P.M. «Аминооксианалог путресцина ингибирует поликетидный путь биосинтеза природных соединений». Биоорган. химия, 15, 706−709 (1989).

176. Roblot G., Wylde R., Martin A., Parello J. «Regioselective synthesis of inhibitors of histone acetyl transferase covalently linking spermidine to the s-terminus of coenzyme a and fragments» .Tetrahedron, 29, 6381−6398 (1993).

177. Fierke С.A., Jencks W.P. «Two functional domains of coenzyme A activate catalysis by coenzyme A transferase. Pantetheine and adenosine 3'-phosphate 5-diphosphate». J.BioLChem., 261, 7603−7606 (1986).

178. Хомутов A.P., Кейнанен T.A., Григоренко H.A., Хивонен М. Т., Умари А., Пиетила М., Серрада-Хименес М., Симонян А. Р., Хомутов М. А., Вепсалайнен Й., Алхонен Л., Янне.

179. Ю. «Метилированные аналоги биогенных полиаминов спермина и спремидина какинструмент исследования клеточных функций полиаминов и ферментов их метаболизма». Молекулярная биология, 43,274−285 (2009).

180. Wang Y., Murray-Stewart Т., Devereux W., Hacker A., Frydman В., Woster P.M., Casero, R.A. «Properties of purified recombinant human polyamine oxidase PAOhl/SMO». Biochem.Biophys.Res. Commun., 304, 605−611 (2003).-i «с.

181. Rosenthal G.A., Downum K.R., Mattler J.E. «Radiochemical synthesis of L-guanidine-oxy-l4C.canavanine». AnaLBiochem., 133, 277−282 (1983).

182. M. Frankel, Y. Knobler and G. Zvilichovsky. «Synthesis of D, L-canavanine». J.ClienuSoc., 3127−3130(1963).

183. Feichtinger K., Christoph Zapf C., Sings H.L., Goodman M. «Diprotected triflylguani-dines:мм.

184. A new class of guanidinylation reagents". J.Org.Chem., 63, 3804−3805 (1998).

185. Croft S.L., Sundar S., Fairlamb A.H. «Drug resistance in leishmaniasis». Clin.Microbiol. Rev., 19, 111−126(2006).

186. Burri C.C., Brun R. «Eflornithine for the treatment of human african trypanosomiassis». Parasitol.Res. 90,49−52 (2003)., .

187. Persson L., Khomutov A.R., Khomutov R.M. «Feedback regulation of S-adenosylmethio-nine decarboxylase synthesis». BiocheiruJ., 257, 929−931 (1989).

188. Stanek J., Frei J., Mett H., Schneider P., Regenass U. «2-substituted 3-(aminooxy)propan-amines as inhibitors of ornithine decarboxylase: synthesis and biological activity». J.Med.Chem" 35, 1339−1344 (1992).

189. Singh S., Mukherjee A., Khomutov A.R., Persson L., Heby O., Chatteijee M., Madhubala R. «Antileishmanial effect of 3-aminooxy-l-aminopropane is due to polyamine depletion». Antimicrob. Agents Chemother., 51, 528−534 (2007).

190. Dufe V.T., Ingner D., Heby O., Khomutov A.R., Persson L., Al-Karadaghi S. «A structural insight into the inhibition of human and Leishmania donovani ornithine decarboxylase by 3-aminooxy-l-aminopropane». BiochenuJ., 405, 261−268 (2007).1.

191. Liu W., Peterson P.E., Carter R.J., Zhou X., Langston J.A., Fisher A.J., Toney M.D. «Crystal structures of unbound and aminooxyacetate-bound Escherichia coli gamma-aminobutyrate aminotransferase». Biochemistry, 43, 10 896−10 905 (2004).

192. Dabir S., Dabir P., Somvanshi B. «Purification, properties and alternate substrate specificitiesiof arginase from two different sources: Vigna catjang cotyledon and buffalo liver» .j1.tJ.Biol.Sci., 1,114−122 (2005).

193. Sastre M., Galea E., Feinstein D., Reis D.J., Regunathan S. «Metabolism of agmatine in macrophages: modulation by lipopolysaccharide and inhibitory cytokines». BiochenuJ., 330, 1405−1409 (1998).

194. Elderfield R.C., Claflin E.F., Mertel H.E., McCurdy O.L.," Mitch R.T., Ver Nooy C.D., Wark.

195. B.H., Wempen I.M. «Further syntheses of primaquine analogs». J.Am.ChenuSoc., 77, 48 194 822 (1955).

196. Титц Л. Ф., Айхер Т. «Препаративная органическая химия. Реактивы и синтезы вг, чпрактикуме по органической химии и научно-исследовательской лаборатории». М.Мир. 1999.

197. Хомутов P.M., Северин Е. С., Гнучев Н. В., Деревянко Т. Я. «Синтез некоторых О-за-мещенных гидроксиламинов». // Изв. АН СССР. Сер. хим., 1820−1823 (1967).

198. Хомутов P.M. «Синтез 0-замещенных гидроксиламинов» Журн.общ.хим., 31., 19 921 995 (1961).

199. Хомутов А. Р., Хомутов P.M. «Серусодержащие гидроксиламины для ингибирования ферментов и модификации нуклеиновых кислот». Биоорган. химия, 12, 1662−1674 (1986).

200. Bauer L., Suresh K.S. «?-(c)-(Aminooxy)alkyl.isothiuronium salts, со, со'-6w (aminooxy)al1!kanes and related compounds». J.Org.Chem., 28,1604−1608 (1963).

201. Maniatis Т., Sambrook J., Fritsch E.F. «Molecular cloning: A laboratory тапиаГ. Cold Spring HarborNew York.: Cold Spring Harbor Lab. Press, 1989, p. 1.33−1.38, p. 1.40−1.44.

202. Marmur J. «A procedure for the isolation of deoxyribonucleic acid from micro-organisms». J.MoLBiol., 3,208−216 (1961).

203. Органические растворители. Москва. Изд.Ин.Лит. 1958 г. 218. van Tamelen Е.Е., Brenner J.E. «Structure of the anhydrobromonitrocamphanes». J.Am.ChenuSoc., 79, 3839−3843 (1957).

204. Lee Y.B., Park M.H., Folk J.E. «Diamine and triamine analogs and derivatives as inhibitors of deoxyhypusine synthase: synthesis and biological activity». J.Med.Chenu, 38> 3053−3061 (1995).