Генетические варианты и клинический полиморфизм органического гиперинсулинизма у детей
За последние 15 лет был совершен прорыв в области изучения этиопатогенетических механизмов ВГИ. В настоящий момент в литературе описано 9 генов, участвующих в развитии ВГИ. Большинство случаев ВГИ (от 40 до 60%) связано с дефектами генов КСШ11 и АВСС8, кодирующих белки, участвующие в работе АТФ-зависимых калиевых каналов бета-клеток поджелудочной железы. Около 15−20% случаев связано… Читать ещё >
Содержание
- СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
- ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
- 1. 1. Гипогликемический синдром в детском возрасте
- 1. 2. Врожденный гиперинсулинизм. Клиническая картина и подходы к 13 диагностике
- 1. 3. Генетические варианты ВГИ
- 1. 4. Гистологические варианты ВГИ
- 1. 5. Принципы лечения и ведения пациентов с ВГИ
- 1. 6. Инсулиномы у детей
- ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 44 2.1 Дизайн исследования 44 2.2. Методы исследования
- ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 53 3.1 Результаты обследования пациентов с ВГИ
- 3. 1. 1. Результаты клинического обследования пациентов с ВГИ 55 (фенотипические варианты заболевания)
- 3. 1. 2. Анализ гормональных и биохимических показателей у пациентов 63 с ВГИ
- 3. 1. 3. Лечение пациентов с ВГИ. Распространенность и сравнительная 65 характеристика фармакочувствительных и фармакорезистентных форм
- 3. 1. 4. Результаты гистологических, иммуногистохимических и 69 морфологических исследований ткани удаленной поджелудочной железы у пациентов с ВГИ
- 3. 1. 5. Результаты молекулярно-генетических исследований генов 70 АВСС8, КСШ11, ОСК, СЫЮ1 у пациентов с ВГИ в российской популяции
- 3. 1. 6. Отдаленные наблюдения пациентов с ВГИ
- 3. 1. 7. Оценка взаимосвязи генотип-фенотип у пациентов с ВГИ
- 3. 2. Результаты обследования пациентов с инсулинпродуцирующими 84 опухолями поджелудочной железы
- 3. 3. Нетипичные клинические случаи ВГИ
Генетические варианты и клинический полиморфизм органического гиперинсулинизма у детей (реферат, курсовая, диплом, контрольная)
Актуальность темы
.
Гиперинсулинемические гипогликемии (ГГ) являются следствием неадекватной гиперпродукции инсулина. ГГ могут быть как персистирующими (при врожденном гиперинсулинизме, инсулиномах), так и транзиторными (при синдроме Бэквита-Видемана, диабетической фетопатии, затяжном неонатальном гиперинсулинизме).
Наиболее частой причиной персистирующих гипогликемий у детей является врожденный гиперинсулинизм (ВГИ). ВГИ — это наследственное заболевание, гетерогенное в отношении, как клинических проявлений и гистологических форм, так и молекулярно-генетических дефектов, лежащих в основе данной патологии. Частота встречаемости ВГИ составляет 1:30 000 -1:50 000 в общей популяции и 1:2500 в закрытых популяциях с высоким процентом близкородственных браков. В Российской Федерации частота встречаемости данного заболевания не определена.
За последние 15 лет был совершен прорыв в области изучения этиопатогенетических механизмов ВГИ. В настоящий момент в литературе описано 9 генов, участвующих в развитии ВГИ. Большинство случаев ВГИ (от 40 до 60%) связано с дефектами генов КСШ11 и АВСС8, кодирующих белки, участвующие в работе АТФ-зависимых калиевых каналов бета-клеток поджелудочной железы. Около 15−20% случаев связано с активирующими мутациями в генах ССК и СЫЮ1, участвующих в регуляции внутриклеточного метаболизма глюкозы. В литературе также имеются единичные описания случаев ВГИ, связанных с дефектами генов НАИН, НШ4а, ШЯ, 11СР2, БЬСМА! В 30−40% всех случаев ВГИ не удается выявить молекулярно-генетические дефекты в перечисленных выше генах. В России молекулярно-генетические исследования указанных генов проводились лишь у единичных пациентов с ВГИ.
По данным литературы, консервативная терапия эффективна у 50−60% пациентов с ВГИ. Среди препаратов на первое место выходит Диазоксид (селективный агонист АТФ-зависимых К+каналов бета-клеток). В случае резистентности к Диазоксиду, используются аналоги Соматостатина. Возможно также использование Глюкагона посредством непрерывной подкожной инфузии. В случае отсутствия эффекта от консервативной терапии, проводится оперативное лечение. Объем оперативного вмешательства зависит от формы заболевания.
Выделяют три основные морфологические формы заболевания:
• Диффузную, когда поражен весь островковый аппарат поджелудочной железы (встречается в ~ 50−60% всех случаев ВГИ).
• Фокальную, при которой поражен отдельный участок ткани размером ~ не более 15 мм в диаметре (встречается в ~ 40−50% случаев). Данная форма развивается при наследовании отцовской мутации в генах KCNJ11 или АВСС8 и потери материнской аллели на 11р15.
• Атипичную (< 5% случаев), когда отмечается сочетание гистологических признаков диффузной и фокальной форм.
При диффузных формах ВГИ проводится субтотальная панкреатэктомия, тогда как при фокальных формах достаточной оказывается частичная резекция. Субтотальная панкреатэктомия в большом проценте случаев приводит к развитию ИЗСД, тогда как резекция фокуса заканчивается полным выздоровлением пациентов с сохранением нормальной активности инсулинового аппарата поджелудочной железы.
Такие методики, как УЗИ, КТ и МРТ не позволяют визуализировать фокус в поджелудочной железе. Выявить и локализовать фокальную форму.
1S возможно при помощи ПЭТ с F-флюороЛевоДОПА. Это наиболее достоверный и безопасный метод дифференциальной диагностики форм ВГИ, существующий в настоящий момент в мире. Данное исследование не проводится на территории РФ в связи с отсутствием указанного изотопа. Помимо этого, существует методика селективной Са-стимулированной ангиографии поджелудочной железы с забором крови на инсулин. Данная процедура является инвазивной и опасной и редко используется у детей грудного возраста. Возможно также использование интраоперационного УЗИ и проведение посекционной экспресс-биопсии в ходе операции, что требует высокой квалификации и большого опыта гистологов, а также значительно удлиняет продолжительность операции.
В настоящий момент в мире существуют стандартизированные протоколы диагностики и ведения пациентов с ВГИ. В России эти протоколы не утверждены и не применяются. В РФ отсутствует стандартизированный протокол гистологического исследования ткани у пациентов, прооперированных по поводу ВГИ.
Инсулинпродуцирующие опухоли поджелудочной железы (инсулиномы) являются крайне редкой патологией в детском возрасте. Существуют единичные описания злокачественных инсулином у детей. Нередко эти опухоли являются составляющим синдрома множественной эндокринной неоплазии 1 типа (МЭН1), однако, как правило, не первым его проявлением. По международным рекомендациям молекулярно-генетические исследования МЕЫ1 у пациентов с инсулиномами, рекомендованы только в случае наличия отягощенного семейного анамнеза, наличия множественных опухолей или сопутствующих иных проявлений синдрома МЭН1. Ранее молекулярно-генетические исследования МЕЫ1 у детей с изолированными инсулиномами в России не проводились.
Цель и задачи исследования
.
Цель: изучение клинических и генетических вариантов органического гиперинсулинизма у детей.
Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:
1. Оценить клинические, биохимические и гормональные характеристики пациентов с ГГ.
2. Изучить гистологические, иммуногистохимические и морфологические особенностей ткани удаленной поджелудочной железы у пациентов с ГГ.
3. Исследовать молекулярно-генетические дефекты у пациентов данной группы в российской популяции.
4. Провести анализ корреляционных взаимосвязей генотип-фенотип.
5. Разработать алгоритмы диагностики и лечения пациентов с ГГ.
Научная новизна.
В данной работе впервые в России изучались клинические, гормональные, молекулярно-генетические и морфологические особенности ГГ в большой группе пациентов. Анализ репрезентативной выборки позволил установить корреляционные взаимосвязи генотип-фенотип у пациентов с ВГИ, а также разработать и внедрить в практику оптимизированные схемы диагностики и лечения данной группы больных. Был оценен процент развития синдрома МЭН1 в группе пациентов с изолированными инсулиномами в детском возрасте. Проанализированы результаты отдаленных наблюдений пациентов с ГГ.
Практическая значимость.
На основании полученных результатов были сформированы алгоритмы диагностики и лечения пациентов с ГГ. Выявлены клинические и биохимические характеристики ВГИ, являющиеся прогностическими факторами эффективности консервативной терапии. Доказана необходимость проведения молекулярно-генетических и гистологических исследований, результаты которых определяют тактику лечения у пациентов с ГТ.
выводы.
1. Среди обследованных детей с тяжелыми персистирующими гипогликемиями в 51% случаев диагностирован врожденный гиперинсулинизм, в 10% - инсулинпродуцирующие опухоли поджелудочной железы, в 39% случаев гипогликемии носили негиперинсулинемический характер.
2. Выявлена значительная гетерогенность и неспецифичность клинической картины врожденного гиперинсулинизма (слабость, вялость в 78,6%, набор избыточной массы тела в 78,2%, судорожный синдром в 61,9%, угнетение сознания в 14,3%, нарушения сна в 9,5%, остановка дыхания в 7,14%, гипогликемическая кома в 4,76%) и ассоциированная с ней поздняя диагностика (А возраста манифестации и возраста постановки диагноза 2,5 мес).
3. Доказана более высокая эффективность Диазоксида (55%) по сравнению с аналогами Соматостатина (26,9%) в лечении врожденного гиперинсулинизма.
4. Выявлена высокая частота фармакорезистентных форм (39%) и определены предикторные факторы эффективности терапии. В группе пациентов с фармакорезистентными формами врожденного гиперинсулинизма по сравнению с фармакочувствительными формами, достоверно меньше возраст манифестации заболевания, выше уровень инсулина в момент гипогликемии, тяжелее течение гипогликемического синдрома и выше частота выявления мутаций в генах АТФ-зависимых К±каналов (44% и 15% соответственно).
5. Выявлена высокая распространенность фокальных форм врожденного гиперинсулинизма (44,4%) и отсутствие клинических и гормональных критериев дифференциальной диагностики с диффузными формами.
6. Молекулярно-генетический дефект установлен в 33,3% случаев врожденного гиперинсулинизма. Наиболее распространенной генетической причиной явились мутации в генах КСШ11 и АВСС8 (26%), в единичных случаях выявлены дефекты генов ССК и ОЫЮ1 (5,1% и 2,4% соответственно). Выявлена ассоциация мутаций в генах КСШ11 и АВСС8 с более тяжелым течением гипогликемического синдрома и грубой задержкой психо-моторного развития.
7. Частота синдрома множественной эндокринной неоплазии 1 типа у детей с изолированными инсулиномами составила 33,3%.
8. На основании результатов гистологических и клинических исследований, злокачественные инсулиномы были выявлены в 44,4% случаев.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. Предложен стандартизированный протокол диагностики и ведения пациентов с врожденным гиперинсулинизмом, включающий проведение молекулярно-генетических исследований генов КСШ11 и АВСС8 с целью выявления фокальных форм (схема 1).
2. Рекомендуется проведение молекулярно-генетического исследования гена МЕЫ1 у детей с изолированными инсулиномами.
3. Рекомендуется стандартизированное гистологическое и ИГХ исследование удаленной ткани у пациентов с инсулиномами с целью определения прогноза заболевания и выбора тактики дальнейшего ведения.
Схема 1. Протокол ведения пациентов с ВГИ.
ПЭТ с 18фЛ-Д — позитронно-эмиссионная томография с 18-флюороЛевоДопой, Са-ССАГ — Са-стимулированная селективная ангиография.
Список литературы
- Hume R., Burchell A., Williams F.L., Koh D.K. Glucose homeostasis in the newborn. Early Hum Dev, 2005- 81 (1): 95−101.
- Chaussain J. Glycemic response to 24 hour fast in normal children and children with ketotic hypoglycemia. J Pediatr, 1973- 82: 438−443.
- Liu D, Moberg E, Kollind M, Lins PE, Adamson U, Macdonald IA: Arterial, arterialized venous, venous and capillary blood glucose measurements in normal man during hyperinsulinaemic euglycaemia and hypoglycaemia. Diabetologia 35:287−290, 1992.
- Wolfsdorf J.I., Weinstein D.A. Hypoglycemia in Children, Pediatric Endocrinology, Fifth Edition, 2007- 1 s, p 329−333
- Daly L.P., Osterhoudt K.C., Weinzimer S.A. Presenting features of idiopathic ketotic hypoglycemia. J Emerg Med, 2003- 25 (1): 3943.
- Aynsley-Green A., Hussain K., Hall J. et al. Practical management of hyperinsulinism in infancy. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 2000- 82: 98−107
- Hussain K, Blankenstein O, De Lonlay P, Christesen HT. Hyperinsulinaemic hypoglycaemia: biochemical basis and the importance of maintaining normoglycaemia during management. Arch Dis Child 2007−92:568−70.
- Glaser B, Thornton PS, Otonkoski T, Junien C. The genetics of neonatal hyperinsulinism. Arch Dis Child 2000−82:79−86.
- McQuarrie I. Idiopathic spontaneously occurring hypoglycemia in infants: clinical significance of problem and treatment. AMA Am J Dis Child 1954−87:399−428).
- De Leon DD, Stanley CA. Mechanisms of disease: advances in diagnosis and treatment of hyperinsulinism in neonates. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007: 3: 57−68).
- Rahier J, Guiot Y, Sempoux C. Persistent hyperinsulinaemic hypoglycaemia of infancy: a heterogeneous syndrome unrelated to nesidioblastosis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2000−82:F108- 12.
- Kapoor RR, Flanagan S E, James C, Shield J, Ellard S and Hussain K. Hyperinsulinaemic hypoglycaemia Arch. Dis. Child. 2009−94−450−457-
- Kapoor RR, James C, Hussain K. 2009 Feb-5(2): 101−12. Advances in the diagnosis and management of hyperinsulinemic hypoglycemia. Nat Clin Pract Endocrinol Metab.
- Hussain K, Hindmarsh P, Aynsley-Gree. Neonates with symptomatic hyperinsulinemic hypoglycemia generate inappropriately low serum Cortisol counterregulatory hormonal responses. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Sep-88(9):4342−7.
- Davis MR, Shamoon H 1991 Counter-regulatory adaptation to recurrent hypoglycaemia in normal humans. J Clin Endocrinol Metab 73:995−1000
- Havrankova J, Roth J, Brownstein MJ 1983 Insulin receptors in brain. Adv Metab Disord 10:259−268
- Ashford MLJ, Boden PR, Treherne JM 1990a Glucose-induced excitation of hypothalamic neurons is mediated by ATP-sensitive K channels. Pflugers Arch 415:479−483
- Thomas PM, Cote GJ, Wohilk N, et al. Mutations in the sulphonylurea receptor and familial persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy. Science 1995−268:426−9.
- Thomas PM, Yuyang Y, Lightner E. Mutation of the pancreatic islet inward rectifier, Kir6.2 also leads to familial persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy. Hum Mol Genet 1996−5:1809−12.
- Taschenberger G, Mougey A, Shen S, et al. Identification of a familial hyperinsulinism-causing mutation in the sulfonylurea receptor 1 that prevents normal trafficking and function of KATP channels. J Biol Chem 2002−277:17 139−46.
- Pinney SE, MacMullen C, Becker S, et al. Clinical characteristics and biochemical mechanisms of congenital hyperinsulinism associated with dominant KATP channel mutations. J Clin Invest 2008−118:2877−86.
- Stanley CA, Lieu YK, Hsu BY, et al. Hyperinsulinism and hyperammonemia in infants with regulatory mutations of the glutamate dehydrogenase gene. N Engl J Med 1998−338:1352−7.
- Clayton PT, Eaton S, Aynsley-Green A, et al. Hyperinsulinism in short-chain L-3- hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency reveals the importance of beta-oxidation in insulin secretion. J Clin Invest 2001−108:457−65.
- Glaser B, Kesavan P, Haymen M, et al. Familial hyperinsulinism caused by an activating glucokinase mutation. N Engl J Med 1998−338:226−30.
- Kapoor RR, Locke J, Colclough K, et al. Persistent hyperinsulinemic hypoglycemia and maturity-onset diabetes of the young due to heterozygous HNF4A mutations. Diabetes 2008−57:1659−63.
- Otonkoski T, Jiao H, Kaminen-Ahola N, et al. Physical exercise-induced hypoglycemia caused by failed silencing of monocarboxylate transporter 1 in pancreatic Beta cells. Am J Hum Genet 2007−81:467−74.
- Hejlund K, Hansen T, Lajer M, et al. A novel syndrome of autosomal-dominant hyperinsulinemic hypoglycemia linked to a mutation in the human insulin receptor gene. Diabetes 2004- 53: 1592−8
- Grant CS. Insulinoma. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2005−19:783−98.
- Baujat G, Rio M, Rossignol S, et al. Paradoxical NSD1 mutations in Beckwith- Wiedemann syndrome and 1 lpl5 anomalies in Sotos' syndrome. Am J Hum Genet 2004−74:715−20.
- GenevieVe D, Amiel J, Viot G, et al. Atypical findings in Kabuki syndrome: report of 8 patients in a series of 20 and review of the literature. Am J Med Genet A 2004−129:64−8.
- Bitner-GIindzicz M, Lindley KJ, Rutland P, et al. A recessive contiguous gene deletion causing infantile hyperinsulinism, enteropathy and deafness identifies the Usher type 1C gene. Nat Genet 2000−26:56−60.
- Tucker SJ, Gribble FM, Proks P, Trapp S, Ryder TJ, Haug T, Reimann
- F, Ashcroft FM. Molecular determinants of K-ATP channel inhibition by ATP. EMBO J 1998−17:3290−6.
- Aguilar-Bryan L, Bryan J. Molecular biology of adenosine triphosphate-sensitive potassium channels. Endocr Rev 1999−20:101−35.
- Aguilar-Bryan L, Nichols GC, Wechsler WS, Clement JP IV, Boyd AE III, Gonzalez G, Herrers-Sosa E, Nguy K, Bryan J, Nelson DA. Cloning of the beta cell high-affinity sulfonylurea receptor: a regulator of insulin secretion. Science 1995−268:423−6.
- Inagaki N, Gonoi T, Clement JP 4th, Namba N, Inazawa J, Gonzalez
- G, Aguilar- Bryan L, Seino S, Bryan J. Reconstitution of KATP: An inward rectifier subunit plus the sulphonylurea receptor. Science 1995−270:1166−70.
- Conti LR, Radeke CM, Shyng SL, Vandenberg CA. Transmembrane topology of the sulfonylurea receptor SUR1. J Biol Chem 2001−276:41 270−8.
- Crane A, Aguilar-Bryan L: Assembly, maturation, and turnover of K (ATP) channel subunits. J Biol Chem 279:9080 -9090, 2004
- Yan F, Lin CW, Weisiger E, Cartier EA, Taschenberger G, Shyng SL: Sulfonylureas correct trafficking defects of ATP-sensitive potassium channels caused by mutations in the sulfonylurea receptor. J Biol Chem 279:11 096 -11 105, 2004
- James C, Kapoor R R, Ismail D. The genetic basis of congenital hyperinsulinism. J Med Genet 2009 46: 289−299 originally published online March 1, 2009
- Matsuo M, Trapp S, Tanizawa Y, Kioka N, Amachi T, Oka Y, Ashcroft FM, Ueda K. Functional analysis of a mutant sulfonylurea receptor, SUR1-R1420C, that is responsible for persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy. J Biol Chem 2000−275:41 184
- Branstrom R, Leibiger IB, Leibiger B, Corkey BE, Berggren PO, Larsson O. Long chain coenzyme A esters activate the pore-forming subunit (Kir6. 2) of the ATPregulated potassium channel. J Biol Chem 1998−273:31 395−400.
- Hudson RC, Daniel RM. L-glutamate dehydrogenases: distribution, properties and mechanism. Comp Biochem Physiol B 1993−106:767−92.
- Weinzimer SA, Stanley CA, Berry GT, Yudkoff M, Tuchman M, Thornton PS. A syndrome of congenital hyperinsulinism and hyperammonemia. JPediatr 1997−130:661−4.
- Yorifuji T, Muroi J, Uematsu A, Hiramatsu H, Momoi T. Hyperinsulinism hyperammonemia syndrome caused by mutant glutamate dehydrogenase accompanied by novel enzyme kinetics. Hum Genet 1999−104:476−9.
- Stanley CA. Hyperinsulinism/hyperammonemia syndrome: insights into the regulatory role of glutamate dehydrogenase in ammonia metabolism. Mol Genet Metab 2004−81:S45−51.
- Iynedjian PB, Mo"bius G, Seitz HJ, Wollheim CB, Renold AE. Tissue-specific expression of glucokinase: identification of the gene product in liver and pancreatic islets. Proc Natl Acad Sci USA 1986−83:1998−2001.
- Matschinsky FM. Regulation of pancreatic beta-cell glucokinase: from basics to therapeutics. Diabetes 2002−51 :S394−404.
- Sayed S, Langdon DR, Odili S, et al. Extremes of clinical and enzymatic phenotypes in children with hyperinsulinism caused by glucokinase activating mutations. Diabetes 2009−58:1419−1427
- Kassem, Bhandari, Rodriguez-Bada, Motaghedi, Heyman, Garcia-Gimeno, Cobo-Vuilleumier, Sanz, Maclaren, Rahier, Glaser, Cuesta-Munoz. Large Islets, Beta-Cell Proliferation, and a Glucokinase Mutation. N Engl J Med 2010- 363:2178
- Christesen HB, Jacobsen BB, Odili S, Buettger C, Cuesta-Munoz A,
- Hansen T, Brusgaard K, Massa O, Magnuson MA, Shiota C, Matschinsky FM, Barbetti F. The second activating glucokinase mutation (A456V): implications for glucose homeostasis and diabetes therapy. Diabetes 2002−51:1240−6.
- Christesen HT, Brusgaard K, Beck Nielsen H, Brock Jacobsen B. Non-insulinoma persistent hyperinsulinaemic hypoglycaemia caused by anactivating glucokinase mutation: hypoglycaemia unawareness and attacks. Clin Endocrinol (Oxf) 2008−68:1011.
- Hussain K, Clayton PT, Kiywawych S, Chatziandreou I, Mills P, Ginbey DW, Geboers AJ, Berger R, van den Berg IE, Eaton S. Hyperinsulinism of infancy associated with a novel splice site mutation in the SCHAD gene. J Pediatr 2005−146:706−8.
- Molven A, Matre GE, Duran M, Wanders RJ, Rishaug U, Njolstad PR, Jellum E, Sovik O. Familial hyperinsulinaemic hypoglycemia caused by a defect in the SCHAD enzyme of mitochondrial fatty acid oxidation. Diabetes 2004−53:221−7.
- Duncan SA, Navas MA, Dufort D, et al. Regulation of a transcription factor network required for differentiation and metabolism. Science 1998−281:692−5.
- Sladek FM, Zhong WM, Lai E, Darnell JE Jr. Liver-enriched transcription factor HNF-4 is a novel member of the steroid hormone receptor superfamily. Genes Dev 1990−4(12B):2353−65.
- Yamagata K, Furuta H, Oda N, Kaisaki P, Menzel S, Cox NJ, Fajans SS, Signorini S, Stoffel M, Bell GI. Mutations in the hepatocyte nuclear factor-4alpha gene in maturity-onset diabetes of the young (MODY1). Nature 1996−384:458−60.
- Pearson ER, Boj SF, Steele AM, Barrett T, Stals K, Shield JP, Ellard
- S, Ferrer J, Hattersley AT. Macrosomia and hyperinsulinaemic hypoglycaemia in patients with heterozygous mutations in the HNF4A gene. PLoS Med 2007−4:el 18.
- Fajans SS, Bell GI. Macrosomia and neonatal hypoglycaemia in RW pedigree subjects with a mutation (Q268X) in the gene encoding hepatocyte nuclear factor 4alpha (HNF4A). Diabetologia 2007−50:2600−1.
- Gupta RK, Vatamaniuk MZ, Lee CS, Flaschen RC, Fulmer JT, Matschinsky FM, Duncan SA, Kaestner KH. The MODY1 gene HNF-4alpha regulates selected genes involved in insulin secretion. J Clin Invest 2005−115:1006−15.
- Halestrap AP, Price NT. The proton-linked monocarboxylate transporter (MCT) family: structure, function and regulation. Biochem J 1999−343:281−99.
- Ishihara H, Wang H, Drewes LR, Wollheim CB. Overexpression of monocarboxylate transporter and lactate dehydrogenase alters insulin secretory responses to pyruvate and lactate in beta cells. J Clin Invest 1999−104:1621−9.
- Moller DE, Cohen O, Yamaguchi Y, Assiz R, Grigorescu F, Eberle A, Morrow LA, Moses AC, Flier JS: Prevalence of mutations in the insulin receptor gene in subjects with features of the type A syndrome of insulin resistance. Diabetes 43:247−255, 1994
- Fleury C, Neverova M, Collins S, Raimbault S, Champigny O, et al. Uncoupling protein-2: a novel gene linked to obesity and hyperinsulinemia. Nat Genet. 1997 Mar-15(3):269−72.
- Chan CB, De Leo D, Joseph JW, McQuaid TS, Ha XF, et al. (2001)1.creased uncoupling protein-2 levels in ?-cells are associated with impaired glucosestimulated insulin secretion: mechanism of action. Diabetes 50: 1302−1310.
- Gonza’lez-Barroso MM, Giurgea I, Bouillaud F, Anedda A, Bellanne'-Chantelot C, et al. (2008) Mutations in UCP2 in Congenital Hyperinsulinism Reveal a Role for Regulation of Insulin Secretion. PLoS ONE 3(12): e3850. doi:10.1371/journal.pone.3 850
- Laidlaw GF. Nesidioblastoma, the islet tumor of the pancreas. Am J Pathol 1938−14:125−34.
- Журтова И. Б, Волков И. Э., Румянцев А. Г. Клинико-диагностические особенности различных форм гиперинсулинизма у детей и подростков. Педиатрия/2007/Том 86/No3
- Rahier J, Falt К, Muntefering H, et al. The basic structural lesion of persistent neonatal hypoglycaemia with hyperinsulinism: deficiency of pancreatic D cells or hyperactivity of B-cells? Diabetologia 1984−26: 2829.
- Rahier J, Guiot Y, Sempoux C. Morphologic analysis of focal and diffuse forms of congenital hyperinsulinism. Semin Pediatr Surg. 2011 Feb-20(l):3−12.
- Sempoux C, Guiot Y, Rahier J. The focal form of persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy. Diabetes 2001−50:S182−183.
- Ryan F, Devaney D, Joyce C, Nestorowicz A, Permutt MA, Glaser В, Barton DE, Thornton PS. Hyperinsulinism: molecular aetiology of focal disease. Arch Dis Child 1998−79:445−7.
- Ismail D, Kapoor RR, Smith VV, Ashworth M, Blankenstein О, Pierro A, Flanagan SE, Ellard S, Hussain K. The heterogeneity of focal forms of congenital hyperinsulinism. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Jan-97(l):E94−9. Epub 2011 Oct 26.
- Sempoux C, Guiot Y, Cosgrove K, et al. A new morphological form of persistent hyperinsulinaemic hypoglycaemia of infancy: correlation with the clinical and physiological data. Horm Res 2002−58: 44.
- Fe’ke’te' CN, de Lonlay P, Jaubert F, Rahier J, Brunelle F, Saudubray JM. The surgical management of congenital hyperinsulinemic hypoglycemia in infancy. J Pediatr Surg 2004- 39(3):267−269.
- Doppman JL, Chang R, Fraker DL, Norton JA, Alexander HR, Miller DL, et al. Localization of insulinomas to regions of the pancreas by intra-arterial stimulation with calcium. Ann Intern Med 1995−123:269−73.
- Mohnike K, Blankenstein O, Minn H, et al. F.-DOPA positron emission tomography for preoperative localization in congenital hyperinsulinism. Horm Res 2008−70:65−72.
- Hardy OT, Hernandez-Pampaloni M, Saffer JR, et al. Accuracy of 18 °F.fluorodopa positron emission tomography for diagnosing and localizing focal congenital hyperinsulinism. J Clin Endocrinol Metab 2007−92:4706−11.
- Moens K, Berger V, Ahn JM, Van Schravendijk C, Hruby VJ, Pipeleers D, Schuit F: Assessment of the role of interstitial glucagon in the acute glucose secretory responsiveness of in situ pancreatic beta-cells. Diabetes 2002- 51: 669−675.
- Greene SA, Aynsley-Green A, Soltesz G, Baum JD: Management of secondary diabetes mellitus after pancreatectomy in infancy. Arch Dis Child 1984- 59: 356−359.
- Mercimek-Mahmutoglu S, Rami B, Feucht M, Herle M, Rittinger O, Stoeckler-Ipsiroglu S, Schober E. Long-term follow-up of patients with congenital hyperinsulinism in Austria. J Pediatr Endocrinol Metab. 2008 Jun-21(6):523−32.
- Janem W, Sultan I, Ajlouni F, Deebajeh R, Haddad H, Sughayer MA, Goussous RY. Malignant insulinoma in a child. Pediatr Blood Cancer. 2010 Dec 15−55(7):1423−6.
- Куницын M.A. Случай инсулиномы у мальчика 14 лет // Пробл. эндокр. 1992. — Т. 38, № 3. — С.30−31.
- Gouya H, Vignaux О, Augui J, et al: CT, endoscopic sonography, and a combined protocol for preoperative evaluation of pancreatic insulinomas. Am J Roentgenol 2003- 181: 987−992.
- Егоров A.B. Топическая диагностика и выбор метода хирургического лечения органического гиперинсулинизма: Дис. доктора, мед. наук. М- 1997. С. 16−23.
- Thoeni RF, Mueller-Lisse UG, Chan R, Do NK, Shyn PB: Detection of small, functional islet cell tumors in the pancreas: selection of MR imaging sequences for optimal sensitivity. Radiology 2000- 214: 483190.
- Егоров A.B., Кузин H.M. Вопросы диагностики нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы // Практическая онкология. 2005. — Т.6 — № 4.- С.206−212.
- McLean AM, Fairclough PD: Endoscopic ultrasound in the localisation of pancreatic islet cell tumours. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2005- 19: 177−193.
- Гитель Е.П., Фадеев B.B. Диагностика и лечение гастроэнтеропанкреатических эндокринных опухолей // Проблемы эндокринологии. 1996. — Том.42, № 6. — С.34−40.
- Мадан А. Ангиография и артериально-стимулированный забор крови в топической диагностике органического гиперинсулинизма // Автореф. дисс.канд. мед. Наук. Москва. — 1999.-С.23.
- Кузин Н.М., Егоров А. В., Казанцева И. А. и др. Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы. Руководство для врачей. М. — 2001.
- Егоров А.В., Кузин Н. М., Кузнецов Н. С. и др. Результаты хирургического лечения органического гиперинсулинизма // Хирургия. 1999. — № 12. — С.21−27.
- Danforth DN Jr, Gorden Р, Brennan MF: Metastatic insulin-secreting carcinoma of the pancreas: clinical course and the role of surgery. Surgery 1984- 96: 1027−1037.
- Tonelli F, Giudici F, Fratini G, Brandi ML. Pancreatic Endocrine Tumors in Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 Syndrome: Review of Literature. Endocr Pract. 2011 Jul-Aug-17 Suppl 3:33−40.
- Nestorowicz A, Glaser B, Wilson BA, Shyng SL, Nichols CG, Stanley CA, Thornton PS, Permutt MA. Genetic heterogeneity in familial hyperinsulinism. Hum Mol Genet 1998−7:1119−28.
- Suchi M, MacMullen C, Thornton PS, Ganguly A, Stanley CA, Ruchelli ED. Histopathology of congenital hyperinsulinism: retrospective study with genotype correlations. Pediatr Dev Pathol. 2003 Jul-Aug-6(4):322−33.
- Magge SN, Shyng SL, MacMullen C, Steinkrauss L, Ganguly A, Katz LE, Stanley CA. Familial leucine-sensitive hypoglycemia of infancy due to a dominant mutation of the beta-cell sulfonylurea receptor. J Clin Endocrinol Metab. 2004 Sep-89(9):4450−6.
- Chaturvedi D, Khadgawat R, Kanakamani J, et al. Management challenges in a child with hyperinsulinemic hypoglycemia. Clin Pediatr Endocrinol 2008−17:61−64.