Генетические и иммунологические факторы репродуктивного здоровья женщин с хроническими воспалительными заболеваниями придатков матки

АКТУАЛЬНОСТЬ.

Актуальность проблемы воспалительных заболеваний внутренних половых органов определяется, в частности, их частотой. Во всех странах мира в последние годы отмечено увеличение частоты острых воспалительных заболеваний органов малого таза на 13% в общей популяции женщин репродуктивного возраста [28, 56]. У каждой второй пациентки с острым воспалением в малом тазу отмечается его хронизация [15,107].

Необоснованное применение антибактериальных препаратов, либо полное отсутствие лечения вследствие бессимптомного течения хронического аднексита, способствует увеличению случаев развития осложнений, таких как эктопическая беременность, хронические тазовые боли, нарушение менструальной функции, бесплодие.

В своем исследовании D.E.Soper (1994) [118] показал, что в течение трех лет после перенесенного острого воспаления в придатках матки у 43% больных имели место обострения воспалительного процесса, а у 40% сформировалось бесплодие.

Частота бесплодного брака за последние пять лет увеличилась с 10 до 18% и имеет тенденцию к дальнейшему росту [6, 41, 44, 74]. Среди факторов, обуславливающих его развитие, ведущее значение принадлежит патологическим изменениям маточных труб (от 18 до 74%, Доспалиев Ж. А., 1995; Poladi G.A., 1997). Наиболее частым и наиболее трудно диагностируемым является воспалительное поражение маточных труб (3074% от всех других форм нарушений репродуктивной функции) (Занько С. С, Vunday Р. Е, 1997) [12, 21, 66, 125]. Эффективность лечения бесплодия на фоне салышнгоофорита, по данным литературы, не превышает 15−30% (Кулаков В.И., Овсянникова Т. В., 1997).

В основе воспалительных заболеваний придатков матки лежит смешанное полимикробное инфицирование (96,7% - Зуев В. М., 1998 г.), приводящее к нарушению проходимости маточных труб. До настоящего времени нет единого мнения об этиологическом аспекте развития. хронического аднексита и нарушений репродуктивной функции женщин.

Хроническая смешанная вирусно-бактериальная инфекция у ч «пациенток, персистируя длительное время в организме, и, оставаясь при этом бессимптомной, приводит к активации системы гемостаза и иммунитета на локальном уровне, которые непосредственно участвуют в процессах гибели и отторжения плодного яйца (Демидова Е.М., 1993, КоМе, 1989).

Результаты исследований Засимовского А. Ю. и Шериневской Т. В. (1993) дают основания считать, что у больных с воспалительными заболеваниями придатков матки происходят изменения местного иммунитета эндометрия, которые могут способствовать нарушению репродуктивной функции женщин как при первичном бесплодии, так и при вторичном.

Отсутствие адекватных реакций эндометрия на гормональную стимуляцию можно объяснить не только морфологическими изменениями в ткани эндометрия, но и нарушением функции его рецепторов вследствие воспаления. Воспалительный процесс в гениталиях сопровождается изменениями не только в иммунной системе, но и приводит к значительному нарушению функции гипоталамо-гипофизарной системы. Кроме того, возможно и непосредственное влияние патологического процесса на эндокринный орган — яичник, в результате чего наблюдаются нарушения функции последнего. Данные литературы убедительно свидетельствуют о важной роли эндометриальных белков в процессах имплантации [34]. Наиболее значимым из них являются а-2-микроглобулин фертильности (АМГФ). Если данный белок отражает секреторную активность эндометрия, остается открытым вопрос, как меняется уровень АМГФ при воспалительных заболеваниях органов малого таза? Оправданно ли его определение в качестве маркера ранней НЛФ, сопутсвующей хроническому эндометриту?

Вместе с тем, до настоящего времени не выявлены генетические детерминанты возникновения, течения и хронизации воспалительного процесса, его персистенции, спайкообразования, в том числе в органах репродуктивной системы.

До сих пор практически отсутствует обобщенный клинический материал об особенностях репродуктивного здоровья женщин с хроническими воспалительными заболеваниями придатков матки, а главное — алгоритм диагностики и профилактики репродуктивных нарушений.

Остается открытым вопрос: почему при наличии одинаковой инфекции, одинаковой тяжести морфологических изменений в придатках матки, одинаковом состоянии клеточного и гуморального иммунитета у одних пациенток на фоне воспалительных заболеваний органов малого таза развиваются репродуктивные нарушения, а у других — нет, почему у одних женщин наступает долгожданная беременность, а другим так и не удается достигнуть зачатия?

Вышеизложенное обосновывает актуальность дальнейших исследований по проблеме улучшения репродуктивного здоровья женщин с хроническим воспалением придатков матки. Создание алгоритма обследования позволит выявить ранние отклонения в различных системах, с целью дальнейшей профилактики и лечения выявленных нарушений.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: улучшить репродуктивное здоровье женщин с хроническими воспалительными заболеваниями придатков матки на основе изучения патогенетической роли генных и иммунных факторов, создания алгоритма прогнозирования и диагностики его нарушений.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. изучить аллельную принадлежность по гену вРШа женщин репродуктивного возраста с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза;

2. определить возможность прогнозирования нарушений репродуктивной функции женщин с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза в зависимости от аллельной принадлежности гена вРШа;

3. оценить состояние иммунореактивности женщин с хроническими воспалительными заболеваниями придатков матки, определяемой по содержанию эмбриотропных аутоантител, а также ее зависимость от аллельной принадлежности по гену вРШа;

4. выявить взаимосвязь микробного фактора и состояния системы естественных эмбриотропных аутоантител у женщин с хроническими воспалительными заболеваниями придатков матки;

5. определить изменения содержания АМГФ в менструальной крови, оценить его значимость в диагностике нарушений репродуктивной функции у женщин с хроническими воспалительными заболеваниями придатков матки;

6. оценить структурные изменения эндометрия женщин с хроническими воспалительными заболеваниями придатков матки;

7. разработать алгоритм прогнозирования и доклинической диагностики нарушений репродуктивной функции женщин с хроническими воспалительными заболеваниями придатков матки на основе анализа исследуемых факторов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

В результате проведенного исследования получены новые данные о значении генетических и иммунных факторов в возникновении нарушений репродуктивной функции женщин с хроническими воспалительными заболеваниями придатков матки.

На основании полученных результатов дано научное обоснование диагностики нарушений репродуктивной функции женщин с хроническими воспалительными заболеваниями придатков матки.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

Проведенный комплекс генетических и иммунологических исследований позволил разработать критерии прогнозирования и диагностики нарушений репродуктивной функции женщин с хроническими воспалительными заболеваниями придатков матки.

Обоснована система мероприятий, включающая сочетанное выявление аллельного полиморфизма гена GP-Ша, определение уровня АМГФ и эмбриотропных аутоантител, а также необходимость исследования морфологической картины эндометрия.

Разработанный алгоритм диагностики нарушений репродуктивной функции женщин на основе анализа иммуногенетических факторов и состояния эндометрия позволил обосновать дифференцированный подход к профилактике и лечению женщин с хроническими воспалительными заболеваниями придатков матки.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ, ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ И ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА.

Работа выполнена в 2002;2005 гг. на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии (зав. каф. проф В.Е. Радзинский) — отделение гинекологии МСЧ № 1 AMO ЗИЛ (зав.отд. д.м.н., О.Н.Шалаев), г. Москва.

Работа выполнена по плану научной деятельности кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Российского университета дружбы народов «Репродуктивное здоровье населения Московского мегаполиса и пути его улучшения в современных экологических и социально-экономических условиях», № гос. регистрации 01.9.70 7 346, шифр темы 317 712.

Результаты исследования и разработанные на их основании рекомендации внедрены в практическую и лечебную деятельность, НО МФ МСЧ № 1 АМО ЗИЛ.

Клинические исследования, анализ и интерпретация данных проведены автором самостоятельно. Все научные результаты, представленные в работе, автором получены лично. По материалам диссертации читались лекции и проводились практические занятия со студентами и клиническими ординаторами кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН и с курсантами кафедры акушерства и гинекологии факультета повышения квалификации медицинских работников РУДН.

По результатам исследования опубликовано 7 печатных работ. Апробация результатов исследования.

Основные положения работы доложены: на заседании кафедры акушерства и гинекологии РУДН (2004).

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Воспалительные заболевания придатков матки достоверно чаще развиваются у женщин репродуктивного возраста с генотипом А1АП гена ОРШа. Генетические детерминанты играют существенную роль и являются факторами риска развития нарушений репродуктивной функции женщин с хроническим воспалением придатков матки.

2. Женщины с хроническим воспалением придатков матки имеют высокую частоту экстрагенитальных заболеваний, способствующих нарушению иммунореактивности организма. Для женщин с гиперреактивностью характерно наличие «вялотекущих» осложнений хронического аднексита с преобладанием спаечного процесса (спаечная болезнь, частичная и полная непроходимость маточных труб, гидросалышнкс), а осложнения после острого «яркого» воспаления (пиосальпинкс, трубно-яичниковые абсцессы, пельвиоперитонит) наблюдаются при гипореактивных состояниях иммунной системы организма.

3. «Срыв» локальных механизмов защиты, активация аутоиммунных процессов при хроническом воспалении придатков матки приводят к различным изменениям эндометрия. Отсутствие хронического эндометрита и внутриматочных манипуляций у нерожавших женщин с хроническим аднекситом не исключает патологии эндометрия.

4. Определяемые в динамике тесты иммуннореактивности, биосинтеза эндометриального белка, морфологическое исследование эндометрия и генетическая предрасположенность могут быть использованы в качестве прогнозирования развития репродуктивных нарушений у женщин с хроническими воспалительными заболеваниями придатков матки.

Структура и объем диссертации

.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа изложена на 149 страницах машинописного текста, содержит 26 таблиц и 16 рисунков. Библиография включает 130 литературных источников, в том числе 52 — на русском и 78 — на иностранных языках.

выводы.

1. Присутствие аллеля АП гена GPIIIa в генотипе женщин в 2,4 раза повышает риск развития хронических воспалительных заболеваний придатков матки.

2. Генетические детерминанты играют существенную роль и являются факторами риска в развитии нарушений репродуктивной функции. Наличие аллеля АП гена GP Ша у женщин с хроническим аднекситом повышает риск развития нарушения фертильности и НЛФ. В случае сочетания хронического аднексита с хроническим эндометритом при генотипе AIIAII гена GPHIa риск развития НЛФ возрастает до 100%. Гомозиготный по аллелю PL AI генотип гена GP Ша является генетическим фактором риска развития первичного бесплодия, обусловленного эндокринопатиями.

3. У женщин с хроническим воспалением придатков матки в 67,3% выявляются аномалии иммунореактивности, определяемой по содержанию эмбриотропных аутоантител в сыворотке крови (ЭЛИ-П-Тест). 51% имеют аномально низкое содержание регуляторов эмбриогенеза и 16,4% отличаются повышенным уровнем эмбриотропных аутоантител. При отклонениях показателей иммунореактивности (гипои гиперреактивность) у женщин с хроническим аднекситом, имеющих генотип А1АП, повышается риск развития нарушений репродуктивной функции. При генотипе AIIAII риск возникновения нарушений фертильности высокий независимо от показателей иммунореактивности.

4. Пациентки с нарушениями иммунорезистентности организма наиболее часто подвержены 3 111 111. При гиперреактивности у пациенток с нарушением фертильности вирус простого герпеса и вирус папилломы человека чаще встречаются при гиперреактивных состояниях организма.

5. АМГФ, специфический белок репродуктивной системы, может быть использован в качестве объективной оценки функционального состояния эндометрия. У женщин с хроническим воспалением придатков матки в 35% случаев имеются низкие показатели уровня эмбрионального белка.

6. Патология эндометрия встречается у 60% женщин с хроническим воспалением придатков матки. Каждая третья женщина с хроническим аднекситом страдает хроническим эндометритом. Отсутствие хронического эндометрита в анамнезе у небеременевших женщин без внутриматочных вмешательств не исключает патологии эндометрия.

7. На основе анализа исследованных факторов (генетическая предрасположенность по гену GP Ша, исследование иммунореактивности организма, определение уровня АМГФ, морфологическое исследование эндометрия) возможно, прогнозирование и доклиническое выявление нарушений репродуктивной функции.

Практические рекомендации.

С целью прогнозирования и своевременной диагностики нарушений репродуктивной функции у женщин с хроническим воспалением придатков матки необходимо исследование крови на носительство аллелей гена GP Illa и иммунореактивности организма методом Эли-П-Тест.

У женщин-носительниц генотипа AIAI гена GP Ша с эндокринными заболеваниями, частыми обострениями хронического аднексита целесообразно исследовать: выявление ановуляторных циклов, недостаточности лютеиновой фазы, количественное определение АМГФ менструальной крови. При генотипе АПАП гена GP Ша, а также женщинам с первичным бесплодием рекомендовано проведение аспирационной биопсии эндометрия, с целью выявления патологии слизистой матки.

При отклонениях иммунореактивности организма необходимо проведение комплексной противовоспалительной, иммуностимулирующей терапии.