Исследование активности азоло-адамантанов в отношении вируса гриппа
Материалы диссертационной работы доложены на международных конференциях: Strengthening influenza pandemic preparedness through civil-militaiy co-operation, Saint-Petersburg, Russia, May 9−11, 2003, XI международная научно-техническая конференция, Волгоград, Россия, 3−6 июня 2008 г., конференция «Third European influenza conference» Vilamoura, Portugal, September 14−17, 2008. Впервые показано, что… Читать ещё >
Содержание
- СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
- РАЗДЕЛ 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
- Глава 1. Этиология и репродукция вируса гриппа
- 1. 1. Этиология вируса гриппа
- 1. 2. Строение и репродукция вируса гриппа
- Глава 2. Современные методы профилактики и лечения гриппа
- 2. 1. Вакцинопрофилактика
- 2. 2. Химиотерапия
- 2. 2. 1. Ингибиторы адсорбции и проникновения
- 2. 2. 2. Ингибиторы декапсидации
- 2. 2. 3. Ингибиторы протеаз
- 2. 2. 4. Ингибиторы репликации и транскрипции
- 2. 2. 5. Ингибиторы кэпирования мРНК
- 2. 2. 6. Ингибиторы высвобождения вируса из клетки
- 2. 2. 7. Интерфероны и индукторы интерферонов
- 2. 2. 8. Резистентность к противогриппозным препаратам
- 2. 2. 9. Перспективы поиска новых химиопрепаратов
- 1. 1. Исследуемые препараты
- 1. 2. Вирусы и клетки
- 1. 3. Питательные среды
- 1. 4. Препараты
- 1. 5. Исследование токсичности препаратов
- 1. 6. Подготовка вируса
- 1. 7. Определение противовирусной активности препаратов
- 1. 8. Определение ингибирования активности нейраминидазы флюоресцентным методом
- 1. 9. Получение устойчивых к азоло-адамантанам штаммов вируса гриппа
- 1. 10. Молекулярно-биологические методы
- 1. 11. Исследование противовирусной активности азоло-адамантанов in vivo на модели гриппозной пневмонии у белых мышей
- 1. 12. Статистическая обработка данных
- 2. 1. Первичный скрининг препаратов
- 2. 2. Сравнение активности азоло-адамантанов и римантадина в эквимолярных концентрациях
- 2. 3. Исследование ингибирующей активности азоло-адамантанов в отношении нейраминидазы вируса гриппа
- 2. 4. Исследование противовирусной активности активных азоло-адамантанов в отношении эпидемических изолятов вируса гриппа
- 2. 5. Исследование активности азоло-адамантанов in vivo на модели гриппозной пневмонии у белых мышей
- 2. 6. Исследования мутаций изменчивости в вирусах, устойчивых к азоло-адамантанам
Исследование активности азоло-адамантанов в отношении вируса гриппа (реферат, курсовая, диплом, контрольная)
Актуальность проблемы.
Проблема гриппа является актуальной на сегодняшний день. Уникальная^ способность вирусов гриппа к изменчивости путем мутаций, рекомбинаций и реассортации генов, сопровождающаяся модификацией биологических свойств вируса — причина неконтролируемого распространения инфекции. Несмотря на успехи в1 создании вакцин и средств химиотерапии, эпидемиш гриппа по-прежнему имеют огромные масштабы. Подтверждением этому стала пандемия 2009/2010″ годавызванная вирусами гриппа А (Н>Ш1)р (кп09. На сегодняшний день мировое признание получили только > два" класса лекарственных соединений для терапии гриппозной инфекции: производные адамантана (амантадин, римантадин), являющиеся ингибиторами функциональной активности белка М2 и производные сиаловой кислоты, имеющие специфическую мишень действия- - нейраминидазу (занамивир, осельтамивир). Среди циркулирующих эпидемически актуальных вирусов зафиксирован рост устойчивости к данным препаратам, а резистентность к римантадину среди выделенных вирусов в последние эпидемические сезоны достигла практически 100% (http://www.cdc.gov/flu/about/qa/antiviralresistance.htm). В пределах подтипа НШ1 стопроцентная устойчивость к осельтамивиру была достигнута всего<�за полтора года (ноябрь 2007 — март 2009). В связи с этим чрезвычайно актуальны поиск и разработка новых, активных в, отношении вируса гриппа, лекарственных средств, а также исследование механизма их действия.
Целенаправленный синтез соединений с противовирусной активностью позволил получить принципиально новые соединения азоло-адамантанового ряда, содержащие адамантановый цикл, который входит в состав классического противогриппозного препарата римантадин. Азотистые гетероциклы, включенные в структуру азоло-адамантанов, обладают собственной противовирусной активностью, кроме того, по литературным данным, введение триазольных производных в химическую структуру занамивира усиливает ингибирование нейраминидазы (Lu et al, 2007). Таким образом, дизайн азоло-адамантанов определяет перспективность исследования их противовирусного действия и возможность получения этиотропных препаратов с несколькими мишенями.
Цель исследования.
Целью исследования являлось изучение противовирусного действия химических соединений класса азоло-адамантанов в отношении вируса гриппа.
Задачи исследования.
• Провести первичный скрининг противовирусной активности Ч тестируемых соединений в опытах in vitro, выявить среди них наиболее активные.
• Изучить активность азоло-адамантанов в отношении циркулирующих вирусов гриппа А, в том числе A (HlNl)pdm09.
• Оценить активность азоло-адамантанов как ингибиторов вирусной нейраминидазы.
• Исследовать протективную активность отобранных соединений на модели летальной гриппозной пневмонии у мышей.
• Получить устойчивые к азоло-адамантанам штаммы вируса гриппа и изучить генетические изменения при смене фенотипа с чувствительного на резистентный.
Научная новизна работы.
1. Впервые исследована противовирусная активность азольных производных адамантанов.
2. Сформулированы основные условия противовирусной активности азоло-адамантанов. Определена зависимость противовирусной активности азоло-адамантанов от их химической структуры.
3. Впервые показано, что соединения класса азоло-адамантанов обладают высоким уровнем противовирусной активности in vitro в отношении лабораторных (референс) и циркулирующих сезонных вирусов гриппа А, и умеренной активностью против вирусов гриппа A (HlNl)pdm09.
4. Впервые показано, что азоло-адамантаны не проявляют ингибирующей активности в отношении вирусной нейраминидазы.
5. Впервые показано, что! азоло-адамантаны обладают, умеренной противовирусной активностью или не активны на модели летальной гриппозной пневмонии у мышей.
6. Впервые путем многократных пассажей в клеточных культурах получены и охарактеризованы вирусные варианты, резистентные к азоло-адамантанам и изучены молекулярно-биологические основы резистентности к ним.
Практическая значимость работы.
В результате проделанной работы сформулированы основные требования к структуре соединений класса азоло-адамантанов4 как противовирусных средств. Установлен механизм формирования резистентности вирусов гриппа к азоло-адамантанам. Полученные результаты являются основой для дальнейшей разработки соединений с целью создания новых противогриппозных препаратов широкого спектра действия.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Триазольные и тетразольные производные адамантанов обладают высоким уровнем противовирусной активности in vitro в отношении лабораторных (референс) и циркулирующих сезонных вирусов гриппа, А и умеренной активностью против вирусов гриппа A (HlNl)pdm09.
2. Тетразольные производные адамантанов более активны, нежели их триазольные и диазольные гомологи.
3. Азоло-адамантаны не проявляют ингибирующей активности в отношении нейраминидазы вируса гриппа.
4. Азоло-адамантаны проявляют умеренный уровень активности или не проявляют противовирусной активности in vivo на модели летальной гриппозной пневмонии у мышей.
5. Пассирование вируса1 в присутствии азоло-адамантанов приводит к снижению чувствительности вируса и появлению мутации S31N в М2-белке, характерной для римантадин-устойчивых вирусов.
Апробация материалов диссертации.
Материалы диссертационной работы доложены на международных конференциях: Strengthening influenza pandemic preparedness through civil-militaiy co-operation, Saint-Petersburg, Russia, May 9−11, 2003, XI международная научно-техническая конференция, Волгоград, Россия, 3−6 июня 2008 г., конференция «Third European influenza conference» Vilamoura, Portugal, September 14−17, 2008.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста, включая 24 таблицы и 16 рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания использованных материалов и методов, собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и списка цитируемой литературы.
Список литературы
содержит 144 источника на русском и английском языках.
Выводы.
1. Триазольные и тетразольные производные адамантанов обладают высоким уровнем противовирусной активности in vitro в отношении лабораторных (референс) и циркулирующих сезонных вирусов гриппа, А и умеренной активностью против вирусов гриппа A (HlNl)pdm09.
2. Тетразольные производные адамантанов более активны, нежели их триазольные гомологи. На реализацию противовирусной активности влияют следующие параметры:
— Молекула должна содержать не более одного тетразольного и не более одного адамантильного остатка.
— Адамантильные заместители должны занимать в тетразольном цикле положение 1.
3. Азоло-адамантаны не проявляют ингибирующей активности в отношении нейраминидазы вируса гриппа.
4. Азоло-адамантаны проявляют умеренный уровень активности или не проявляют противовирусной активности in vivo на модели летальной гриппозной пневмонии у мышей.
5. Пассирование вируса в присутствии азоло-адамантанов приводит к снижению чувствительности вируса и появлению мутации S31N в М2-белке, характерной для римантадин-устойчивых вирусов. При этом мутаций в гемагглютинине и РВ2-белке не зафиксировано.
Список литературы
- Алферов В. П., Ариненко Р. Ю., Аникин В. Б., Малиновская Р. В. Система интерферона и интерферонотерапия: новые возможности и перспективы.// Росс. Семейный врач. 1998. — №.1. — С. 35−41.
- Галегов Г. А., Наровлянский А. Н., Мезенцева М. В., Нестеренко В. Г., t
- Ершов Ф. И. «Кагоцел подавляет репродукцию вируса герпеса in vitro». // Russian Journal of Immunology. Official Journal of Russian Society of Immunology. 2004. — 9(suppl .1). — P. 44.
- Гендон Ю.З. Новости вакцинопрофилактики.// Вакцинация. 1999. — № 5. -С.З.
- Гринбаум Е.Б., Литвинова О. М., Банников А. И. и др. Полиморфизм популяции современных вирусов гриппа, А и В человека.// Вестник РАМН. -1994.-№ 9. -С. 36−40.
- Грипп и другие респираторные вирусные инфекции. СПб.- 2003
- Ерофеева М.К., Максакова М. А., Шадрин A.C. и др. Оценка эффективности применения препарата «иммунал» с целью профилактики гриппа и других острых респираторных недугов.// Terra medica.- 2000. N 4. — Р.379
- Ершов Ф. И., Киселев О. И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М. ГЭОТАР-Медиа. — 2005. — С.368.
- Железникова Г. Ф., Иванова В. В., Монахова Н. Е. Варианты иммунопатогенеза острых инфекций у детей. СПб. — 2007. — С. 254
- Иванова В.В. Острые респираторно-вирусные заболевания.// Инфекционные болезни у детей. М., — 2002.
- Киселев О.И., Деева Э. Г., Слита A.B., Платонов В. Г. Антивирусные препараты для лечения гриппа и ОРЗ. Дизайн препаратов на основе полимерных носителей. 2000. — С-Петербург — С. 46.
- Лепехин А.В., Зорина 3:И., Бужак Н. С., Пучкова Н. Н. Йодантипирин -эффективное средство для профилактики гриппа и других ОРВИ.// Информационное письмо для врачей. — Томск. 2005
- Литвинова О.М., Юхнова Л. Г., Коновалова Н. И. и др. Этиологический-надзор в России на базе Федерального центра по гриппу.// Тезисы научн. конф. «Грипп XXI век», 28 сент. — 2'окт. 1997 г., — С.-Петербург. — Россия.-1997. — С. 34.
- Малашенкова И.К.,. Дидковский Н. А. Современные подходы к профилактике и лечению ОРВИ и гриппа.// Русский медицинский журнал. -2006. № 27. — С. 1968.
- Малый’В.П, Романцов M.F.,&bdquo-Сологуб Т.В., Грипп. Пособие для врачей. -Санкт-Петербург — Харьков. 2007.
- Никитин Е.В. Использование Амиксина в терапии и. профилактике вирусных инфекций.// Одесский* государственный, медицинский университет, кафедра инфекционных болезней.и.эпидемиологии. Украина. — Медицина сегодня. — 2007. — № 2. — С. 206.
- Онищенко Г. Г., Киселев О. И., Соминина* А.А1. Усиление надзора и контроля за гриппом как важнейший элемент подготовки к сезонным эпидемиям и очередной пандемии. М., 2004. — С. 5−9.
- Abed Y., Goyette N., Boivin G. Generation and characterization of recombinant influenza- A (H1N1) viruses harboring amantadine resistance mutations.//Antimicrob Agents Chemother. 2005. — V. 49 (2). — P.556−559.
- Anhlan D., Grundmann N., Makalowski W., Ludwig S., Scholtissek C. Origin of the 1918 pandemic H1N1 influenza A virus as studied by codon usage patterns and phylogenetic analysis.// RNA. 2011. — P. 64−73.
- Aoki F.Y., Boivin G., Roberts N. Influenza virus susceptibility and resistance to oseltamivir.// Antivir. Ther. 2007. -V. 12. — P. 603−616.
- Arnaud P. The interferons: pharmacology, mechanism of action, tolerance and side effects.// Rev Med Interne. 2002. — Nov. 23. — Suppl. 4. — P. 449−458.
- Azuma M., Suzutani T., Sazaki K., Yoshida I., Sakuma T., Yoshida T. Roleof interferon in the augmented resistance of trehalose-6,6'-dimycolate-treatedmice to influenza virus infection.// J Gen Virol. 1987. — Mar. 68 (Pt 3). -P.835−843.
- Balezina T.I., Fadeeva L.L., Zemskov V.M., Korneeva L.E., Loidina G.I. Interferonogenic and antiviral activity of the tobacco mosaic virus, tilorone and sodium-nucleinate.// Antibiotiki. 1976. — Mar. 21(3). — P. 250−254.
- Baz M., Abed Y., McDonald J. and Boivin G. Characterization of multidrug-resistant influenza^ A/H3N2 viruses shed during' 1 year by an immunocompromised child.// Clin. Infect. Dis. 2006. — V. 43. — P. 1555−1561.
- Borman S. Flu virus proton channel analyzed: structures of key surface protein suggest different drug mechanisms.// Chem Eng News. 2008. — V.86. -P. 53−54.
- Bouvier N.M., Lowen A.C., Palese P. Oseltamivir-resistant influenza A viruses are transmitted efficiently among guinea pigs by direct contact but not by aerosol.// J. Virol. 2008. -V. 82. — P. 10 052−10 058.
- Collins P.J., Haire L.F., Lin Y.P., Liu J., Russell R.J., Walker P.A., Skehel
- J.J., Martin S.R., Hay A.J., Gamblin S.J. Crystal structures of oseltamivir104resistant influenza virus neuraminidase mutants .// Nature. 2008. — V. 453 (7199).-P. 1258.
- Cox N .J., Fukuda K. Influenza // Infect. Dis. Clin. N. Amer. 1998. -vol. 12. -P. 27−37.
- De Clercq E. Emerging antiviral drugs.// Expert. Opin. Emerg. Drugs. 2008. v. 3 -p. 393−416i
- Dutkowski R., Thakrar B., Froehlich E., et al. Safety and pharmacology of oseltamivir in clinical use.// Drug Saf., 2003. — V. 26. — P. 787−801.
- Fields B.N., Knipe D.M., Howley P.M. Fields. Virology. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. — 2007.
- Furuta Y., Takahashi K., Kuno-Maekawa M., Sangawa H., Uehara S., Kozaki
- K., Nomura N., Egawa H., Shiraki K. Mechanism of action of T-705 againstinfluenza virus.// Antimicrob Agents Chemother. 2005. V.49. — P. 981−986.105
- Gubareva L.V., Kaiser L., Matrosovich M.N., Soo-Hoo Y. and Hayden F.G., Selection of influenza virus mutants in experimentally infected volunteers treated with oseltamivir.// J. Infect. Dis. V. 183. — 2001. — P. 523−531.
- Guo Y., Rumschlag-Booms E., Wang J, Xiao H., Yu J1., et al. Analysis of hemagglutinin-mediated entry tropism of H5N1' avian influenza.// Virology Journal. 2009. — V. 6. — P. 39.
- Hatta T., Ishikawa M., Takai K., Nakada S., Yokota T., Hata T., Miura K., Takaku H. Inhibition of influenza virus RNA polymerase by 5'-capped short RNA fragments.// Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. — Aug. 10- -V. 249(1). -P. 103−106.
- Hayden F.G. Antivirals for pandemic influenza.// J. Infect. Dis. 1997 Aug- 176. — Suppl. l.-P. 56−61.
- Herlocher M.L., Carr J., Ives J., et al. Influenza virus carrying an R292K mutation in the neuraminidase gene is not transmitted in ferrets.// Antiviral Res. -2002.-V. 54.-P. 99−111.
- Hope-Simpson R.E., Golubev D.B. A new concept of the epidemic process of influenza A virus // Epidemiol", and Infec. 1987. — vol. 99. — p. 5−54.
- Hosoya M., Shigeta S., Ishii T., Suzuki H, De Glercq, E. Comparative inhibitory effects of various nucleoside and nonnucleoside analogues on replication of influenza virus types A and’B in vitro and in ovo.// J: Infect. Dis. -1993.-V. 168.-P. 641−646.
- Huffman J.H., Sidwell R.W., Barnard D.L. et al. Influenza virus inhibitory effects a series of germanium — and silicon-centred polyoxometalates // Antiviral Chemistry & Chemotherapy. — 1997 — V.8 — P.75−83.
- Jackson H.C., Roberts N., Wang Z.M., et al. Management of influenza: use of new antivirals and resistance in-perspective.// Clin. Drug. Invest. — 2000: V.20. -P. 447−454.
- Jakeman K. Jv Tisdale M, Russell S., Leone A., Sweet C. Efficacy of 2'-deoxy-2'-fluororibosides against influenza A and B viruses in ferrets.// Antimicrob. Agents. Chemother. 1994. — V.38, P. 1864−1867.
- Ison M.G., Gubareva L.V., Atmar R.L., Treanor J. and Hayden F.G. Recovery of drug-resistant influenza virus from immunocompromised patients: a case series.// J. Infect. Dis. -2006. P. 760−764.
- Kido H., Yokogoshu Y., Saski K. et al. Isolaton and characterization of a novel trypsin-like protease found in rat bronchiolar epithelial cells // J. Biol. Chem. 1993. — V. 267. — P.13 573−579.
- Kinnunen L., Ikonen N., Pory T., Pyhala R. Evolution of influenza B/Victoria/2/87-like viruses: occurrence of a genetically conserved virus under condition of low epidemic activity.// Gen. Virol. 1992. -vol. 73. — P. 733−736.
- Kiso M., Mitamura K., Sakai-Tagawa Y. et al. Resistant influenza A viruses in children treated with oseltamivir: descriptive study.// Lancet. 2004. — V. 364. -P. 759−65.
- Klenk H.D., Garten W., Matrosovich M. Molecular mechanisms of interspecies transmission and pathogenicity of influenza viruses: Lessons from the 2009 pandemic.//Bioessays. 2011.-V. 33(3).-P. 180−188.
- Kolocouris N., Zoidis G., Foscolos G. B1., Fytas G., Prathalingham S.R., Kelly J.M., Naesens L., De Clercq E. Design and synthesis of bioactive adamantane spiro heterocycles.// Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007 — V. 17(15). -P. 43 584 362.
- Kolocouris A., Foscolos G.B., Fytas G., Kolocouris N., DeClercq, E.
- Synthesis of 2-(2-adamantyl)piperidines and' structure anti-influenza virus Aactivity relationship study using a combination of NMR spectroscopy andmolecular modeling.// Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. — V. 9. — P. 3465.108
- Kolocouris A., Kolocouris N., Foscolos G.B., De Clercq E. Synthesis and antiviral activity evaluation of some new aminoadamantane derivatives. 2.// J. Med. Chem. 1996.-V. 39.-P. 3310.
- Kramer M.J., Cleeland R., Grunberg E. Antiviral- activity of 10-carboxymethyl-9-acridanone.// Antimicrob. Agents. Chemother. 1976. — V. 9(2).-P. 233−238.
- Li M.L., Rao P., Krug R.M. The active sites of the influenza cap-dependent endonuclease are on different polymerase subunits.// EMBO J. 2001. -V.20(8). -P. 2078−2086.
- Lu Y., Gervay-Hague Ji Synthesis of C-4 and C-7 triazole analogs of zanamivir as multivalent sialic acid containing scaffolds.// Carbohydr Res. 2007 V.42(12−13). -P.1636−1650.
- Ludwig S., Stilz L., Planz O. et al. European swine virus as a possible source for the next influenza pandemic.// Virology. 1995. — V. 212. — P. 555−561″.
- Luo G., Colonno R., Krystal M. Characterization of a hemagglutinin-specific inhibitor of influenza A virus.// Virology. 1996. — V. 226(1). — P. 66−76.
- McGeer A., Green K.A., Plevneshi A., et al. Antiviral therapy and outcomes of influenza requiring hospitalization in Ontario, Canada.// Clin. Infect. Dis. -2007.-Y. 45.-P. 1568−1575.
- McKimm-Breschkin J. L. Resistance of influenza viruses to neuraminidase inhibitors—a review.// Antiviral Research. 2000. — V. 47. — P. 1−17.
- Mossmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays. J. Immunol. Methods. 1983. -V. 65.-P. 55−63.
- Nayak D.P., Balogun R.A., Yamada H., Zhou Z.H., Barman S. Influenza virus morphogenesis and budding.// Virus Res. 2009. — V. 143(2). — P. 147 161.
- Noboru U., Kunio O. Antiviral function of pyrrolidine dithiocarbamate against influenza virus: the inhibition of viral gene replication and transcription.// J. Antimicrob. Chem. 2003. -V. 52. — P. 8−10
- Peiris M. Pathogenesis of avian flu H5N1 and SARS.// Novartis Found Symp. 2006. — V. 279. — P. 56−60.
- Pielak R.M., Schnell J.R., Chou J J. Mechanism of drug inhibition and drug resistance of influenza A M2 channel.// Proc. Natl Acad Sci USA. -2009. -V. 106.-P. 7379−7384.
- Poland G.A., Jacobson R.M., Ovsyannikova I.G. Influenza virus resistance to antiviral agents: A plea for rational use.// Clin. Infect. Dis. 2009. — V.48. — P. 1254−1256.
- Pontoriero A., Baumeister E., Campos A.M., Moreno A., Cadario M.E., Savy V. Surveillance of adamantane resistance among influenza A H3 viruses isolated in Argentina between 2001 and 2007.// Rev. Argent. Microbiol. 2008. -V. 40(3).-P. 180−184.
- Potier M., Mameli L., Belislem L., Dallaire L., Melanxon S.B. Fluorometric assay of neuraminidase with a sodium (4-methylumbeliferiyl-a-B-T-acetylneuraminate) substrate.// Anal.Biochem. 1979. V.94. — P.287−296:
- Reed L.J., Muench H. A simple method of estimating fifty percent endpoints.// The American Journal of Hygiene. 1938. — V. 27. — P. 493197.
- Reid A.N., Fanning T.G., Hultin J.Y., Taubenberger J.K. Origin and evolution" of the 1918 «Spanish» influenza virus haemagglutinin gene. // Microbiol: 1999. -V. 96.-P. 1651−1656.
- Robb N.C., Chase G., Bier K., Vreede F.T., Shaw P.C., Naffakh N., Schwemmle M., Fodor E. The Influenza A Virus NS1 Protein Interacts with the Nucleoprotein of Viral Ribonucleoprotein Complexes.// J. Virol. 2011. — V. 85(10).-P. 5228−5231.
- Roberts N.A., Wiltshire H.R., Mendel D.B., et al. Oseltamivir carboxylate is effective against all subtypes of influenza neuraminidase.// Abstracts of the ASM Biodefense Research Meeting. 2003. — Baltimore. Poster.
- Rosenberg M.R., Casarotto M.G. Coexistence of two adamantane binding sites in the influenza A M2 ion channel.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2010. -V. 107(31). -P.13 866−13 871.
- Rothberg M.B., Bellantonio S., Rose D.N. Management of influenza in adults older than 65 years of age: Cost-effectiveness of rapid testing and antiviral therapy.// Ann. Intern. Med.-2003. -V.139.-P. 321−321.
- Saito R, Sakai T., Sato I., Sano Y., Oshitani H., Sato M., Suzuki H. Frequency of amantadine-resistant influenza A viruses during two seasons featuring cocirculation of H1N1 and H3N2.// J. Clin. Microbiol. 2003 -V. 41(5).-P. 2164−2165.
- Samji T. Influenza A: Understanding the Viral' Life Cycle.// Yale. J. Biol. Med.-2009.-V. 82(4).-P. 153−159.
- Scharfenorth H., Glathe H., Giese H, Diffmann, S. Zur Epidemiologic und Klinik der Influenza C-lnfektion.// ZKM: Z. Klin. Med. 1991. — V. 46. — P. 11 831 187.
- Scholtissek C., Burger H., Bachmann P.A., Hannoun C. Genetic relatedness of haemagglu-tinins of the HI subtype swine and birds.// Virology. 1983. — V. 129.-P. 521−523.
- Scholtissek C. Molecular evolution of influenza viruses.// Virus. Genes. -1996. VI1.-P. 209−215.
- Scholtissek C., Quack G., Klenk H.D., Webster R.G. How to overcome resistance of influenza A viruses against adamantane derivatives.// Antiviral Res. 1998. — V. 37(2). — P. 83−95.
- Shigeta S., Mori S., Yamase T., Yamamoto N., Yamamoto N. Anti-RNA virus activity of polyoxometalates. Biomed Pharmacother.// 2006. — V. 60(5). — P. 211−219.
- Shigeta S., Mori S., Kodama E., Kodama J., Takahashi K., Yamase T. Broad spectrum anti-RNA virus activities of titanium and vanadium substituted polyoxotungstates.// Antiviral Res. 2003. — V. 58(3). — P. 265−271.
- Shigeta S. Approaches to antiviral chemotherapy for acute respiratory infections.// Antivir Chem Chemother. 1998. — V. 9(2). — P. 93−107.
- Shigeta S., Mori S., Watanabe J., Soeda S., Takahashi K., Yamase T. Synergistic anti-influenza virus A (H1N1) activities of PM-523 (polyoxometalate) and ribavirin in vitro and in vivo.// Antimicrob. Agents. Chemother. 1997.-V. 41(7).-P. 1423−1427.
- Shultz-Cherry S., Dybdahl-Sisso N., Neumann O. et al.// J. Virol. 2001. -V.75.-P. 7875−7881.
- Semenenko T.A., Selkova E.P., Nikitina G.Y., Gotvyanskaya T.P., Yudina T.I., Amaryan M.P., Nosik N.N., Turyanov M.H. Immunomodulators in the prevention of acute respiratory viral infections.// Russ. J. Immunol. 2002. — V. 7(2).-P. 105−114.
- Shneider M.A., Golovkin V.I., Chizhov N.P., Shtil’bans EB. Amphoglucamine in the combined chemotherapy of viral diseases.// Vopr. Virusol. 1987. — V. 32(6). — P. 736−739.
- Schnell J.R., Chou J J. Structure and mechanism of the M2 proton channel of influenza A virus.//Nature.-2008. V. 451(7178).-P. 591−595.
- Sologub T.V., Shul’diakov A.A., Romantsov M.G., Zhekalov A.N.,
- Petlenko S.V., Erofeeva M.K., Maksakova V.L., Isakov V.A., Zarubaev V.V.,
- Stamatiou G., Foscolos G.B., Fytas G., Kolocouris A., Kolocouris N., De Clercq E. Heterocyclic rimantadine analogues with antiviral activity.// Bioorg. Med. Chem. 2003. — V. 11 — P. 5485.
- Stephenson I., Democratis J., Lackenby A., et al. Neuraminidase inhibitor resistance after oseltamivir treatment of acute influenza A and B in children.// Clin. Infect. Dis. 2009. — V. 48. — P. 389−396.
- Sukhinin V.P., Pleskov V.M., Zarubaev V.V., Slita A.V., Pestrinskaia E.A., Brzheskii V.V., Kovalenko A.L., Ershov P.I. The use of cycloferon in the therapy of experimental herpetic keratitis.// Antibiot.Khimioter. 2000. -V. 45(6). -P.13−16.
- Sukhinin V.P., Zarubaev V.V., Platonov V.G., Kovalenko A.L., Ershov F.I. Protective effect of cycloferon in experimental influenza.// Vopr. Virusol. -2000.-V. 45(5).-P. 26−30.
- Tao SJ. A screening method for anti-influenzal drugs- influenza virus propagation inhibition test (author's transi).// Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 1981 V. 61(6).-P: 359−361.
- Taubenberger J.K., Reid A.M., Krafft A.E. et al. Initial genetic characterization of the 1918 «Spanish» influenza virus.// Science. — 1997. — V. 275.-P. 1793−1795.
- Tellier R. Aerosol transmission of influenza A virus: a review of new studies.// J. R. Soc Interface. 2009. — V. 6. — P. 783−790.
- Timofeev I.V., Chaplygina S.R., Zorin V.V., Khromykh A.A., Kolokol’tsov AA. Comparative study of interferon inducers obtained from natural sources.// Antibiot. Med. Biotekhnol. 1987. — V. 32(2). — P. 144−147.
- Triana-Baltzer G.B., Babizki M., Chan M.C., Wong A. C, Aschenbrenner
- M., Campbell E.R., Li Q.X., Chan R.W., Peiris J.S., Nicholls J.M., Fang
- F.DAS181, a sialidase fusion protein, protects human airway epithelium againstinfluenza virus infection: an in vitro pharmacodynamic analysis.// J. Antimicrob.
- Chemother. 2010. — V. 65(2). — P. 275−284.115
- Tu Q., Pinto L.H., Luo G., Shaughnessy M.A., Mullaney D., Kurtz S., Krystal M., Lamb R.A. Characterization of inhibition of M2 ion channel activity by BL-1743, an inhibitor of influenza A virus.// J. Virol. 1996 — V. 70. — P. 4246−4252.
- Update: drug susceptibility of swine-origin influenza A. (H1N1) viruses, April 2009. Centers for Disease Control and Prevention- (CDC). MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2009: — V. 58(16). — P. 433−435.
- Wang T., Wade R.C.// J. Med. Chem. 2001 — V. 44 — P. 961−971.
- Wang M.Z., Tai C.Y. and''Mendel D.B. Mechanism by which mutations at His274 alter sensitivity of influenza A virus N1 neuraminidase to oseltamivir carboxylate and zanamivir.// Antimicrobial Agents Chemotherapy. 2002. — V. 46.-P. 3809−3816.
- Wang J., Cady S.D., Balannik V., Pinto L.H., DeGrado W.F., Hong M. Discovery of spiro-piperidine inhibitors and their modulation of the dynamics of the M2 proton channel from influenza. A virus.// J. Am. Chem. Soc. 2009 -V. 131(23).-P. 8066−8076.
- Ward P., Small I., Smith J., et al. Oseltamivir (Tamiflu) and its potential for use in the event of an influenza pandemic.// J. Antimicrob. Chemother. 2005. -V. 55.-P. 15−21.
- White L.K., Yoon J.-J., Lee J.K., Sun A., Du Y., Fu H., Snyder J.P., Plemper R.K.// Antimicrob. Agents Chemother. 2007. — V. 51. — P. 2293.
- Whitley R.J., Hayden F.G., Reisinger K.S., Young N., Dutkowski R., Ipe D., Mills R.G., Ward P. Oral oseltamivir treatment of influenza in children.// Pediatr. Infect. Dis. 2001. — V. 20. — P. 127−133.
- Witkowski J.T., Robins R.K., Khare G.P., Sidwell R.W. Synthesis and antiviral activity of l, 2,4-triazole-3-thiocarboxamide and l, 2,4-triazole-3-carboxamidine ribonucleosides.// Ji Med Chem. 1973. — V.16. -P. 935−937.
- Wray S.K., Gilbert B.E., Knight V. Effect of ribavirin triphosphate on primer generation and elongation during influenza virus transcription in vitro.// Antiviral. Res. 1985. — V. 5. — P: 39−48.
- Yen H.L., Herlocher L.M., Hoffmann E., Matrosovich M.N., Monto A.S., et al. Neuraminidase inhibitor-resistant' influenza viruses may differ substantially in fitness and transmissibility.// Antimicrob. Agents Chemother. 2005. — V. 49. -P. 4075−4084.
- Zoidis G., Kolocouris N., Kelly J.M., Prathalingam S.R., Naesens E., De Clercq E. Design and synthesis of bioactive adamantanaminoalcohols and adamantanamines.// Eur. J. Med. Chem. 2010. — V. 45(11). — P. 5022−5030.
- Zoidis G., Kolocouris N., Naesens L., De Clercq, E. Design and’synthesis of 1,2-annulated adamantane piperidines with’anti-influenza virus activity.// Bioorg. Med. Chem. 2009. — V.17(4). — P. 1534−1541.
- Zoidis G., Tsotinis A., Kolocouris N., Kelly J.M., Prathalingam S.R., Naesens L., De Clercq E. Design and synthesis of bioactive 1,2-annulated adamantane derivatives.// Org. Biomol. Chem. 2008. — V.6(17). — P. 3177−3185.
- Zoidis G., Foscolos G.B., Fytas G., Padalko E., DeClercq E., Kolocouris N. Heterocyclic rimantadine analogues with antiviral activity.// Bioorg. Med. Chem. 2006.- V. 14-P. 3341.
- Zoidis G., Kolocouris N., Foscolos G.B., Kolocouris A., Fytas G., Karayannis P., Padalko E., Neyts J., De Clercq E. Are the 2-isomers of the drug rimantadine active anti-influenza A agents?// Antivir. Chem. Chemother. 2003. -V. 14(3).-P. 153−164.