Диплом, курсовая, контрольная работа
Помощь в написании студенческих работ

Иммунологическая характеристика Pgp170 позитивного рака молочной железы

Диссертация: Иммунологическая характеристика Pgp170 позитивного рака молочной железы
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Обнаружено, что иммунофенотип клеток у больных раком молочной железы T2N1−3M0 стадии характеризуется целым рядом прогностически неблагоприятных признаков. При исследовании экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости HLA I класса мономорфный тип реакции отмечен в в 31% (16/51) случаев, мозаичный — в 12% (6/51) случаев и отсутствие экспрессии антигена отмечено в 57% (29/51) наблюдений… Читать ещё >

Содержание

  • СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
  • Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
  • ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА Pgpl70 -ПОЗИТИВНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ T2N1−3M0 СТАДИИ
  • Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
  • Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
    • 3. Л. Клинико-морфологическая характеристика и результаты лечения больных T2N1−3M0 стадии
      • 3. 2. Иммунофенотипическая характеристика опухолевых клеток больных раком молочной железы T2N1−3M0 стадии, связь между антигенами
      • 3. 3. Экспрессия Pgpl70 при раке молочной железы T2N1−3M0 стадии. Связь с иммунофенотипом опухолевых клеток.¦
      • 3. 4. Связь экспрессии Pgpl70 с клинико-морфологическими характеристиками больных раком молочной железы
      • 3. 5. Связь экспрессии Pgpl70 с результатами лечения больных раком молочной железы T2N1−3M0 стадии

Иммунологическая характеристика Pgp170 позитивного рака молочной железы (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Актуальность темы

исследования. Рак молочной железы — одно из самых распространенных онкологических заболеваний у женщин. Статистические данные последних лег свидетельствуют о неуклонном, интенсивном росте заболеваемости и смертности от рака молочной железы, несмотря на значительный прогресс в лечении заболевания, достигнутый в результате совершенствования хирургических и лекарственных методов. Около 40% женщин, поступающих в стационары, — это больные с распространенным раком молочной железы. Лечение данной категории пациенток очень сложно. В связи с этим не теряет своей актуальности разработка новых подходов к общему прогнозу заболевания и выбору наиболее адекватных схем лечения для каждой больной. В последние годы большое внимание в этой области уделяется различным молекулярным и клеточным маркерам, характеризующим фундаментальные биологические свойства опухоли. Тем не менее, из-за большого числа потенциально значимых молекулярно-биологических факторов и из-за больших расхождений представленных в литературе данных об их прогностической ценности, выбор определенного типа терапии, основанный на биологических характеристиках опухоли, остается затруднительным и неопределенным для врача. Многие исследователи вообще довольно скептически относятся к возможностям практического использования этих параметров в настоящее время из-за существующей во многих западных странах тенденции к повсеместному применению адъювантной терапии. Тем не менее, по крайней мере, в трех ситуациях прогностические факторы могут быть полезны: во-первых, для выявления пациентов с очень хорошим прогнозом, для которых осложнения и стоимость лечения не будут оправданы имеющимся риском рецидиваво-вторых, для выявления группы больных с очень плохим прогнозом, которым требуется более агрессивное адъювантное лечение, и. в-третьих, для определения чувствительности или резистентности больных к конкретным видам терапии.

Кроме того, на основании исследования молекулярно-биологических особенностей опухоли может быть создана новая стратегия лечения, непосредственно влияющая на определенные молекулы и процессы. Знание специфических биологических характеристик опухоли может помочь и в усовершенствовании существующих схем терапии, и в развитии новых подходов к лечению, основанных, например, на иммунотерапии, генной терапии или на модификации системы передачи регуляторных сигналов в клетке.

В течение последних 30-ти лет ведутся активные исследования множественной лекарственной устойчивости (МЛУ).

Множественная лекарственная устойчивость — это >• невосприимчивость популяции клеток опухоли одновременно к целому ряду химиотерапевтических препаратов разного химического строения и с разным механизмом действия на клетку. МЛУ представляет собой серьезное препятствие на пути успешного лечения злокачественных новообразований. Исследования последних лет показали, что молекулярные механизмы МЛУ множественны и лекарственная устойчивость клетки может определяться включением различных механизмов, характеризующих разные этапы осуществления токсического действия химиопрепарата на клетку — от ограничения накопления лекарства внутри клетки до отмены программы гибели клетки, индуцируемой веществом. Нередко в клетке включается несколько защитных механизмов, однако чаще всего преобладает какой-то один механизм. Наиболее изученными механизмами, чья клиническая значимость при некоторых формах новообразований выявлена, являются активация трансмембранных транспортных белков, выводящих различные вещества из клетки (к ним принадлежит Р-гликопротеин) — активация ферментов системы глутатиона, детоксифицирущей препаратыизменения генов и белков, контролирующих апоптоз и выживаемость клетки (в первую очередь р53 и Bcl-2), [А.А.Ставровская, 2000].

Р-гликопротеин (Pgp 170), продукт гена множественной лекарственной устойчивости (MDR1), наряду с другими онкогенами, супрессорными генами и секреторными белками, рассматривается в последнее время как потенциальная мишень для новых схем противоопухолевой терапии, направленных на преодоление МЛУ (Peer D. et. al., 2004; Jin J. et aL 2005).

Несмотря на довольно значительное количество иммунофенотипических и клинических исследований Р-гликопротеина при раке молочной железы (Trock В. J. et al., 1997), однозначного ответа на вопрос о роли Pgp 170 у больных этим злокачественным новообразованием не получено. По-прежпему остается актуальной оценка иммунофенотипической, клинико-морфологической и, в конечном счете, прогностической роли экспрессии Р-гликопротеина, кодируемого геном множественной лекарственной резистентности, в опухолях больных местнораспространенным раком молочной железы.

ЦЕЛЬ: Определение клинико-иммунологических параметров Pgp 170-позитивного рака молочной железы T2N1−3M0 стадии — для выбора оптимальной тактики адьювантного лечения.

ЗАДАЧИ.

1. Определение иммуногистохимическим методом экспрессии белка Р-гликопротеина (продукта гена множественной лекарственной резистентности) на клетках опухолей больных раком молочной железы T2N1−3M0 стадии.

2. Определение особенностей иммунофенотипа клеток рака молочной железы T2N1−3M0 стадии.

3. Проанализировать взаимосвязь экспрессии Р-гликопротеина с клинико-морфологическими характеристиками больных раком молочной железы T2N1−3M0 стадии.

4. Проанализировать взаимосвязь экспрессии Р-гликопротеина с результатами адьювантного лечения в исследованной группе больных.

Научная новизна: Впервые определены особенности иммунофенотипа клеток рака молочной железы T2N1−3M0 стадии. На клетках первичной опухоли изучена экспрессия гена множественной лекарственной резистентности (MDR1) с помощью иммуногистохимического метода. Исследована взаимосвязь иммунофенотипа клеток рака иголочной железы T2N1−3M0 стадии с основными клинико-морфологическими признаками, с результатами лечения, а также с экспрессией гена множественной лекарственной резистентности.

Показано, что больные раком молочной железы стадии T2N1−3M0 в изученной группе имеют целый ряд традиционно неблагоприятных прогностических признаков: молодой возраст (43%), сохранная менструальная функция (63%), преобладание инфильтрирующих гистологических вариантов опухолей (84%), наличие 3 степени злокачественности в 22% случаев, большой размер (>3см) опухолевого узла (55%), наличие метастазов в 6−10 аксиллярных лимфоузлах (26%) и, наконец, отрицательный рецепторный статус РЭ-РГ1- (51%).

Иммунофенотип клеток рака молочной железы T2N1−3M0 стадии также характеризуется целым рядом прогностически неблагоприятных признаков: низкий уровень экспрессии молекул HLA I и II классов, молекулы апоптоза CD 95, довольно высокий уровень экспрессии молекул CD 54 и CD 71, а также низкое количество туморинфильтрирующих лимфоцитов. Впервые обнаружена достоверная корреляция экспрессии молекул CD 45, CD 71 и CD 95 с экспрессией молекулы CD 54, что может указывать на довольно высокий метастатический по тенциал исследованных клеток.

При исследовании экспрессии PgpL70 впервые обнаружена высокодостоверная корреляция с молетсулой апоитоза (CD 95) и достоверная ассоциация с молекулой адгезии (CD 54/ICAM — 1).

Анализ взаимосвязи частот!, i экспрессии Pgpl70 с клинико-морфологическими особенностями опухолевых клеток у больных раком молочной железы T2N1−3M0 стадии показал независимость Pgpl70 детерминанты от большинства изученных признаков. Однако выявлено несколько очень важных, на наш взгляд, статистически значимых ассоциаций экспрессии Pgpl70: с морфологическим вариантом опухоли, со степенью злокачественности, а также с количеством метастатически пораженных лимфоузлов, что может косвенно свидетельствовать о сильном отрицательном прогностическом блеянии экспрессии гена множественной лекарственной резистентности при раке молочной железы T2N1−3M0 стадии.

Не выявлено каких-либо особенностей экспрессии гена множественной лекарственной резистентности MDRl/Pgp 170 у больных раком молочной железы T2N1−3M0 стадии, связанных с объемом операции, послеоперационной лучевой и гормональной терапией.

Выявлена статистически достоверная ассоциация экспрессии гена MDRl/Pgp 170 с прогрессировавшем рака молочной железы T2N1−3M0 стадии в первые 45 месяцев, а также с адъювантной полихимиотерапией. Получено весьма важное, на наш взгляд, наблюдение: прогрессирование РМЖ отмечено только на антрациклинсодержащих схемах по сравнению со схемой CMF.

Практическая значимость.

Определение иммунофенотипа клеток рака молочной железы T2N1-ЗМО стадии у больных с прогностически неблагоприятными клинико-морфологическими признаками позволит оптимизировать адьювантную терапию у данной категории пациенток.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ. I.

3.1. Клинико-морфологическая характеристика и результаты лечения больных раком молочной железы T2N1−3M0 стадии.

Изучены данные 51 больной раком молочной железы T2N1−3M0 стадии. Лечение пациенток проведено в различных отделениях РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН в 2002 году.

Представляется актуальным изучение особенностей рака молочной железы T2N1−3M0, поскольку на-сегодняшний день вопросы по тактике лечения, подбору оптимальной схемы химиотерапии. и преодолению лекарственной резистентности именно для данной категории пациенток остаются во многом спорными. .

Тем не менее, не всегда удается предсказать течение болезни с помощью * «классических» факторов прогноза. Возможно, совокупность именно молекулярно-биологических. маркеров опухоли позволит более адекватно прогнозировать течение заболевания и, вследствие этого, индивидуализировать тактику лечения больных раком молочной железы T2N1−3M0 стадии.

В нашей работе для попытки изучения биологических свойств опухолевых клеток все исследованные пациентки были разделены на 2 группы с учетом стандартных (общеизвестных) прогностических факторов: больные.без.прогрессирования рака молочной железы в течение первых 45 месяцев и больные с прогрессированием заболевания в течение этого же срока.

Обнаружено, что. в исследуемой: группе больных частота прогрессирования не зависит от морфологического варианта опухоли (таблица№ 12).

Зависимость частоты прогрессирования рака молочной железы от морфологического варианта опухоли.

Категория больных Морфологический вариант опухоли Итого инфильтративный протоковый инфильтративный дольковый другой.

Без прогрессирования РМЖ 22 59,5% 8 21,6% 7 18,9% 37 100%.

Прогрессирование РМЖ 9 64,3% 4 28,6% 1 7,1% 14 100%.

Итого 31 60,8% 12 23,5% 8 15,7% 51 100% р=0,49 (метод Пирсона).

Как известно, 3 степень злокачественности значимо ухудшает прогноз больных раком молочной железы. В нашей работе в группе больных с прогрессированием заболевания 3 степень злокачественности встретилась в 36% случаев (5/14), в то время как в группе больных без прогрессирования заболевания аналогичный показатель составил 16% (6/37), то есть уменьшился более чем в 2 раза (таблица № 13).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Проведено одномоментеное проспективное исследование 51 больной раком молочной железы T2N1−3M0 стадии, лечившихся в различных отделениях РОЩ им. Н. Н. Блохина РАМН в 2002 г.

Определены клинико-иммунологические особенности клеток Pgp 170 позитивного рака молочной железы T2N1−3M0 стадии. На клетках первичной опухоли изучена экспрессия продукта гена множественной лекарственной резистентности (MDR1) с помощью иммуногистохимического метода. Экспрессия продукта гена MDR1 -Pgpl70 — обнаружена у 37% больных (19/51) с помощью моноклонального антитела UIC — 2. Исследована взаимосвязь иммунофенотипа клеток рака молочной железы T2N1−3M0 стадии с основными клинико-морфологическими признаками, с проведенным лечением, а также с экспрессией гена множественной лекарственной резистентности.

Показано, что больные РМЖ исследованной группы имеют. целый ряд традиционно> неблагоприятных прогностических признаков: молодой возраст (43%), сохранная менструальная функция (63%), преобладание инфильтрирующих гистологических вариантов опухолей (84%), наличие 3 степени злокачественности в 22% случаев, большой размер (>3см) опухолевого узла (55%), наличие метастазов в 6−10 аксиллярных лимфоузлах (26%) и, наконец, отрицательный рецепторный статус РЭ-РП-(51%).

Для изучения биологических свойств опухолевых клеток все исследованные пациентки были разделены на 2 группы с учетом стандартных (общеизвестных) прогностических факторов: больные без прогрессирования рака молочной железы в течение первых 45 месяцев и больные с прогрессированием заболевания в течение этого же срока.

Оказалось, что в исследованной группе больных раком молочной железы T2N1−3M0 стадии частота прогрессирования не зависела от.

117 большинства клинико-морфологических признаков: от морфологического варианта опухоли (р=0,49), от степени злокачественности (р=0,13), от размера опухолевого узла (р=0,43), от количества метастатически пораженных лимфоузлов (р=0,13) и, наконец, от стероидного статуса опухоли (р=0,19).

Обнаружено, что иммунофенотип клеток у больных раком молочной железы T2N1−3M0 стадии характеризуется целым рядом прогностически неблагоприятных признаков. При исследовании экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости HLA I класса мономорфный тип реакции отмечен в в 31% (16/51) случаев, мозаичный — в 12% (6/51) случаев и отсутствие экспрессии антигена отмечено в 57% (29/51) наблюдений. Для молекул HLA II класса: мономорфный тип реакции отмечен в 10% (5/51) случаев, мозаичный — 14% (7/51) случаев и отсутствие экспрессии антигена отмечено в 76% (39/51) наблюдений. При исследовании экспрессии молекулы апоптоза CD 95 мономорфный" тип реакции отмечен в небольшом проценте случаев — 22% (11/51), отсутствие реакции наблюдалось в 78%.

40/51) случаев и мозаичная реакция отсутствовала. Только мозаичный тип реакции был отмечен в 41% (21/51) случаев при рассмотрении экспрессии молекул адгезии CD 54, обнаруженных с помощью МКА My 13 (ICAM-1), мономорфный тип реакции не наблюдался вовсе и полностью отсутствовала экспрессия антигена в 59% (30/51) наблюдений. При изучении уровня экспрессии рецептора трансферрина CD 71 были получены следующие данные: мономорфный тип реакции отмечен в 53% (27/51) случаев, мозаичный тип реакции — в 16% (8/51) случаев и отсутствие реакции — в.

31% (16/51) наблюдений. В целом наблюдалась низкая активность туморинфильтрирующих лимфоцитов: в случае с CD 45 преобладала минимальная реакция с наличием лишь единичных клеток в срезах — 45%.

23/51), в 39% (20/51) отмечалась выраженная инфильтрация, реже всего наблюдалась умеренная инфильтрация — 16% (8/51). Количество плазмоцитов (CD 38+) в срезах рака молочной железы в большинстве.

118 случаев (72%, 37/51) было умеренным, в 20% (10 случаев из 51) -выраженным и в 8% (4/51) случаев — минимальным.

При исследовании корреляционных связей между изученными иммунофенотипическими маркерами получены весьма интересные данные. Экспрессия молекул HLA-DR наблюдалась в абсолютном большинстве случаев при наличии на мембране клеток рака молочной железы антигенов HLA-I (р=0,0003). Экспрессия молекул HLA-I на опухолевых клетках была достоверно связана (положительная умеренная ассоциация) с уровнями лимфоидной инфильтрации рака молочной железы (CD 45), р=0,003. Аналогичная ситуация отмечена для CD 38+ плазмоцитов: при отсутствии экспрессии HLA-I выраженная плазмоцитарная инфильтрация (CD 38+) обнаружена в 7% случаев, а при мономорфной реакции HLA-I доля CD 38 позитивных клеток возрастает до 44%, т. е. более чем в 6 раз, р=0,017. Наблюдалась достоверная, взаимосвязь между уровнями лимфоидной (CD 45) и плазмоцитарной (CD* 38) инфильтрации, р=0,0009. Обнаружена достоверная корреляция экспрессии антигена HLA—II с уровнем плазмоцитарной инфильтрации (CD 38), р=0,001. Обнаружена невысокая достоверная взаимосвязь лимфоидной инфильтрации (CD 45) с экспрессией молекулы адгезии My 13 (ICAM 1), р=0,04. Отмечена статистически значимая корреляция экспрессии рецептора трансферрина CD 71 с молекулой адгезии ICAM 1, р=0,007. Аналогичным образом обнаружена статистически достоверная взаимосвязь молекулы апоптоза (CD 95) с рецептором адгезии (ICAM 1), р=0,001.

При исследовании частоты экспрессии антигенов Pgp 170 и CD 95 обнаружены интересные корреляции. В подгруппе больных, положительно реагирующих с детерминантой устойчивости Pgp 170, мономорфно представленных CD 95+ клеток в 1,5 раза меньше, чем в Pgp 170 отрицательной подгруппе больных: 16% (3/19) и 25% (8/32), соответственно. Различия статистически высоко достоверны, р = 0,12.

При сопоставлении экспрессии молекулы Pgp 170 с.

119 экспрессией молекулы My 13 (ICAM 1) также наблюдалась положительная корреляция, р = 0,014.

Анализ взаимосвязи частоты экспрессии Pgp 170 с клинико-морфологическими особенностями больных раком молочной железы T2N1-ЗМО стадии показал независимость Pgp 170 детерминанты от большинства изученных признаков. Однако, выявлено несколько статистически значимых ассоциаций экспрессии Pgp 170: с морфологическим вариантом опухоли (р=0,007) — со степенью злокачественности (р=0,6), а также с количеством метастатически пораженных лимфоузлов (р=0,05), что может косвенно свидетельствовать о сильном отрицательном прогностическом влиянии экспрессии гена множественной лекарственной резистентности при раке молочной железы T2N1−3M0 стадии.

Не выявлено каких-либо особенностей экспрессии гена множественной лекарственной резистентности MDRl/Pgp 170 у больных раком молочной > железьг T2N1−3M0 стадии в связи с объемом операции, послеоперационной лучевой и гормональной терапией:

Выявлена статистически достоверная ассоциация экспрессии* гена MDRl/Pgp 170 с прогрессированием рака молочной железы T2N1−3M0 стадии в первые 45 месяцев (р = 0,0026), а также с адъювантной полихимиотерапией (р = 0,05). Получено весьма важное, на наш взгляд, наблюдение: повышенная экспрессия Pgp 170 отмечена при прогрессировании на антрациклинсодержащих схемах.

Таким образом, иммунофенотип клеток больных молочной железы T2N1−3M0 стадии характеризуется целым рядом прогностически неблагоприятных признаков, взаимосвязанных как между собой, так и с клинико-морфологическими характеристиками, имеющими, также отрицательное прогностическое значение, и, в конечном счете, определяющие высокую частоту прогрессирования (27%) и короткую безрецидивную выживаемость (менее 45 месяцев).

Дальнейшие, более углубленные, исследования.

120 иммунофенотипа рака молочной железы позволят в будущем оптимизировать схемы адьювантного лечения больных изученной нозологии.

Экспрессия продукта гена множественной лекарственной устойчивости MDRl/Pgp 170 на клетках рака молочной железы T2N1−3M0 стадии наблюдается в 37% случаев и не имеет прямой ассоциации со стандартными клиническими и морфологическими факторами прогноза. Рак молочной железы T2N1−3M0 стадии имеет ряд иммунофенотипических особенностей: низкая частота экспрессии мономорфных детерминант HLA I и II классов, рецептора Fas/APO 1, отсутствие, как правило, выраженной лимфоидной инфильтрации, высокая экспрессия трансферринового рецептора.

Экспрессия CD 71, CD 95 и уровни лимфоидной инфильтрации рака молочной железы T2N1−3M0 стадии достоверно взаимосвязаны с наличием на опухоли молекулы ICAM 1.

Pgp 170 — позитивная группа больных раком молочной железы не имеет стандартных иммунофенотипических особенностей экспрессии молекул HLA-I, HLA-DR, CD 71, MUC-1, инфильтрации лимфоцитами CD 45+ и плазмоцитами CD 38+. Отмечается обратная корреляция экспрессии Pgp 170 с экспрессией рецептора апоптоза CD 95, и прямая — с ICAM 1.

Экспрессия Pgp 170 не ассоциирована с возрастом больных, менструальным и рецепторным статусом, однако достоверно чаще наблюдается при инфильтративном дольковом раке, 2 степени злокачественности и метастатическом поражении нескольких лимфатических узлов.

При наличии на опухолевых клетках молекулы Pgp 170 и проведении адъювантной полихимиотерапии по схеме CAF отмечается достоверно большая частота прогрессирования в течение первых 45 месяцев по сравнению с группой Pgp 170 негативных случаев.

Показать весь текст

Список литературы

  1. С.Г., Кушлинский Н. Е., Липкин В. М., Трапезников Н. Н. Факты и перспективы изучения Fas-Fas L системы в норме и при патологии. // Успехи соврем, биол. 2000. Т. 120. N 3. С. 303−318.
  2. Артамонова* Е. В. Иммунологическая микрогетерогенность рака молочной железы. Автореф. дис.. канд. мед. наук. М., 1992.
  3. Е.В., Кадагидзе З. Г., Летягин В. П., Ермилова В. Д., Огнерубов Н. А., Тупицын Н. Н. Экспрессия рецептора трансферрина (CD 71) клетками рака молочной железы. Медицинская иммунология. 2003. Т. 1−2. N 143−148.
  4. Е.В., Тупицын Н. Н., Огнерубов Н. А. Кадагидзе З.Г. Экспрессия мономорфных детерминант молекул главного комплекса гистосовместимости I и II, классов клетками рака молочной железы. // Иммунология. 2005. N 5. С. 284−287.
  5. А.Ю. Взаимоотношение опухоли и иммунной системы организма. // Вестник онкологии. 2003. N 5. С. 13−17.
  6. А.Ю., Степанова Е. В., Материалы третьей ежегодной Российской онкологической конференции 29 ноября-1 декабря 1999 года, Санкт-Петербург.
  7. А.Ю., Тоневицкий А. Г. Моноклональные антинела в лаборатории и в клинике. М., 1997.С. 99−105.
  8. Н.А. Местные клеточные иммунные реакции при раке молочной железы (клинико-иммуноморфологическое исследование). Автореф. дис.. канд. мед. наук. Киев, 1988.
  9. Кампова-Полевая Е.Б., Огнерубов Н. А. Иммунология и иммунотерапия рака молочной железы. Воронеж, 1994.
  10. Н.Е., Талалаева Ш. Ж., Ермилова В. Д. и др. Растворимый
  11. Fas-антиген у больных раком молочной железы (РМЖ). // Материалы
  12. Первой международной ежегодной онкологической124конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». СПб., 2004а.
  13. Рак молочной железы. // Под. ред. Н. Е. Кушлинского, С. М. Портного, К. П. Лактионова. Издательство РАМН. 2005. С. 180.
  14. А.А. Клеточные механизмы множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток. // Биохимия, 2000, том 65, вып. 1, с. 112−126.
  15. Н.Н., Аксель Е. М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ в 1998г. М., 2000.
  16. Н.Н., Кадагидзе З. Г., Блохина Н. Г. Экспрессия лейкоцитарных и родственных им антигенов на клетках рака молочной железы человека. // Экспер. онкол. 1990. Т. 12, № 2. С.54−58.
  17. А.А. Каспазы: регуляторы апоптоза и других клеточных функций. // Биохимия. 2003а. Т. 68. Вып. 4. С. 453−466.
  18. Н.С. Рак молочной железы у женщин молодого возраста. Автореф. дис. докт. мед. наук. М., 1992.
  19. J.M., Cory S. // Science, 1998. Vol. 281. P. 1322−1326.
  20. Arancia G., Molinari A., Calcabrini A., Meschini S., Cianfriglia M. Intracellular P-glycoprotein in multidrug resistant tumor cells. // Ital. J. Anat. Embryol. 2001. Vol. 106. N 2. P. 59−68.
  21. Barclay A.N., Birkeland M.L., Drown M.N. et al. The leucocyte antigene facts book / Eds. A. N. Barclay et al. L., 1993. P. 258−259.
  22. Bartek J., Petrek H., Vojtesek В., Bartkova J., Kovarik J. HLA-DR antigens on differentiating human mammary gland epithelium and breast tumours.//
  23. Br. J. Cancer. 1987. Vol. 56, N 6. P. 727−733.
  24. Baryshnikov A.Iu., Polosukhina E.R. Monoclonal antibodies in oncology. //Vestn. Ross. Akad. Med. Nauk. 2001. N 9. P. 14−18. Review. Russian.
  25. Bergman P.J., Gravitt K.R., Ward N.E., Beltran P., Gupta125
  26. Borst B.//Acta Oncol., 1991. Vol. 30. P. 87−101.
  27. P., Kool M., Evers R. // Sem. Cancer Biol., 1997. Vol. 8. P. 205−213.
  28. I., Groop J. //Biochim. Biophys. Acta, 1996. Vol. 1288. P. F37-F54.
  29. Brotherick L., Shenton B.K., Egan M., Cunliffe W.E., Browell D.A., Lunt L.G., Yuong J.R., Higgs M.J. Examination of multidrug resistance in celllines and primary breast tumours by flow cytometry.// Eur J Cancer. 1996. Vol. 32A. N 13. P. 2334−2341.
  30. Bystryn J.C., Reunolds S.R., Oratz R. et al. Stimulation of CD8+ T cell responses to MAGE-3 and Melan A/MART-1 by immunization to apolyvalent melanoma vaccine. // Int. J. Cancer. 1997. Vol. 72. N 6. P. 972 976.
  31. Calcabrini A., Meschini S., Stringaro A., Cianfriglia M., Arancia G., Molinari A. Detection of P-glycoprotein in the nuclear envelope of multidrug resistant cells.// Histochem J. 2000. Vol. 32. N 10. P. 599−606.
  32. Cebon J., Mac Gregor D., Scott A., De Boer R. Immunotherapy of melanoma: targeting defined antigens. // Australas J. Dermatol. 1997. Vol. l.P. 66−72. Review.
  33. Chaudhary P.M., Mechetner E.B., Roninson I.B. Expression and activity of the multidrug resistance P-glycoprotein in human peripheral blood lymphocytes. //Blood, 1992. Vol. 80. N 11. P. 2735−2739.
  34. P.M., Roninson I.B. // J. Natl. Cancer Inst., 1993. Vol. 85. P. 632−639.
  35. Chen X., Yeung Т.К., Wang Z. Enhanced drug resistance in cells coexpressing ErbB2 with EGF receptor or ЕгЬВЗ. // Curr. Opin. Oncol., 2000. Vol. 12. N 6. P. 550−556.
  36. Conha A., Cabrera Т., Ruiz- Cabello F., Garrido F. Can the127
  37. HLA phenotype be used as a prognostic factor in breast carcinomas. // Int. J. Cancer. 1991. Vol. 6. P. 146−154.
  38. Conha A., Ruiz-Cabello F., Cabrera T. Different patterns of HLA-DR antigen expression in normal epithelium, hyperplastic and neoplastic malignant lesions of the breast // Eur. J. Immunogenet. 1995. Vol. 22, N 4. P. 299−310.
  39. Conze D., Weiss L., Regen P. S., Bhushan A., Weaver D., Johnson P., Rincon M. Autocrine production of interleukin 6 causes multidrug resistance in breast cancer cells. // Cancer Res., 2001. Vol. 61. N 24. P. 8851−8858.
  40. Dan H.L., Zhao Y., Zhang J., Zhang J.R. In vitro regulation of HLA and В 7 expression in multidrug-resistant breast cancer cells. // Di Yi Jun Yi DalXue Xue Bao. 2002. Vol. 22. N 2. P. 107−110.
  41. Dano K. Biochim. Biophys. Acta, 1973. Vol. 323. P. 466−483.
  42. Deeley R., Cole S.P.C. // Sem. Cancer Biol., 1997. Vol. 8. P. 193−204.
  43. C. // J. Intern. Med., 1997. Vol. 242, suppl. 740. P. 139−145.
  44. Egudina S.V., Stromskaya T.P., Frolova E.A. and Stavrovskaya A.A. // FEBS Lett., 1993. Vol. 329. P. 63−66.
  45. Giai M., Biglia N., Sismondi P. Chemoresistance in breast tumors. //
  46. Cancer Res. 1991. Vol. 12. N 5. P. 359−373. Review.128
  47. L.G. // Eur. J. Cancer, 1997. Vol. 32A. P. 1039−1050.
  48. P., Buschman E. // Int. Rev. Cytol., 1993. Vol. 137C. P. 169−197.
  49. Harris A.L., Hochhauser D. Mechanisms of multidrug resistance in cancer treatment. // Cancer Chemother. Pharmacol., 1992. Vol. 30. N 5. P. 401 406.
  50. Higgins C.F., Cell, 1995. Vol. 82. P. 693−696.
  51. Hynes R.O. Integrins: versatility, modulation, and signaling in cell adhesion.// Cell. 1992. Vol. 69. N 1. P. 11−25. Review.
  52. Isquierdo M.A., Scheffer G.L., Flens M.J., Schrorijers A.B., van der Volk P., Scheper R.J. // Eur. J. Cancer, 1996. Vol. 32A. P. 979−984.
  53. Itoh N., Yonehara S., Ishii A. et al. The polypeptide encoded by the cDNA for human cell surface antigen Fas can mediate apoptosis // Cell. 1991. Vol. 66. P. 233−243.
  54. Jin J.S., Sakaeda Т., Iwaki K. Effect of micafimgin on cytochrome P450 3A4 and multidrug resistance protein 1 activities, and its comparison with azole antifungal drugs.// J Pharm Pharmacol. 2005. Vol. 57. N 6. P. 759 764.
  55. Kadagidze Z.G., Tupitsyn N.N., Baryshnikov A.Yu. et al. K20 and ICO-10 monoclonal antibodies (gpl20/200- Thy-1): immunophenotyping of human solid tumours. //Br. J. Cancer. 1990. Vol. 61. N 2. P. 215−217.
  56. Kaye S.B. Multidrug resistance clinical relevance in solid tumours and strategies for circumvention. // Curr. Opin. oncol., 1998 Aug- 10 Suppl I: P. 15−19.
  57. Koch A.E., Halloran M.M., Haskell C.J. et al. Angiogenesismediated by solub forms of E-selectin and vascular cell adhegsion molecule-1. // Nature. 1995. Vol. 376. P. 517−519.
  58. Kuhajda F.P., Offut L.E., Mendelsohn G. The distribution of carcinoembryonic antigen in breast carcinoma. Diagnostic and prognostic implications. // Cancer. 1983. Vol. 52. N 7. P. 1257−1264.
  59. Kumar R., Vadliamudy R.K., Adam L. Apoptosis in mammary gland and cancer. // Endocrine-Related Cancer. 2000. Vol. 7. P. 257−269.
  60. Leonard G.D., Fojo A.T., Bates S.E. The role of ABC transporters in clinical practice. // Leukemia, 2004. Vol. 18. N 1. P. 78−83.
  61. Li E.X., Li Y., Yang J., He S., Chen L., Wang J.B., Zhou Z.J., Li R. Influence of P-glycoprotein expression on chemotherapeutic response of metastatic breast carcinoma.// Ai Zheng. 2002. Vol. 21. N 4. P. 430−432.
  62. List A.F., Spier C.G., Grogan T.M., Johnson C., Roe D.J., 130
  63. J.P., Wolff S.N., Broxterman H.J., Scheper R.J., Scheffer G.L., Dalton W.S. // Blood. 1996. Vol. 87. P. 2464−2469.
  64. Liu Y.Y., Han T.Y., Giuliano A.E., Cabot M.C. Ceramide glycosylation potentiates cellular multidrug resistance. // FASEB J., 2001. Vol. 15. N 3. P. 719−730.
  65. Liu Y.Y., Han T.Y., Giuliano A.E., Cabot M.C. Expression of glucosylceramide synthase, converting ceramide to glucosylceramide, confers adriamycin resistance in human breast cancer cells. // J. Biol. Chem., 1999. Vol. 274. N 2. P. 1140−1146.
  66. Loe D.W., Deeley R.G., Cole S.P.C. // Eur. J. Cancer, 1996. Vol. 32A. P. 945−957.
  67. Loscher W., Potschka H. Blood-Brain Barrier Active Efflux Transporters: ATP-Binding Cassette Gene Family. // Anticancer Res., 2004. Vol. 24. N 6. P. 3781−3788.
  68. Mechetner E.B., Roninson I.B. Efficient inhibition of P-glycoprotein-mediated multidrug resistance with a monoclonal antibody. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1992. Vol. 89. N 13. P. 5824−5828.
  69. Mechterscheimer G., Munk M., Burth T. et al. Expression of beta 1integrins in non-neoplastic mammary epithelium, fibroadenoma andcarcinoma of the breast. // Virchows Arch. A Pathol. Anat. Histopathol.1993- Vol. 422. N 3. P. 203- 210.131
  70. A., Calcabrini A., Meschini S., Stringaro A., Crateri P., Toccacieli L., Marra M., Colone M., Cianfriglia M., Arancia G. // Curr. Protein Pept. Sci., 2002. Vol. 3. N 6. P. 653−670.
  71. Molinari A., Cianfriglia M., Meschini S., Calcabrini A., Arancia G. P-glycoprotein expression in the Golgi apparatus of multidrug-resistant cells. // Int. J. Cancer. 1994. Vol. 59. N 6. P. 789−795.
  72. Momburg F., Moldenhauer G., Hammerling G.J., Moller P. Immunohistochemical study of the expression of a Mr 34,000 human epithelium-specific surface glycoprotein in normal and malignant tissues.// Cancer Res. 1987. Vol.47. N 11. P. 2883−2291.
  73. Mottolese M., Buglioni S., Bracalenti C. et al. Prognostic relevance of altered Fas (CD95)-system in human breast cancer. // Int. J. Cancer. 2000. Vol. 89(2). P. 127−132.
  74. Mullauer L., Mosberger I., Grusch M. et al. Fas ligand is expressed in normal breast epithelial cells and is frequently up-regulated in breast cancer. //J. Pathol. 2000. Vol. 190. N 1. P. 20−30.
  75. Neyfakh A.A. Exp. Cell Res., 1988. Vol. 174. P. 168−176.
  76. O’Connor P.M., Jackman J., Bai I., Myers T.G., Fan S., Mutoh M., Scudiero D.A., Monks A., Sausville K.W. // Cancer Res., 1997. Vol. 57. P. 4285−4300.
  77. Ogretmen В., Safa A.R., Down regulation of apoptosis-related bcl-2 but not bcl-xL or bax proteins in multidrug resistant MCF-7/Adr human breast cancer cells. // Anticancer res., 1996. Vol. 16. N 6. P. 3499−3505.
  78. Orgetmen В., Safa A.R. Expression of the mutated p53 tumor suppressor protein and its molecular and, biochemical characterization in multidrug resistant MCF-7/Adr human breast cancer cells. // J. Med. Chem. 1997. Vol. 40. N3. P. 267−278.
  79. Parkin D., Pisani P., Ferley J. Global cancer statistics // CA Cancer, J. Clin., ' 1999: Vol. 49. P. 33−64.
  80. Peer D., Margalit R. Tumor-targeted hyaluronan nanoliposomes increase the antitumor activity of liposomal Doxorubicin in syngeneic and human xenograft mouse tumor models.//Neoplasia. 2004. Vol. 6: N 4. P. 343−353.
  81. Perez M., Cabrera Т., Lopez Nevot M.A., Gomes M., Peron E., Ruiz -Cabello F., Garrido F. Heterogeneity of the expression of class I and II HLA antigens in human breast carcinoma.// J. Immunogenet. 1986. Vol. 13. N2−3. P. 247−253.
  82. Y., Leteurte F., Fesen M.R., Fujimori A., Bertrand R., Solary E., Kohlhagen G., Kohn K.W. // Cancer Invest., 1994. Vol. 12. P. 530−542.
  83. Punyammalee В., Manoromana S., Purisa W., Chariyalertsak S.,
  84. Rerkamnuaychok B. Association of mdrl gene133expression with other prognostic factors and clinical outcome in human breast cancer.//
  85. J Med Assoc Thai. 1997. Suppl 1. P. 162−173.
  86. Raghu G., Park S.W., Roninson I.B., Mechetner E.B. Monoclonal antibodies against P-glycoprotein, an MDR 1 gene product, ingibit interleukin-2 release from PHA-activated lymphocytes. // Exp. Hematol., 1996. Vol. 24. N 10. P. 1258−1264.
  87. Ragnarsson G.B., Mikaelsdottir E.K., Vidarsson H. Intracellular Fas ligand in normal and malignant breast epithelium does not induce apoptosis in Fas-sensitive cells. //Br. J. Cancer. 2000. Vol. 83. N 12. P. 1715−1721.
  88. Reichmann E. The biological role of the Fas/FasL system during tumor formation and progression. // Semin Cancer Biol. 2002. Vol. 12. N 4. P. 309−15. Review.
  89. Reimer Т., Koczan D., Muller H., Friese K. Tumour Fas ligand: Fas ratio greater than 1 is an independent marker of relative resistance to tamoxifen therapy in hormone receptor positive breast cancer. // Breast Cancer Res. 2002. Vol. 4. N 5. P. 9.
  90. Roninson I.B. Molecular and Cellular Biology of Multidrug Resistance in Tumor Cells.// Plenum Press, 1990. London.
  91. Savas В., Kerr P.E., Pross H.F. Lymphokine-activated killer cell susceptibility and adhesion molecule expression of multidrug resistant breast carcinoma. // Cancer Cell Int. 2006. Vol. 6. P. 24.
  92. Scambia G., Ranelletti F.O., Panici P.B., De Vincenzo R., Bonanno G.,
  93. Ferrandina G., Piantelli M., Bussa S., Rumi C., Gianfriglia M. Quercetinpotentiates the effect of adriamycin in a multidrug-resistant MCF-7 humanbreast-cancer cell line: P- glycoprotein as a possible134target.//
  94. Cancer Chemother Pharmacol. 1994. Vol. 34. N 6. P. 459−464.
  95. Scheffer G.L., Wijngaard P.L.G., Flens M.J., Izquierdo M.A., Slovak M.L., Pinedo H.M., Meijer C.J.L.M., Clevers Y.C., Scheper RJ. // Nature Med., 1995. Vol. 1. P. 578−582.
  96. Shabbits J.A., Mayer L.D. P-glycoprotein modulates ceramide-mediated sensitivity of human breast cancer cells to tubulin-binding anticancer drugs. //Mol. Cancer Ther., 2002. Vol. 1(3). P. 205−213.
  97. A.A., Turkina A., Sedyakhina N., Stromskaya T., Zabotina Т., Khoroshko N., Baryshnikov A. // Leukemia and Lymphoma, 1997. Vol. 28. P. 469−482.
  98. Stumm S., Meyer A., Lindner M. et al. Paclitaxel treatment of breast • cancer cell lines modulates Fas/Fas ligand expression and induces apoptosis which can be inhibited through the CD40 receptor.// Oncology. 2004. Vol. 66(2). P. 101−111.
  99. Tanaka M., Itai Т., AdachiM., Nagata S. Downregulation of Fas ligand by shedding. //Nat. Med. 1998. Vol. 4. P. 31−36.
  100. TewK.D. // 1994. Cancer Res. Vol. 54. P. 4313−4320.
  101. Trock B.J., F. Leonessa, R. Clarke. Multidrug resistance in breast cancer: a meta-analysis of MDRl/gpl70 expression and its possible functional significance.//J Natl Cancer Inst. 1997. Vol. 89. N 13. P. 917−931.
  102. Wang C.S., LaRue H., Fortin A., Gariepy G., Tetu B. Mdrl135mRNA expression by RT-PCR in patients with primary breast cancer submitted to neoadjuvant therapy. // Brest Cancer Res. Treat., 1997. Vol. 45. N 1. P. 63−74.
  103. Wang Y., Serfass L., Roy M.O., Wong J., Bonneau A.M., Georges E. Annexin-I expression modulates drug resistance in tumor cells. // Nucl. Med. Biol., 2004. Vol. 31. N 1. P. 53−65.
  104. Wells C.A., Heryet A., Brochier J., Gatter K.C., Mason D.Y. The immunocytochemical detection of axillary micrometastases in breast cancer. // Br J Cancer. 1984. Vol.50. N 2. P. 193−197.
  105. Wintzler H.O., Benzing M., von Kleist S. Lacking prognostic significance of beta 2-microglobulin, MHC class I and class II antigen expression in breast carcinomas.//Br J Cancer. 1990. Vol.62, N 2. P. 289−295.
  106. Yang J.M., Vassil A., Hait W.N. Involvement of phosphatidylinositol-3-kinase in membrane ruffling induced by P-glycoprotein substrates in multidrug-resistant carcinoma cells. // Biochem Pharmacol. 2002. Vol. 63. N5. P. 959−966.
  107. Yang X., Page M. An M® 7-kDa membrane protein overexpressed in human multidrug-resistant ovarian cancer cells. // FEBS Lett., 1995. Vol 360. N2. P. 165−168.
  108. Young A.M., Allen C.E., Audus K.L. Efflux transporters of the human placenta. // Clin. Cancer Res., 2003. Vol. 9. N 2. P. 767−773.
  109. Zuk J.A. Walker R.A. HLA class II sublocus expression in benign and malignant breast epithelium. // J. Pathol. 1988. Vol. 155. N 4. P. 301−309.
  110. Zuk J.A., Walker P.A. Immunohistochemical analysis of HLA antigens and mononuclear infiltrates in benign and malignant breast // J. Pathol. 1987 Vol. 152, N 4.P. 275−285.
Заполнить форму текущей работой

На отлично!