Физико-химическое состояние лекарственного вещества

Из сложного комплекса факторов первой группы — физическое состояние лекарственных веществ — наиболее существенными являются степень измельчения и полиморфизм лекарственных веществ. Измельчение лекарственных веществ — наиболее простая и в то же время одна из наиболее важных технологических операций, выполняемых фармацевтом при изготовлении лекарств. 30].

Дисперсность частиц лекарственного вещества имеет не только технологическое значение (влияет на сыпучесть порошкообразных материалов, насыпная масса, однородность смешения, точность дозирования и т. д.). От размера частиц в большей степени зависят скорость и полнота всасывания лекарственного вещества при любых способах назначения, исключая внутрисосудистый, а также его концентрация в биологических жидкостях, главным образом в крови. Таким образом, оказывается, что такая обычная технологическая операция, как измельчение, имеет непосредственное отношение к фармакотерапевтическому эффекту лекарств. Это впервые было доказано для препаратов сульфаниламидов, затем стероидов, производных салициловой кислоты, антибиотиков и в настоящее время для противосудорожных, обезболивающих, мочегонных, противотуберкулезных, антидиабетических и кардиотонических средств.

Так, например, установлено, что при назначении сульфадиазина максимальная концентрация сульфамида в крови людей достигается на 2 ч раньше в том случае, если использован микровизированный (тонкоизмельченный) препарат. При этом максимальные концентрации препарата оказываются на 40% выше, а общее количество всосавшегося сульфадиазина на 20% большим, чем при назначении препарата в виде порошка обычной степени измельчения. При уменьшении размера частиц гризеофульвина с 10 до 2,6 мкм резко возрастает его всасывание в желудочно-кишечном тракте, что позволяет в 2 раза снизить обычную терапевтическую дозу. Препарат кальциферол способен всасываться и оказывать лечебное действие только тогда, когда размер его частиц менее 10 мкм. Наглядное представление о зависимости абсорбции от степени измельчения дает таблетка, в которой приведены концентрации мочегонного препарата спиронолактона (альдактона) в крови после его назначения в лекарственных формах с различной дисперсностью препарата. 27,30].

Однако выбор степени измельчения препарата в каждом конкретном случае должен быть научно обоснован. Нельзя считать правильным стремление к получению в каждом случае микронизированного порошка, так как нередко резкое уменьшение размеров частиц лекарственного вещества вызывает или быструю инактивацию препарата, или быстрое выведение препарата из организма, или усиливает его нежелательное действие на организм. Так, резкое уменьшение размера частиц эритромицина и пенициллина вызывает значительное снижение их противомикробной активности, а в случае назначения фурантоина в виде сверхтонкого порошка заметно увеличивается токсическое действие препарата на слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта.

До сих пор мало изученным остается очень распространенное и значительно биологическое явление — полиморфизм, т. е. способность одного и того же вещества образовывать разные по форме кристаллы. Как известно, полиморфные модификации образуют многие химические, в том числе и лекарственные вещества. При этом в случае образования полиморфных модификаций одно и то же в химическом отношении вещество обладает различными физическими свойствами. Многие лекарственные вещества имеют 4, 5 и более полиморфных модификаций (хлорамфеникол пальмитат, ацетилсалициловая кислота, метилпреднизолон и т. д.). 4,8,26].

Образование различных полиморфных модификаций одного и того же лекарственного вещества обычно происходит при замене растворителей, при введении в жидкие или мягкие лекарственные формы различных вспомогательных веществ, при сушке, разумеется, в случае наличия явления полиморфизма у соответствующего лекарственного вещества. Учет и рациональное использование явлений полиморфизма препаратов имеют исключительное значение для фармацевтической и медицинской практики. Дело в том, что различные полиморфные модификации одного и того же препарата характеризуются различными константами стабильности, температуры фазового перехода, растворимости и т. д., что в конечном итоге определяет как сохранность самого препарата, так и его фармакокинетическую активность.

Практически от того, какая кристаллическая модификация препарата содержится в лекарственной форме, зависят стабильность и эффективность лекарства. При этом особое значение имеет факт различной растворимости различных полиморфных модификаций препарата, так как абсорбция лекарственных веществ зависит от их растворимости. О влиянии полиморфизма на растворимость и всасывание можно судить по следующему примеру с новобиоцином (кислотой), существующим в кристаллической и аморфной модификациях. Если кристаллический и аморфный новобиоцин измельчать до частиц размером 10 мкм и затем порознь растворить в 0,1 н. растворе соляной кислоты при температуре 25 °C, то оказывается, что аморфная форма новобиоцина растворится в 10 раз быстрее, чем кристаллическая. [6,29].

Ярким примером, показывающим терапевтическое значение факта полиморфизма лекарственных веществ, может служить инсулин. Осажденный инсулин представляет собой после реакции с цинка хлоридом нерастворимый комплекс, который в зависимости от рН может быть аморфным или кристаллическим. При необходимости быстрого, непродолжительного действия используют легко всасывающийся аморфный цинк-инсулин. Кристаллический цинк-инсулин всасывается медленно и обеспечивает пролонгированное действие гормона.

Необходимо помнить, что полиморфные превращения лекарственных веществ возможны как при их получении (выделении), очистке и сушке, так и при изготовлении лекарственных форм, а также в процессе хранения последних. В последнем случае полиморфные превращения зависят от условий и сроков хранения, от вида применяемых при изготовлении лекарственных форм вспомогательных веществ. Правильное использование явления полиморфизма невозможно без знания возможности полиморфных превращений того или иного лекарственного вещества.

В аптечной практике необходимый размер частиц порошка получают при соблюдении следующих условий измельчения: выбор ступки, время измельчения, применение аппаратов, порядок смешивания, особые правил и приемы технологии. 29,30].