Патогенетическое обоснование применения антигипоксантов и гепатопротекторов в комплексном лечении перитонита у гинекологических больных (экспериментально-клиническое исследование)

Актуальность исследования.

Высокая частота перитонита, являющегося одной из основных причин нарушений репродуктивного здоровья и трудоспособности женщин, требует дальнейшего усовершенствования диагностики и лечения при этой патологии [6,7,91,165,227].

Актуальность проблемы обусловлена несколькими основополагающими моментами:

• перитонит одно из наиболее частых и опасных осложнений воспалительных заболеваний гениталий женщины;

• несмотря на успехи, достигнутые в диагностике и лечении гнойного перитонита, летальность при этом заболевании остается высокой, достигающей по данным М. И. Лыткина (1985), И. А. Ерюхина (1991), В.И. Красно-польского (2001), С. А. Повзуна (1999) — 28−27%.

Тяжесть гинекологического перитонита обусловлена не только микробным фактором, но и продуктами инфекционно-воспалительного эндотокси-коза [48, 60, 124,211].

В связи с этим особое внимание привлекает изучение биологически активных веществ, относящихся к среднемолекулярным пептидам, и продуктов перекисного окисления липидов, которым придается значительная роль в формировании синдрома эндогенной интоксикации и полиорганной недостаточности [155].

Развитие эндогенной интоксикации характеризуется интенсификацией перекисного окисления липидов на фоне ослабления антиоксидантной защиты и несостоятельностью биологических мембран, а также угнетением ферментативных реакций в клетке, изменениями процессов метаболизма и внутриклеточного гомеостаза, морфо-функциональных характеристик клетки и ее гибелью. Указанные изменения характерны для функции органов и тканей находящихся в состоянии гипоксии [59, 60, 103].

Тканевая гипоксия и микроциркуляторные нарушения, как правило, возникают раньше, а восстанавливаются значительно позже, чем ведущие клинические проявления тяжелых воспалительных заболеваний, в том числе перитонитов у женщин [37].

Проблема лечения гнойного перитонита у гинекологических больных является сложной и требует ясного представления о механизмах глубоких метаболических и функциональных нарушений, определение которых диктует необходимость выбора адекватных методов лечения [58].

Безусловно, что хирургическая операция является первым и основным методом лечения гнойного перитонита, без которого дальнейшая терапия теряет смысл. Но одна ликвидация источника не всегда способствует прекращению воспалительного процесса в брюшной полости [61].

В различных фазах перитонита интенсификация перекисного окисления липидов происходит на фоне выраженной тканевой гипоксии, что придает этому процессу необратимый характер. При этом избыточная активность перекисного окисления оказывает как первичное мембранодеструктивное действие и нарушение нормально протекающих ферментативных процессов в клетке, так и вторичное, обусловленное попаданием продуктов пероксидации в кровяное русло и межклеточное пространство [8, 60].

Теоретическая и практическая важность исследования механизмов активации перекисного окисления липидов, состояния прои антиоксидантных систем при гинекологическом перитоните и поиск методов патогенетической терапии определили актуальность настоящей работы.

Особый интерес представляют препараты группы антигипоксантов с антиоксидантными свойствами (милдронат) и гепатопротекторов (гептрал).

Милдронат, активизируя энергетический потенциал клетки, повышает ее устойчивость в условиях воспалительного процесса, в то время как гептрал нормализует синтез одного из ключевых компонентов антиоксидантной системы — глутатиона, повышая ее емкость.

Цель исследования.

Патогенетическое обоснование применения антигипоксанта (милдрона-та) и гепатопротектора (гептрала) в комплексном лечении перитонита у гинекологических больных.

Задачи исследования.

1. Выявить патогенетические особенности в системах перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты организма, расстройств тканевого обмена при экспериментальном перитоните.

2. Определить особенности патофизиологических и патоморфологиче-ских изменений в клетках сердца, печени, легких, почках, кишечнике при экспериментальном перитоните.

3. Патогенетически обосновать коррекцию изменений в системе перекисного окисления липидов применением антигипоксантов и гепатопротек-торов — милдроната и гептрала при перитоните у гинекологических больных.

4. Оценить эффективность применения милдроната и гептрала в комплексном лечении гинекологического перитонита у женщин.

Научная новизна.

На основании биохимических, патофизиологических и патоморфоло-гических исследований впервые изучено влияние препаратов с антигипок-сантными, антиоксидантными и гепатопротекторными свойствами на систему перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты организма при лечении перитонита в эксперименте.

Определены и изучены особенности процессов пероксидации в динамике развития перитонита у женщин и при их коррекции милдронатом и гептралом.

Экспериментально и клинически доказана эффективность использования антигипоксанта (милдроната) и гепатопротектора (гептрала) в комплексном лечении перитонита у женщин.

Положения, выносимые на защиту.

1. При экспериментальном перитоните развитие эндотоксикоза сопровождается интенсификацией процессов перекисного окисления липидов на фоне ослабления антиоксидантной защиты, которые возможно коррегировать милдронатом и гептралом.

2. Патофизиологические и патоморфологические изменения при экспериментальном гнойном перитоните в клетках сердца, печени, почек, легких, кишке, свидетельствуют о тяжести заболевания и необходимости их коррек-ци.

3. Комплексная терапия гнойного перитонита с использованием антигипоксанта (милдроната) и гепатопротектора (гептрала) способствует к нормализации процессов пероксидации, уменьшает явления эндогенной интоксикации, улучшает послеоперационное течение заболевания, сокращает пребывание больной в стационаре.

Практическое значение.

Выявленные нарушения процессов пероксидации в системе глутатиона в органах и тканях при экспериментальном перитоните позволяют уточнить патофизиологические нарушения в системе перекисного окисления липидов и связанные с ними патоморфологические изменения в клетках сердца, печени, почек, легких, кишки. Биохимические нарушения со стороны системы радикального окисления создают предпосылки для целенаправленного поиска высокоэффективных средств лечения гнойного перитонита у женщин с возможным сохранением у них репродуктивной функции.

Представленные в работе данные расширяют представления о сложных механизмах активации перекисного окисления липидов в патогенезе гнойного перитонита, позволяют выявить новые биомолекулярные закономерности течения этого заболевания, что дает возможность придать комплексному лечению острого перитонита более четкую направленность.

Патогенетически обоснована возможность включения в схему комплексной терапии веществ, обладающих антиоксидантными, антигипоксантными и гепатопротекторными свойствами (милдронат и гептрал).

Использование в патогенетической терапии гнойного перитонита анти-оксиданта и антигипоксанта милдроната и гепатопротектора гептрала позволит повысить эффективность лечения гнойного перитонита, сократить количество осложнений и продолжительность лечения.

Апробация работы.

Результаты исследования были представлены на итоговой конференции ВНОС 1 факультета и клинических ординаторов ВМедА (Санкт-Петербург, 1998), Всероссийской научно-практической конференции ассоциации акушеров-гинекологов «Актуальные вопросы инфекции в акушерстве и гинекологии» (Санкт-Петербург, 1998), Юбилейной конференции молодых ученых и специалистов, посвященной 200-летию ВМедА (Санкт-Петербург, 1998), научно-практической конференции, посвященной 100-летию организации скорой медицинской помощи в Санкт-Петербурге (Санкт-Петербург, 1999), материалах научно-практической конференции и сборов акушеров-гинекологов Московского гарнизона, посвященной 200-летию Московской медико-хирургической академии (Москва, 1998), Всероссийской научной конференции «Актуальные вопросы патогенеза, диагностики и лечения перитонита», посвященная 100-летию со дня рождения профессора И. Д. Житнюка (Санкт Петербург, 2003), Всеармейской научно-практической конференции и сборов военных гинекологов «Актуальные вопросы военной гинекологии» (Санкт-Петербург, 2004), VII Всероссийской научной-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2005).

Публикации.

По теме диссертационного исследования опубликовано 13 работ, подано и утверждено 3 рационализаторских предложения.

Структура и объем работы.

ВЫВОДЫ.

1. В условиях экспериментального гнойного перитонита у крыс, развитие эндотоксикоза сопровождается, интенсификацией процессов пере-кисного окисления липидов на фоне ослабления антиоксидантной защиты, что приводит к выраженным патофизиологическим и патом орфологическим изменениям в органах.

2. При экспериментальном перитоните у крыс выявлены: дистрофия кардиомиоцитов, интерстициальный отек миокардаизменение толщины печеночных балок, зернистая и жировая дистрофия гепатоцитов, набухание зернистые ретикулоэндотелиоцитыв тонкой кишке: некроз, отек ворсин и их деэпителизация. Легочные изменения характеризовались кровоизлияниями, тромбозом сосудов, отеком альвеол и интерстиция, воспалительным экссудатом. В почках наблюдалось выраженное полнокровие сосудов, отек стромы, воспалительная инфильтрация с образованием микроабсцессов.

3. Терапия милдронатом и гептралом в эксперименте приводит к значительному снижению процессов перекисного окисления липидов в период с 3 по 7 сутки: малоновый диальдегид 3 сутки снижался — в 3,4 раза, на 7 сутки.

• 18,9%- молекулы средней массы снижение — на 3 сутки — на 15,0%, 7 сутки.

4. Сочетанное использование общепринятой терапии и комплексаантигипоксанта, антиоксиданта (милдроната) и гепатопротектора (гептрала) оказало положительное влияние на послеоперационное течение перитонита у гинекологических больных. Это выражалось показателями:

• при местном перитоните: уровень малонового диальдегида снижался до 3,3 мкМ/луровень молекулы средней массы снижался до 0,26 ус.ед.- восстановленный глутатион — уровень повышался до 19,7 мкМ/л;

• при распространенном перитоните: уровень малонового диальдегида снижался до 4,9 мкМ/луровень молекулы средней массы — до 0,38 усл. ед.- уровень восстановленного глутатиона повышался до 17,9 мкМ/л;

• при разлитом перитоните: уровень малонового диальдегида снижался до 6,4 мкМ/луровень молекулы средней массы — до 0,58 усл. ед.- уровень восстановленного глутатиона повышался до 17,6 мкМ/л;

Милдронат и гептрал снижают интенсивность процессов пероксидации, предотвращают нарушение энергетического обмена и структурнофункциональной устойчивости клетки, повышают антиоксидантный, антиги-поксантный и гепатопротекторный статус организма.

5. Применение милдроната и гептрала в комплексном лечении гинекологического перитонита позволяет сократить длительность стационарного лечения пациенток при местном перитоните на 3,9, при распространенномна 2,1, при разлитом перитоните — на 2 койко-дня.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Критериями активации процессов перекисного окисления липидов при гнойном перитоните, требующими коррекции являются: а) повышение уровня малонового диальдегида в сыворотке крови выше 4,2 мкМ/л.-. б) снижение уровня восстановленного глутатиона в сыворотке крови до 17 мкМ/л. в) повышение уровня молекул средней массы выше 0,3 усл. ед. в сыворотке крови.

2.

Введение

милдроната рекомендуется в дозе 0,5 г внутривенно однократно в сутки с первого дня оперативного вмешательства в течение 7 дней при местном и распространенном перитоните, а при разлитом перитоните в течении 8−10 суток с первого дня оперативного пособия до стойкого снижения показателей активации перекисного окисления липидов.

3.

Введение

гептрала рекомендуется в дозе 400 мг внутривенно однократно в течение 7−10 суток с первого дня операции при местном, распространенном и разлитом перитоните до нормализации показателей перекисного окисления липидов.