Диплом, курсовая, контрольная работа
Помощь в написании студенческих работ

Инсерционный полиморфизм ALU ретроэлементов и его влияние на транскрипционную активность генов человека

Диссертация: Инсерционный полиморфизм ALU ретроэлементов и его влияние на транскрипционную активность генов человека
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

В последнее время достигнут значительный прогресс в определении нуклеотидных последовательностей геномов различных видов высших эукариотических организмов. Анализ первичной структуры сиквенированных геномов подтвердил предположение о том, что число генов у высших организмов различается не значительно и не зависит от морфологической сложности организмов. Так, общее число генов для Н. sapiens… Читать ещё >

Содержание

  • СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
  • ГЛАВА I. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ALU РЕТРОЭЛМЕНТОВ И ГЕНОМА ЧЕЛОВЕКА. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
    • 1. 1. Структура и амплификация Alu-ретроэлементов
    • 1. 2. Классификация Alu-ретроэлементов
    • 1. 3. Взаимодействие Alu-ретроэлементов и генома человека
      • 1. 3. 1. Транскрипция Alu-ретроэлементов с собственного промотора способна влиять на транскрипцию близлежащих генов
      • 1. 3. 2. Образование А1и-элементами вторичных структур меняет уровень транскрипции генов человека
      • 1. 3. 3. Последовательность Alu способна определять структуру хроматина
      • 1. 3. 4. Транспозиционная активность Alu-повторов — источник инсерционного мутагенеза в геноме человека
      • 1. 3. 5. Последовательность Alu содержит сайты связывания целого ряда регуляторов транскрипции
      • 1. 3. 6. Интеграции Alu в интроны способны приводить к нарушению нормального сплайсинга гена
      • 1. 3. 7. Длинные поли (Т) последовательности интронных интеграций Alu вызывают образование укороченного транскрипта
      • 1. 3. 8. Метилирование CpG динуклеотидов в составе А1и-последователъности влияет на экспрессию как отдельных генов, так и обуславливает полногеномный импринтинг
      • 1. 3. 9. Редактирование РНК Alu-повторов
      • 1. 3. 10. Транскрипты Alu-элементов способны оказывать влияние на трансляцию белков
      • 1. 3. 11. Рекомбинация между А1и-ретротранспозонами может являться причиной локальных и обширных перестроек в геноме человека
  • ГЛАВА II. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТ
    • 2. 1. Материалы
    • 2. 2. Методы
  • ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ
    • 3. 1. Создание представительного набора полиморфных Alu-маркеров, расположенных в интронах генов
      • 3. 1. 1. Характеристика экспериментально идентифицированных Alu полиморфизмов
      • 3. 1. 2. Создание интернет базы данных полиморфныхретроэлементов
    • 3. 2. Определение аллельного состояния клеточных линий по полиморфным интеграциям Alu
    • 3. 3. Сравнение относительного количества несплайсированных транскриптов аллелей генов, различающихся интронной инсерцией Alu
    • 3. 4. Анализ возможных причин снижения уровня транскрипта Alu-содержащего аллеля генов человека
      • 3. 4. 1. Сравнительно-структурный анализ нуклеотидных последовательностей Alu элементов, проявляющих различную степень влияния на уровень экспрессии в разных клеточных линиях
      • 3. 4. 2. Анализ связывания исследуемых локусов с ядерными белками
      • 3. 4. 3. Оценка размеров интронного Alu элемента в составе гякДНК

Инсерционный полиморфизм ALU ретроэлементов и его влияние на транскрипционную активность генов человека (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

В последнее время достигнут значительный прогресс в определении нуклеотидных последовательностей геномов различных видов высших эукариотических организмов. Анализ первичной структуры сиквенированных геномов подтвердил предположение о том, что число генов у высших организмов различается не значительно и не зависит от морфологической сложности организмов. Так, общее число генов для Н. sapiens оценено как 32 000 генов, 26 000 — для М. musculus, 18 266 -для С. elegans, 13 338 — для D. melanogaster. Согласно другой общепринятой гипотезе, фенотипические различия между родственными видами и группами организмов определяются не столько разницей в количестве и составе кодирующих последовательностей, сколько различиями в системах регуляции экспрессии генов. Поэтому изучение факторов, определяющих транскрипционную активность различных генов, является одной из фундаментальных задач современной молекулярной биологии. Один из таких факторов — активность ретроэлементовмобильных генетических элементов, способных к перемещениям внутри генома в процессе наследуемых ретротранспозиций. К наиболее многочисленным и транспозиционно активным ретроэлементам геномов приматов относятся Alu повторы, составляющие около 13% генома человека. Из них свыше 5000 специфичны для генома человека, а около 20% эволюционно недавних интеграций представителей молодых подсемейств AluY полиморфны в популяциях человека.

Потенциальная возможность представителей AluY к размножению и к интеграции в генные области делает эти элементы наиболее перспективной моделью для изучения взаимодействия ретроэлементов с системами регуляции транскрипционной активности генов.

В последние несколько лет активно обсуждаются возможные функциональные последствия интеграций Alu элементов. За счет большой распространенности в геноме и высокой гомологии между собой, Alu элементы могут служить мишенями гомологичной рекомбинации — возможной причины нарушения структуры генов. Интеграции Alu в интроны привносят дополнительные сайты сплайсинга, что способно приводить к образованию альтернативных продуктов. Поскольку ретроэлементы подвергаются интенсивному метилированию, то внедрения новых Alu элементов могут менять профиль метилирования гена и участвовать в эпигенетической регуляции. Кроме того, последовательность Alu содержит набор регуляторных элементов, таких как промотор РНК-полимеразы III, сайт полиаденилирования, участки связывание рецепторов гормонов и других транскрипционных факторов. Однако большинство существующих гипотез о функциональной роли Alu элементов носят достаточно общий характер. Таким образом, подтверждение и уточнение механизмов влияния интеграций Alu элементов на активность различных генов человека in vivo остается одной из актуальных задач функциональной геномики, решение которых необходимо для понимания как функционирования генома человека в целом, так и отдельных генов, в частности.

Цели и задачи работы:

Целью данной работы является исследование влияния ретроэлементов на транскрипционную активность генов человека, на примере диморфных интеграций Alu в интронах генов.

Были поставлены следующие экспериментальные задачи:

Провести полногеномный поиск полиморфных Alu-маркеров, расположенных в интронах генов человека.

Определить аллельное состояние различных клеточных линий человека для обнаружения гетерозигот по инсерции Alu.

Провести сравнительный анализ относительного количества несплайсированных транскриптов аллелей генов, отличающихся содержанием интронной инсерции Alu.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Настоящая работа является одной из первых попыток проведения систематического анализа функциональных взаимодействий полиморфных инсерций Alu ретроэлементов с системами регуляции экспрессии генов человека.

Создание базы данных, включающей все известные на данный момент полиморфные интеграции ретроэлементов, позволило создать наиболее полную выборку расположенных в интронах генов человека Alu элементов. Благодаря предложеному полногеномному подходу и использованию в качестве модели для исследования гетерозиготных линий клеток человека, был открыт функциональный эффект полиморфных интеграций Alu ретротранспозонов на уровень транскрипции генов, независимо от их систематической принадлежности и расположения. Во всех случаях, когда наблюдалось различие в экспрессии аллелей, происходило снижение уровня несплайсированного транскрипта содержащего внедрение Alu, что указывает на то, что негативный эффект интеграции связан именно с присутствием ретроэлемента. Экспрессия гена — сложный, многостадийный процесс, и зависимость проявления обнаруженного эффекта от типа клеток предполагает существование тканеспецифических факторов, модулирующих влияние последовательности Alu.

Полученные в настоящей работе данные свидетельствуют о том, что целый ряд недавно интегрировавших в геном ретроэлементов способен in vivo изменять систему регуляции экспрессии окружающих генов. Таким образом, новые данные и методические разработки могут служить основой для дальнейшего изучения роли различных классов ретроэлементов в функционировании генома человека.

По результатам полногеномного экспериментального сравнительного анализа и биоинформатического поиска создана интернет база данных, содержащая сведения об известных на настоящий момент полиморфных интеграциях ретроэлементов. Сконструирован представительный набор молекулярно-генетических маркеров, представленный 32 полиморфными интеграциями Alu в интронах различных генов человека.

Разработан метод полуколичественной ОТ-ПЦР для сравнения уровня транскрипции аллельных вариантов генов человека. Проведен анализ количества транскриптов Alu-содержащего и Alu-несодержащего аллелей в И клеточных линиях. Из 19 локусов для 12-ти было показано различие в уровне транскрипции аллелей. Выявлен ингибирующий эффект интеграции Alu на содержание транскрипта А1и+ аллеля гена и показана тканеспецифичность проявления обнаруженного эффекта. Показано, что в исследованной выборке ингибирующий эффект интронных инсерций Alu не зависит от принадлежности Alu элемента к филогенетической группе AluY повторов, ориентации ретроэлемента относительно направления транскрипции гена, положения интеграции в гене и нуклеотидной последовательности индивидуального Alu элемента. Методом торможения в геле показано различие в профилях связывания Alu-содержащих фрагментов в сравнении с Alu-несодержащими фрагментами ДНК с ядерных белков клеточных линий.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Batzer, М.А. and P.L. Deininger, Alu repeats and human genomic diversity. Nat Rev Genet, 2002. 3(5): p. 370−9.
  2. Sen, S.K., et al, Human genomic deletions mediated by recombination between Alu elements. Am J Hum Genet, 2006. 79(1): p. 41−53.
  3. Lander, E.S., et al, Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature, 2001. 409(6822): p. 860−921.
  4. Zietkiewicz, E., et al., Monophyletic origin of Alu elements in primates. JMol Evol, 1998. 47(2): p. 172−82.
  5. Jurka, J. and P. Klonowski, Integration of retroposable elements in mammals: selection of target sites. J Mol Evol, 1996. 43(6): p. 685−9.
  6. Goodier, J.L. and R.J. Maraia, Terminator-specific recycling of a Bl-Alu transcription complex by RNA polymerase III is mediated by the RNA terminus-binding protein La. J Biol Chem, 1998. 273(40): p. 26 110−6.
  7. Daniels, G.R. and P.L. Deininger, Characterization of a third major SINE family of repetitive sequences in the galago genome. Nucleic Acids Res, 1991. 19(7): p. 1649−56.
  8. Liu, W.M., E. P. Leeflang, and C. W. Schmid, Unusual sequences of two old, inactive human Alu repeats. Biochim Biophys Acta, 1992.1132(3): p. 306−8.
  9. Britten, R.J., Evidence that most human Alu sequences were inserted in a process that ceased about 30 million years ago. Proc Natl Acad Sci U SA, 1994. 91(13): p. 6148−50.
  10. Deininger, P.L., et al, Master genes in mammalian repetitive DNA amplification. Trends Genet, 1992. 8(9): p. 307−11.
  11. Boeke, J.D., LINEs andAlus--thepolyA connection. Nat Genet, 1997.16(1): p. 6−7.
  12. Roy-Engel, A.M., et al, Active Alu element «A-tails»: size does matter. Genome Res, 2002.12(9): p. 1333−44.
  13. Deininger, P.L. and M.A. Batzer, Alu repeats and human disease. Mol Genet Metab, 1999. 67(3): p. 183−93.
  14. Carroll, M.L., et al" Large-scale analysis of the Alu Ya5 and Yb8 subfamilies and their contribution to human genomic diversity. J Mol Biol, 2001. 311(1): p. 17−40.
  15. Labuda, D. and G. Striker, Sequence conservation in Alu evolution. Nucleic Acids Res, 1989.17(7): p. 2477−91.
  16. Kapitonov, V. and J. Jurka, The age of Alu subfamilies. J Mol Evol, 1996. 42(1): p. 59−65.
  17. Jurka, J. and A. Milosavljevic, Reconstruction and analysis of human Alu genes. J Mol Evol, 1991. 32(2): p. 105−21.
  18. Batzer, M.A., et al., African origin of human-specific polymorphic Alu insertions. Proc Natl Acad Sei USA, 1994. 91(25): p. 12 288−92.
  19. Maraia, R.J., et al, Multiple dispersed loci produce small cytoplasmic Alu RNA. Mol Cell Biol, 1993.13(7): p. 4233−41.
  20. Kochanek, S., D. Renz, and W. Doerfler, Transcriptional silencing of human Alu sequences and inhibition of protein binding in the box В regulatory elements by 5'-CG-3' methylation. FEBS Lett, 1995. 360(2): p. 115−20.
  21. Englander, E. W., A.P. Wolffe, and B.H. Howard, Nucleosome interactions with a human Alu element. Transcriptional repression and effects of template methylation. J Biol С hem, 1993. 268(26): p. 19 565−73.
  22. Englander, E.W. and B.H. Howard, Nucleosome positioning by human Alu elements in chromatin. J Biol Chem, 1995. 270(17): p. 10 091−6.
  23. Chesnokov, I. and C. W. Schmid, Flanking sequences of an Alu source stimulate transcription in vitro by interacting with sequence-specific transcription factors. J Mol Evol, 1996. 42(1): p. 30−6.
  24. Ullu, E. and A.M. Weiner, «перед геном» sequences modulate the internal promoter of the human 7SL RNA gene. Nature, 1985. 318(6044): p. 371−4.
  25. Bredow, S., et al., Activating-transcription-factor (ATF) regulates human 7SL RNA transcription by RNA polymerase III in vivo and in vitro. Nucleic Acids Res, 1990. 18(23): p. 6779−84.
  26. Liu, W.M., et al., Cell stress and translational inhibitors transiently increase the abundance of mammalian SINE transcripts. Nucleic Acids Res, 1995. 23(10): p. 1758−65.
  27. Wu, J., et al., Negative regulation of the human epsilon-globin gene by transcriptional interference: role of an Alu repetitive element. Mol Cell Biol, 1990. 10(3): p. 1209−16.
  28. Bateman, E. and M.R. Paule, Promoter occlusion during ribosomal RNA transcription. Cell, 1988. 54(7): p. 985−92.
  29. Hanke, J.H., J.E. Hambor, and P. Kavathas, Repetitive Alu elements form a cruciform structure that regulates the function of the human CD8 alpha T cell-specific enhancer. J Mol Biol, 1995. 246(1): p. 63−73.
  30. Kazazian, H.H., Jr., Mobile elements: drivers of genome evolution. Science, 2004. 303(5664): p. 1626−32.
  31. Vansant, G. and W.F. Reynolds, The consensus sequence of a major Alu subfamily contains a functional retinoic acid response element. Proc Natl Acad Sci USA, 1995. 92(18): p. 8229−33.
  32. Norris, J., et al., Identification of a new subclass of Alu DNA repeats which can function as estrogen receptor-dependent transcriptional enhancers. J Biol Chem, 1995. 270(39): p. 22 777−82.
  33. Britten, R.J., DNA sequence insertion and evolutionary variation in gene regulation. Proc Natl Acad Sci USA, 1996. 93(18): p. 9374−7.
  34. Makalowski, W., G.A. Mitchell, and D. Labuda, Alu sequences in the coding regions of mRNA: a source of protein variability. Trends Genet, 1994. 10(6): p. 188−93.
  35. Britten, R.J., Mobile elements inserted in the distant past have taken on important functions. Gene, 1997. 205(1−2): p. 177−82.
  36. Bogerd, H.P., et al., Cellular inhibitors of long interspersed element 1 and Alu retrotransposition. Proc Natl Acad Sci USA, 2006.103(23): p. 8780−5.
  37. Ricci, V., et al., An Alu-mediated rearrangement as cause of exon skipping in Hunter disease. Hum Genet, 2003.112(4): p. 419−25.
  38. Tiret, L., et al., Evidence, from combined segregation and linkage analysis, that a variant of the angiotensin I-converting enzyme (ACE) gene controls plasma ACE levels. Am J Hum Genet, 1992. 51(1): p. 197−205.
  39. Kazazian, H.H., Jr. and J.V. Moran, The impact of LI retrotransposons on the human genome. Nat Genet, 1998.19(1): p. 19−24.
  40. Wallace, M.R., et al., A de novo Alu insertion results in neurofibromatosis type 1. Nature, 1991. 353(6347): p. 864−6.
  41. Tighe, P. J., et al., Inactivation of the Fas gene by Alu insertion: retrotransposition in an intron causing splicing variation and autoimmune lymphoproliferative syndrome. Genes lmmun, 2002. 3 Suppl 1: p. S66−70.
  42. Teugels, E., et al., De novo Alu element insertions targeted to a sequence common to the BRCA1 and BRCA2 genes. Hum Mutat, 2005. 26(3): p. 284.
  43. Miki, Y., et al., Mutation analysis in the BRCA2 gene in primary breast cancers. Nat Genet, 1996.13(2): p. 245−7.
  44. Abdelhak, S., et al., Clustering of mutations responsible for branchio-oto-renal (BOR) syndrome in the eyes absent homologous region (eyaHR) of EYA1. Hum Mol Genet, 1997. 6(13): p. 2247−55.
  45. Schollen, E., et al., Characterization of two unusual truncating PMM2 mutations in two CDG-Iapatients. Mol Genet Metab, 2007. 90(4): p. 408−13.
  46. Gu, Y., et al., The first reported case of Menkes disease caused by an Alu insertion mutation. Brain Dev, 2007. 29(2): p. 105−8.
  47. Manco, L., et al., Molecular characterization of five Portuguese patients with pyrimidine 5'-nucleotidase deficient hemolytic anemia showing three new P5'N-I mutations. Haematologica, 2006. 91(2): p. 266−7.
  48. Sobrier, M.L., et al., Alu-element insertion in the homeodomain of HESX1 and aplasia of the anterior pituitary. Hum Mutat, 2005. 25(5): p. 503.
  49. Ganguly, A., et al., Exon skipping caused by an intronic insertion of a young Alu Yb9 element leads to severe hemophilia A. Hum Genet, 2003. 113(4): p. 348−52.
  50. Sukarova, E., et al, An Alu insert as the cause of a severe form of hemophilia A. Acta Haematol, 2001.106(3): p. 126−9.
  51. Wulff K" et al., Identification of a novel large F9 gene mutation-an insertion of an Alu repeated DNA element in exon e of the factor 9 gene. Hum Mutat, 2000. 15(3): p. 299.
  52. Li, X., et al., Frequency of recent retrotransposition events in the human factor IX gene. Hum Mutat, 2001.17(6): p. 511−9.
  53. Vidaud, D., et al., Haemophilia B due to a de novo insertion of a human-specific Alu subfamily member within the coding region of the factor IX gene. Eur J Hum Genet, 1993.1(1): p. 30−6.
  54. Wulff, K" et al, Molecular analysis of hemophilia B in Poland: 12 novel mutations of the factor IX gene. Acta Biochim Pol, 1999. 46(3): p. 721−6.
  55. Janicic, N., et al, Insertion of an Alu sequence in the Ca (2+)-sensing receptor gene in familial hypocalciuric hypercalcemia and neonatal severe hyperparathyroidism. Am J Hum Genet, 1995. 56(4): p. 880−6.
  56. Bai, M., et al, Markedly reduced activity of mutant calcium-sensing receptor with an inserted Alu element from a kindred with familial hypocalciuric hypercalcemia and neonatal severe hyperparathyroidism. J Clin Invest, 1997. 99(8): p. 1917−25.
  57. Su, L.K., et al, Genomic rearrangements of the APC tumor-suppressor gene in familial adenomatous polyposis. Hum Genet, 2000.106(1): p. 101−7.
  58. Hailing, K.C., et al, Hereditary desmoid disease in a family with a germline Alu I repeat mutation of the APC gene. HumHered, 1999. 49(2): p. 97−102.
  59. Muratani, K., et al, Inactivation of the cholinesterase gene by Alu insertion: possible mechanism for human gene transposition. Proc Natl Acad Sci USA, 1991. 88(24): p. 11 315−9.
  60. Mustajoki, S., et al, Insertion of Alu element responsible for acute intermittent porphyria. Hum Mutat, 1999.13(6): p. 431−8.
  61. Apoil, P.A., et al, HIGM syndrome caused by insertion of an AluYb8 element in exon 1 of the CD40LG gene, Immunogenetics, 2007. 59(1): p. 17−23.
  62. Mitchell G.A., et al, Splice-mediated insertion of an Alu sequence inactivates ornithine delta-aminotransferase: a role for Alu elements in human mutation. Proc Natl Acad Sci USA, 1991. 88(3): p. 815−9.
  63. Knebelmann, B., et al., Splice-mediated insertion of an Alu sequence in the COL4A3 mRNA causing autosomal recessive Alport syndrome. Hum Mol Genet, 1995. 4(4): p. 675−9.
  64. Zhang, Y., et al., AluY insertion (IVS4−52ins316alu) in the glycerol kinase gene from an individual with benign glycerol kinase deficiency. Hum Mutat, 2000.15(4): p. 316−23.
  65. Zhang Y-H, H.B.-L., Finlayson G, Deininger PL, McCabe ERB, Alu Sx insertion in a patient with benign glycerolkinase deficiency. Am J Hum Genet Suppl, 1998. 63(A395).
  66. Uddin, R.K., et al., Breakpoint Associated with a novel 2.3 Mb deletion in the VCFS region of 22qll and the role of Alu (SINE) in recurring microdeletions. BMC Med Genet, 2006. 7: p. 18.
  67. Vervoort, R., et al., A mutation (IVS8+0.6kbdelTC) creating a new donor splice site activates a cryptic exon in an Alu-element in intron 8 of the human beta-glucuronidase gene. Hum Genet, 1998.103(6): p. 686−93.
  68. Oldridge, M., et al., De novo alu-element insertions in FGFR2 identify a distinct pathological basis for Apert syndrome. Am J Hum Genet, 1999. 64(2): p. 446−61.
  69. Lester, T., McMahon, C., VanRegemorter, N., Jones, A., Genet, S., X-linked immunodeficiency caused by insertion of Alu repeat sequences. J Med Gen Suppl, 1997. 34(Suppl 1): p. S81.
  70. Ostertag, E.M. and H.H. Kazazian, Jr., Biology of mammalian LI retrotransposons. Annu Rev Genet, 2001. 35: p. 501−38.
  71. Conley, M.E., et al., Two independent retrotransposon insertions at the same site within the coding region ofBTK. Hum Mutat, 2005. 25(3): p. 324−5.
  72. Beauchamp, N.J., et al., Major structural defects in the antithrombin gene in four families with type I antithrombin deficiency-partial/complete deletions and rearrangement of the antithrombin gene. Thromb Haemost, 2000. 83(5): p. 715−21.
  73. Ishihara, N., et al., Clinical and molecular analysis of Mowat-Wilson syndrome associated with ZFHX1B mutations and deletions at 2q22-q24.1. J Med Genet, 2004. 41(5): p. 387−93.
  74. Rowe, S.M., et al., Ovarian carcinoma-associated TaqI restriction fragment length polymorphism in intron G of the progesterone receptor gene is due to an Alu sequence insertion. Cancer Res, 1995. 55(13): p. 2743−5.
  75. Economou-Pachnis, A. and P.N. Tsichlis, Insertion of an Alu SINE in the human homologue of the Mlvi-2 locus. Nucleic Acids Res, 1985.13(23): p. 8379−87.
  76. Saffer, J.D. and S.J. Thurston, A negative regulatory element with properties similar to those of enhancers is contained within an Alu sequence. Mol Cell Biol, 1989. 9(2): p. 355−64.
  77. Tomilin, N.V., S.M. Iguchi-Ariga, and H. Ariga, Transcription and replication silencer element is present within conserved region of human Alu repeats interacting with nuclear protein. FEBSLett, 1990. 263(1): p. 69−72.
  78. Babich, V., et al., Association of some potential hormone response elements in human genes with the Alu family repeats. Gene, 1999. 239(2): p. 341−9.
  79. Nilsson, S. and J.A. Gustafsson, Estrogen receptor transcription and transactivation: Basic aspects of estrogen action. Breast Cancer Res, 2000. 2(5): p. 360−6.
  80. Hudson, L.G., A.P. Ertl, and G.N. Gill, Structure and inducible regulation of the human c-erb B2/neu promoter. J Biol Chem, 1990. 265(8): p. 4389−93.
  81. Piedrafita, F.J., et al., An Alu element in the myeloperoxidase promoter contains a composite SPl-thyroid hormone-retinoic acid response element. J Biol Chem, 1996. 271(24): p. 14 412−20.
  82. Chesnokov, I., et al, Binding specificity of human nuclear protein interacting with the Alu-family DNA repeats. Biochem Biophys Res Commun, 1991.178(2): p. 6139.
  83. Polak, P. and E. Domany, Alu elements contain many binding sites for transcription factors and may play a role in regulation of developmental processes. BMC Genomics, 2006. 7: p. 133.
  84. Laperriere, D., et al., Widespread Alu repeat-driven expansion of consensus DR2 retinoic acid response elements during primate evolution. BMC Genomics, 2007. 8: p. 23.
  85. Neznanov, N.S. and R.G. Oshima, cis regulation of the keratin 18 gene in transgenic mice. Mol Cell Biol, 1993.13(3): p. 1815−23.
  86. Maouche, L., J. P. Cartron, and S. Chretien, Different domains regulate the human erythropoietin receptor gene transcription. Nucleic Acids Res, 1994. 22(3): p. 33 846.
  87. Kim, J.H., et al., Unique sequence organization and erythroid cell-specific nuclear factor-binding of mammalian theta 1 globin promoters. Nucleic Acids Res, 1989. 17(14): p 5687−700.
  88. Brini, A.T., G.M. Lee, and J.P. Kinet, Involvement of Alu sequences in the cell-specific regulation of transcription of the gamma chain of Fc and T cell receptors. J Biol Chem, 1993. 268(2): p. 1355−61.
  89. Kidwell, M.G. and D.R. Lisch, Perspective: transposable elements, parasitic DNA, and genome evolution. Evolution Int J Org Evolution, 2001. 55(1): p. 1−24.
  90. Shankar, R., et al., Evolution and distribution of RNA polymerase II regulatory sites from RNA polymerase III dependant mobile Alu elements. BMC Evol Biol, 2004. 4(1):p. 37.
  91. Sorek, R., G. Ast, and D. Graur, Alu-containing exons are alternatively spliced. Genome Res, 2002.12(7): p. 1060−7.
  92. Lev-Maor, G., et al., The birth of an alternatively spliced exon: 3' splice-site selection in Alu exons. Science, 2003. 300(5623): p. 1288−91.
  93. Lai, F., et al, Editing of glutamate receptor B submit ion channel RNAs by four alternatively spliced DRADA2 double-stranded RNA adenosine deaminases. Mol Cell Biol, 1997.17(5): p. 2413−24.
  94. Kreahling, J. and B.R. Graveley, The origins and implications of Aluternative splicing. Trends Genet, 2004. 20(1): p. 1−4.
  95. Cubero, E., F.J. Luque, and M. Orozco, Theoretical studies of d (A:T)-based parallel-stranded DNA duplexes. J Am ChemSoc, 2001.123(48): p. 12 018−25.
  96. Hizver, J., et al., DNA bending by an adenine—thymine tract and its role in gene regulation. Proc Natl Acad Sei USA, 2001. 98(15): p. 8490−5.
  97. McConnell, K.J. and D.L. Beveridge, Molecular dynamics simulations of B '-DNA: sequence effects on A-tract-induced bending and flexibility. J Mol Biol, 2001. 314(1): p. 23−40.
  98. Economou, E.P., et al, The polydeoxyadenylate tract of Alu repetitive elements is polymorphic in the human genome. Proc Natl Acad Sci USA, 1990. 87(8): p. 2951−4.
  99. Arcot, S.S., et al., Alu repeats: a source for the genesis of primate microsatellites. Genomics, 1995. 29(1): p. 136−44.
  100. Jurka, J. and C. Pethiyagoda, Simple repetitive DNA sequences from primates: compilation and analysis. J MolEvol, 1995. 40(2): p. 120−6.
  101. Montermini, L., et al., Phenotypic variability in Friedreich ataxia: role of the associated GAA triplet repeat expansion. Ann Neurol, 1997. 41(5): p. 675−82.
  102. Liu, W.M., et al., Alu transcripts: cytoplasmic localisation and regulation by DNA methylation. Nucleic Acids Res, 1994. 22(6): p. 1087−95.
  103. Schmid, C.W., Human Alu subfamilies and their methylation revealed by blot hybridization. Nucleic Acids Res, 1991.19(20): p. 5613−7.
  104. Bird, A.P., DNA methylation and the frequency of CpG in animal DNA. Nucleic Acids Res, 1980. 8(7): p. 1499−504.
  105. Liu, W.M. and C.W. Schmid, Proposed roles for DNA methylation in Alu transcriptional repression and mutational inactivation. Nucleic Acids Res, 1993. 21(6): p. 1351−9.
  106. Hartner, J.C., et al., Liver disintegration in the mouse embryo caused by deficiency in the RNA-editing enzyme ADAR1. J Biol Chem, 2004. 279(6): p. 4894−902.
  107. Higuchi, M., et al., Point mutation in an AMPA receptor gene rescues lethality in mice deficient in the RNA-editing enzyme ADAR2. Nature, 2000. 406(6791): p. 7881.
  108. Esnault, C., et al., AP0BEC3G cytidine deaminase inhibits retrotransposition of endogenous retroviruses. Nature, 2005. 433(7024): p. 430−3.
  109. Athanasiadis, A., A. Rich, and S. Maas, Widespread A-to-I RNA editing of Alu-containing mRNAs in the human transcriptome. PLoS Biol, 2004. 2(12): p. e391.
  110. Blow, M., et al., A survey of RNA editing in human brain. Genome Res, 2004. 14(12):p. 2379−87.
  111. Kim, D.D., et al., Widespread RNA editing of embedded alu elements in the human transcriptome. Genome Res, 2004.14(9): p. 1719−25.
  112. Levanon, E.Y., et al., Systematic identification of abundant A-to-I editing sites in the human transcriptome. Nat Biotechnol, 2004. 22(8): p. 1001−5.
  113. Levanon, K., et al., Letter from the editor: Adenosine-to-inosine RNA editing in Alu repeats in the human genome. EMBO Rep, 2005. 6(9): p. 831−5.
  114. Chu, W.M., et al., Potential Alu function: regulation of the activity of double-stranded RNA-activated kinase PKR. Mol Cell Biol, 1998.18(1): p. 58−68.
  115. Rubin, C.M., R.H. Kimura, andC.W. Schmid, Selective stimulation of translational expression by Alu RNA. Nucleic Acids Res, 2002. 30(14): p. 3253−61.
  116. Bovia, F" et al., The SRP9/14 submit of the human signal recognition particle binds to a variety of Alu-like RNAs and with higher affinity than its mouse homolog. Nucleic Acids Res, 1997. 25(2): p. 318−26.
  117. Chang, D. Y., K. Hsu, and R.J. Maraia, Monomeric scAlu and nascent dimeric Alu RNAs induced by adenovirus are assembled into SRP9/14-containing RNPs in HeLa cells. Nucleic Acids Res, 1996. 24(21): p. 4165−70.
  118. Goodyer, C.G., H. Zheng, and G.N. Hendy, Alu elements in human growth hormone receptor gene 5' untranslated region exons. J Mol Endocrinol, 2001. 27(3): p. 357−66.
  119. Stuart, J. J., et al., The 3' UTR of human MnSOD mRNA hybridizes to a small cytoplasmic RNA and inhibits gene expression. Biochem Biophys Res Commun, 2000. 274(3): p. 641−8.
  120. Sobczak, K. and W.J. Krzyzosiak, Structural determinants of BRCA1 translational regulation. JBiolChem, 2002. 277(19): p. 17 349−58.
  121. Hasler, J. and K. Strub, Alu elements as regulators of gene expression. Nucleic Acids Res, 2006. 34(19): p. 5491−7.
  122. Deininger, P.L., et al., Mobile elements and mammalian genome evolution. Curr Opin Genet Dev, 2003.13(6): p. 651−8.
  123. Stenger, J.E., et al, Biased distribution of inverted and direct Alus in the human genome: implications for insertion, exclusion, and genome stability. Genome Res, 2001.11(1): p. 12−27.
  124. Bailey, J.A.a.E., EE., Genome-wide detection and analysis of recent segmental duplications within mammalian organisms. Cold Spring Harb Symp Quant Biol., 2003. 68: p. 115−24.
  125. Symer, D.E., et al., Human 11 retrotransposition is associated with genetic instability in vivo. Cell, 2002.110(3): p. 327−38.
  126. Gilbert, N., S. Lutz-Prigge, andJ.V. Moran, Genomic deletions created upon LINE-1 retrotransposition. Cell, 2002.110(3): p. 315−25.
  127. Dewannieux, M., C. Esnault, and T. Heidmann, LINE-mediated retrotransposition of marked Alu sequences. Nat Genet, 2003. 35(1): p. 41−8.
  128. Salem, A.H., et al., Recently integrated Alu elements and human genomic diversity. Mol Biol Evol, 2003. 20(8): p. 1349−61.
  129. Rudiger, N.S., N. Gregersen, and M.C. Kielland-Brandt, One short well conserved region of Alu-sequences is involved in human gene rearrangements and has homology with prokaryotic chi. Nucleic Acids Res, 1995. 23(2): p. 256−60.
  130. Lehrman, M.A., et al, Alu-Alu recombination deletes splice acceptor sites and produces secreted low density lipoprotein receptor in a subject with familial hypercholesterolemia. JBiolChem, 1987. 262(7): p. 3354−61.
  131. Chae, J.J., et al., Two partial deletion mutations involving the same Alu sequence within intron 8 of the LDL receptor gene in Korean patients with familial hypercholesterolemia. Hum Genet, 1997. 99(2): p. 155−63.
  132. Lehrman, M.A., et al, Mutation in LDL receptor: Alu-Alu recombination deletes exons encoding transmembrane and cytoplasmic domains. Science, 1985. 227(4683): p. 140−6.
  133. Rudiger, N.S., et al, Repetitive sequences involved in the recombination leading to deletion of exon 5 of the low-density-lipoprotein receptor gene in a patient with familial hypercholesterolemia. Eur JBiochem, 1991.198(1): p. 107−11.
  134. Yamakawa, K, et al., Three novel partial deletions of the low-density lipoprotein (LDL) receptor gene in familial hypercholesterolemia. Hum Genet, 1989. 82(4): p. 317−21.
  135. Nissen, P.H., et al., Genomic characterization of five deletions in the LDL receptor gene in Danish Familial Hypercholesterolemic subjects. BMC Med Genet, 2006. 7: p. 55.
  136. Harteveld, K.L., et al., The involvement of Alu repeats in recombination events at the alpha-globin gene cluster: characterization of two alphazero-thalassaemia deletion breakpoints. Hum Genet, 1997. 99(4): p. 528−34.
  137. Flint, J., et al., Chromosomal stabilisation by a subtelomeric rearrangement involving two closely related Alu elements. Hum Mol Genet, 1996. 5(8): p. 1163−9.
  138. Ko, T.M. and X. Xu, Molecular study and prenatal diagnosis of alpha- and beta-thalassemias in Chinese. J Formos Med Assoc, 1998. 97(1): p. 5−15.
  139. Nicholls, R.D., N. Fischel-Ghodsian, and D.R. Higgs, Recombination at the human alpha-globin gene cluster: sequence features and topological constraints. Cell, 1987. 49(3):p. 369−78.
  140. Stoppa-Lyonnet, D., et al., Clusters of intragenic Alu repeats predispose the human CI inhibitor locus to deleterious rearrangements. Proc Natl Acad Sci USA, 1990. 87(4): p. 1551−5.
  141. Ariga, T., P.E. Carter, and A.E. Davis, 3rd, Recombinations between Alu repeat sequences that result in partial deletions within the CI inhibitor gene. Genomics, 1990. 8(4): p. 607−13.
  142. Pousi, B., et al., Alu-Alu recombination results in a duplication of seven exons in the lysyl hydroxylase gene in a patient with the type VI variant of Ehlers-Danlos syndrome. Am J Hum Genet, 1994. 55(5): p. 899−906.
  143. Olds, R.J., et al., Complete nucleotide sequence of the antithrombin gene: evidence for homologous recombination causing thrombophilia. Biochemistry, 1993. 32(16): p. 4216−24.
  144. Botto, M., et al., Homozygous hereditary C3 deficiency due to a partial gene deletion. Proc Natl Acad Sci USA, 1992. 89(11): p. 4957−61.
  145. Kozak, L., et al., Identification and characterization of large deletions in the phenylalanine hydroxylase (PAH) gene by MLPA: evidence for both homologous and non-homologous mechanisms of rearrangement. Mol Genet Metab, 2006. 89(4): p. 300−9.
  146. Kutsche, K., et al., Characterization of breakpoint sequences of five rearrangements in L1CAM and ABCD1 (ALD) genes. Hum Mutat, 2002. 19(5): p. 526−35.
  147. Matejas, V., et al., Identification of Alu elements mediating a partial PMP22 deletion. Neurogenetics, 2006. 7(2): p. 119−26.
  148. Costa, E., et al., Identification of a novel AluSx-mediated deletion of exon 3 in the SBDS gene in a patient with Shwachman-Diamond syndrome. Blood Cells Mol Dis, 2007.
  149. Markert, M.L., et al., Adenosine deaminase (ADA) deficiency due to deletion of the ADA gene promoter and first exon by homologous recombination between two Alu elements. J Clin Invest, 1988. 81(5): p. 1323−7.
  150. Huang, L.S., et al., Hypobetalipoproteinemia due to an apolipoprotein B gene exon 21 deletion derived by Alu-Alu recombination. J Biol Chem, 1989. 264(19): p. 11 394−400.
  151. Shimada, F., et al, Insulin-resistant diabetes associated with partial deletion of insulin-receptor gene. Lancet, 1990. 335(8699): p. 1179−81.
  152. Zhang, G., et al., Identification of Alu-mediated, large deletion-spanning exons 2−4 in a patient with mitochondrial acetoacetyl-CoA thiolase deficiency. Mol Genet Metab, 2006. 89(3): p. 222−6.
  153. Kornreich, R., D.F. Bishop, and R.J. Desnick, Alpha-galactosidase A gene rearrangements causing Fabry disease. Identification of short direct repeats at breakpoints in an Alu-rich gene. J Biol Chem, 1990. 265(16): p. 9319−26.
  154. Marcus, S., et al., Duplication in the hypoxanthine phosphoribosyl-transferase gene caused by Alu-Alu recombination in a patient with Lesch Nyhan syndrome. Hum Genet, 1993. 90(5): p. 477−82.
  155. Burwinkel, B. and M.W. Kilimann, Unequal homologous recombination between LINE-1 elements as a mutational mechanism in human genetic disease. J Mol Biol, 1998. 277(3): p. 513−7.
  156. Hori, T., et al., Mucopolysaccharidosis type IVA: common double deletion in the N-acetylgalactosamine-6-sulfatase gene (GALNS). Genomics, 1995. 26(3): p. 535−42.
  157. Gervasini, C" et al., Uncommon Alu-mediated NF1 microdeletion with a breakpoint inside the NF1 gene. Genomics, 2005. 85(2): p. 273−9.
  158. Rouyer, F., et al, A sex chromosome rearrangement in a human XX male caused by Alu-Alu recombination. Cell, 1987. 51(3): p. 417−25.
  159. Myerowitz, R. and N.D. Hogikyan, A deletion involving Alu sequences in the beta-hexosaminidase alpha-chain gene of French Canadians with Tay-Sachs disease. J BiolChem, 1987. 262(32): p. 15 396−9.
  160. Neote, K., et al, Structure and distribution of an Alu-type deletion mutation in Sandhoff disease. J Clin Invest, 1990. 86(5): p. 1524−31.
  161. Rohrer, J., et al., Unusual mutations in Btk: an insertion, a duplication, an inversion, and four large deletions. Clin Immunol, 1999. 90(1): p. 28−37.
  162. Kristufek, D., et al., Characterization of novel Bruton’s tyrosine kinase gene mutations in Central European patients with agammaglobulinemia. Mol Immunol, 2007. 44(7): p. 1639−43.
  163. Strout, M.P., et al., The partial tandem duplication of ALL1 (MLL) is consistently generated by Alu-mediated homologous recombination in acute myeloid leukemia. Proc Natl Acad Sci USA, 1998. 95(5): p. 2390−5.
  164. Swensen, J., et al., Identification of a 14 kb deletion involving the promoter region ofBRCAl in a breast cancer family. Hum Mol Genet, 1997. 6(9): p. 1513−7.
  165. Schichman, S.A., et al., ALL-1 tandem duplication in acute myeloid leukemia with a normal karyotype involves homologous recombination between Alu elements. Cancer Res, 1994. 54(16): p. 4277−80.
  166. Puget, N., et al" An Alu-mediated 6-kb duplication in the BRCA1 gene: a new founder mutation? Am J Hum Genet, 1999. 64(1): p. 300−2.
  167. Fukuuchi, A., et al., A whole MEN1 gene deletion flanked by Alu repeats in a family with multiple endocrine neoplasia type 1. Jpn J Clin Oncol, 2006. 36(11): p. 73 944.
  168. Mauillon, J.L., et al., Identification of novel germline hMLHl mutations including a 22 kb Alu-mediated deletion in patients with familial colorectal cancer. Cancer Res, 1996. 56(24): p. 5728−33.
  169. Onno, M., et al., Rearrangement of the human tre oncogene by homologous recombination between Alu repeats of nucleotide sequences from two different chromosomes. Oncogene, 1992. 7(12): p. 2519−23.
  170. Hsieh, S.Y., et al., High-frequency Alu-mediated genomic recombination/deletion within the caspase-activated DNase gene in human hepatoma. Oncogene, 2005. 24(43): p. 6584−9.
  171. Rothberg, P.G., et al., A deletion polymorphism due to Alu-Alu recombination in intron 2 of the retinoblastoma gene: association with human gliomas. Mol Carcinog, 1997. 19(2): p. 69−73.
  172. Zucman-Rossi, J., et al., Interethnic polymorphism of EWS intron 6: genome plasticity mediated by Alu retroposition and recombination. Hum Genet, 1997. 99(3): p. 357−63.
  173. Roy-Engel, A.M., et al., Alu insertion polymorphisms for the study of human genomic diversity. Genetics, 2001.159(1): p. 279−90.
  174. E. Д., Ретровирусные регуляторы экспрессии генов в геноме человека как возможные факторы его эволюции. Биоорганическая химия, 1999. 25(11): 821−827.
  175. Э. К, и др., Оценка генетических расстояний и таксономический анализ популяций народов Волго-Уралъского региона на основе данных о полиморфизме ДНК. Генетика, 1999. 35(7): 982−9871. БЛАГОДАРНОСТИ
  176. Я благодарена Борису Олеговичу Глотову за помощь в написании статей.
  177. За помощь и внимание к моей работе я глубоко признательна Елене Анатольевне Стукачевой.
  178. Автор выражает благодарность сотрудникам кафедры Молекулярной биологии биологического факультета Московского государственного университета имени М. В. Ломоносова за полученные знания, а также за высокую требовательность и постоянное внимание.
  179. Отдельную благодарность хотелось бы выразить моим оппонентам, Петру Михайловичу Рубцову и Наталье Сергеевне Куприяновой, за любезное согласие оппонировать мою рабботу и справедливые замечания.
  180. А также огромное спасибо моей семье и друзьям, поддерживавшим меня своим вниманием и теплотой.
Заполнить форму текущей работой

На отлично!