Диплом, курсовая, контрольная работа
Помощь в написании студенческих работ

Патогенетика сахарного диабета 1 типа и его осложнений: гены синтаз оксида азота и цитокинов

Диссертация: Патогенетика сахарного диабета 1 типа и его осложнений: гены синтаз оксида азота и цитокинов
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

В исследованиях последних лет получены интересные данные о важной роли гена эндотелиальной синтазы оксида азота (NOS3) в развитии эндотелиальной дисфункции при различных заболеваниях. В настоящее время доказано, что оксид азота (NO) обладает высокой реакционной способностью, цитотоксическим действием и вызывает поражение Р-клеток поджелудочной железы, активно влияет на процесс генетически… Читать ещё >

Содержание

  • Список сокращений
  • Глава 1. Обзор литературы
    • 1. 1. Современная концепция сахарного диабета
    • 1. 2. Сахарный диабет 1 типа (эпидемиология, этиология, патогенез)
      • 1. 2. 1. Эпидемиология сахарного диабета 1 типа
      • 1. 2. 2. Современное представление об этиологии и патогенезе сахарного диабета 1 типа
    • 1. 3. Роль наследственности в возникновении и развитии сахарного диабета 1 типа
      • 1. 3. 1. Семейные случаи сахарного диабета 1 типа
      • 1. 3. 2. Многофакторный характер генетической предрасположенности к сахарному диабету 1 типа
      • 1. 3. 3. Роль НЬА-системы в развитии сахарного диабета 1 типа
      • 1. 3. 4. Другие системы генов предрасположенности к сахарному диабету 1 типа
    • 1. 4. Характеристика генов-кандидатов подверженности к сахарному диабету 1 типа, включенных в настоящее исследование
      • 1. 4. 1. Гены синтаз оксида азота (N051, N053)
      • 1. 4. 2. Ген фактора некроза опухолей (ШРА)
      • 1. 4. 3. Ген интерлейкина-1 (1ЫВ)
      • 1. 4. 4. Ген антагониста рецептора интерлейкина-1 (1ЫКЩ
      • 1. 4. 5. Ген интерлейкина-4 (1Ь4)
      • 1. 4. 6. Ген рецептора интерлейкина-4 (1Ь4КА)
    • 1. 5. Перспективы развития генетических исследований в области сахарного диабета 1 типа
  • Глава 2. Материал и методы
    • 2. 1. Дизайн исследования
    • 2. 2. Характеристика методов исследования
      • 2. 2. 1. Клинико-лабораторные методы
      • 2. 2. 2. Молекулярно-генетические методы
      • 2. 2. 3. Статистический анализ результатов исследования
  • Глава 3. Результаты и обсуждения
    • 3. 1. Популяционные особенности полиморфизмов генов NOS1, NOS3, TNFA, IL1B, IL1RN, IL4 и IL4RA у жителей г. Томска (контрольная выборка)
    • 3. 2. Анализ ассоциаций полиморфных"вариантов генов NOS1, NOS3, TNFA, IL1B, IL1RN, IL4 и IL4RA у больных сахарным диабетом типа с заболеванием
    • 3. 3. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов NOS1, NOS3, TNFA, IL1B, IL1RN, IL4 pi IL4RA у больных сахарным диабетом типа с наличием сосудистых осложнений
      • 3. 3. 1. Диабетическая ретинопатия
      • 3. 3. 2. Диабетическая нефропатия
      • 3. 3. 3. Диабетическая полинейропатия
      • 3. 3. 4. Сочетание диабетической ретинопатии, диабетической неф-ропатии и диабетической полинейропатии у больных сахарным диабетом 1 типа
    • 3. 4. Анализ цитокинового статуса при сахарном диабете 1 типа и его зависимость от полиморфных маркеров генов
    • 3. 5. Состояние клеточного и гуморального иммунитета при сахарном диабете 1 типа и его зависимость от полиморфных маркеров генов
    • 3. 6. Состояние вазоактивных протеолитических систем при сахарном диабете 1 типа и их зависимость от полиморфных маркеров генов
    • 3. 7. Сравнительный анализ генов модификаторов иммунного ответа {1ЫВ, 1ЫЮV, 1Ь4, И4ЯА) у больных сахарным диабетом 1 типа и аутоиммунным тиреоидитом

Патогенетика сахарного диабета 1 типа и его осложнений: гены синтаз оксида азота и цитокинов (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Сахарный диабет 1 типа (СД 1 типа) продолжает оставаться одной из важнейших медико-социальных проблем здравоохранения практически всех стран мира в связи с прогрессирующим ростом заболеваемости и ранней инвалидизацией больных, что определяет актуальность изучения данной патологии и поиск новых подходов для выделения групп риска и реабилитации больных диабетом [Дедов, 1996;2008; Балаболкин, 1996;2008; Касаткина, 1996;2008; Петеркова, 1998;2008; Кураева, 1998;2008; Алексеев, 1998;2008; Носиков, 2000;2008; Кравец, 1998;2006; Кондратьева, 1999;2008; Бондарь, 1997;2008; Болотова, 2008; Догадин, 2000;2008; Todd, 1995;2008; The Wellcome Trust Case Control Consortium, 2007]. Успехи современной диабетологии привели к увеличению продолжительности жизни больных СД 1 типа, что в свою очередь предопределило рост частоты поздних осложнений заболевания, среди которых ведущими являются ангиопатии [Tuomilehto, 1999; Балаболкин, 2000; Florez et al., 2003; Дедов и др., 2006].

Несмотря на многочисленные исследования, патогенез СД 1 типа до сих пор остается во многом неясным. В настоящее время обсуждается несколько гипотез патогенеза СД 1 типа: Копенгагенская модель — деструкция (3-клеток под влиянием антигена, высвобождение интерлейкина-1, стимуляция секреции лимфокинов (ФНО-а, ИНФ-у), индукция экспрессии генов HLA-ситемы II класса на клетках эндотелия капилляров и I-II классов в островковых клетках поджелудочной железы [Nerup et al. 1974; 1994]- Лондонская модель — индукция генов //L/i-ситемы II класса на (3-клетках поджелудочной железы под влиянием ФНО-а, ИНФ-у, высокая концентрация ИЛ-ip, аберрантная экспрессия генов DR3 и DR4, усиление гибели Р-клеток [Bottazzo et al., 1986]- Стенфордская модель — наличие у здоровых лиц в 57 положении Р-цепи локуса DO HLA-ситемы аспарагиновой кислоты, в то время, как у больных СД 1 типа она замещена другой аминокислотой (валин, серин или аланин) [McDevitt et al., 1987]. Общепринятой является 6 копенгагенская" модель аутоиммунной деструкции [3-клеток, центральное место в которой отводится антигенам главного комплекса гистосовместимости (HLA) и провоспалительными цитокинам (ИЛ-1(3, ФНО-а, ИНФ-у) [Pakala, 1997; Rabinovitch, Suarez-Pinzon, 1998; Балаболкин, 2000; Дедов и др., 2002]. Вклад наследственности в предрасположенность к СД 1 типа составляет 80% [Дедов н др., 2002]. Однако для развития СД 1 типа недостаточно иметь только наследственную отягощен ность. Для возникновения заболевания необходимо взаимодействие между не изученными до конца генетическими и средовыми факторами [Дедов и др., 2003; Носиков, 2005].

К настоящему времени известно более 35 локусов, участвующих в развитии генетической предрасположенности к СД 1 типа. Используя различные геномные подходы (ассоциативные исследования, анализ сцепления, полногеномный скрининг) удалось убедительно доказать значение только для двух локусов в развитии СД 1 типа: локуса 1DDM1 (гены HLA-системы, 6р.21.3) и локуса IDDM2 гена инсулина (ген инсулина, 11 р 15.5) [Davies et al., 1994; Hashimoto et al., 1994; Mein et al., 1998; Concannon et al., 1998; Concannon et al., 2005; Johannesen, 2006; Todd et al., 2007]. Роль других участков генома в патогенезе СД 1 типа ещё предстоит изучить. Особый интерес представляют гены, продукты экспрессии которых прямо или косвенно участвуют в развитии патологического процесса [Фогель, Матульски, 1990; Кондратьев Я. Ю., 1998; Дедов, 2002; Носиков, 2005; Пузырев и др., 2007; Todd et al., 2007].

В исследованиях последних лет получены интересные данные о важной роли гена эндотелиальной синтазы оксида азота (NOS3) в развитии эндотелиальной дисфункции при различных заболеваниях [Rolfs et al., 1994; Кондратьев и др., 1998; Дедов, 1998; Степанов и др., 1998; Ярек-Мартынова, Шестакова, 2004]. В настоящее время доказано, что оксид азота (NO) обладает высокой реакционной способностью, цитотоксическим действием и вызывает поражение Р-клеток поджелудочной железы, активно влияет на процесс генетически запрограммированной гибели клеток — апоптоз [Ванин, 2000]. Доказано, что экспрессия индуцибельной NO-синтазы, именно в |3-клетках и образование NO, полностью угнетают секрецию инсулина [Corbett, 1995; Stevens et al, 1997; Takamura et al., 1998; Reddy et al., 1999; Балаболкин, 2000; Ярек-Мартынова., Шестакова, 2004]. Оксид азота, вырабатываемый эндотелиальной NO-синтазой, кодируемой геном NOS3, является самым мощным из известных эндогенных вазодилятаторов [Wilcox, et al., 1997; Ванин, 1998; Гомазков, 2000]. Роль гена NOS3 широко исследуется в патогенезе других форм патологии [Miahara et. al., 1994; Novoradovsky et al., 1999; Wang, 2000; Степанов и др., 1998; Косянкова, Пузырев, 2000; Кондратьева, 2002; Косянкова, 2002; Скворцова и др., 2003; Макеева, 2004; Носиков, 2004; Сеитова, 2004]. Однако результаты исследований носят противоречивый характер.

Нарушения со стороны иммунной системы играют важную роль в манифестации СД 1 типа и развитии его осложнений [Осокина, 1995; Галактионов, 1998; Wu et al., 1998; Yoon et al, 1998]. Представляет интерес изучение вклада генов модификаторов иммунного ответа в развитии СД 1 типа и его осложнений. Состояние цитокинового профиля при СД 1 типа продолжает привлекать внимание ученых [Pakala, 1997; Rabinovitch, Suarez-Pinzon, 1998; Sobel, 1998; Mandrup-Poulsen, 2003 a, bRabinovitch, 2003; Roep, Atkinson, 2004; Aly et al., 2005; Amer, 2005; Зак и др., 2006]. Экспериментальные данные показали, что воспалительный аутоиммунный процесс в поджелудочной железе (инсулит) при дебюте заболевания связан с увеличенной выработкой провоспалительных цитокинов (ИЛ-1(3, ФНО-а, ФНО-Р, ИФН-а, ИНФ-у, ИЛ-2, ИЛ-12). Цитокины (ИЛ-lp, ФНО-а, ФНО-Р, ИФН-у) стимулируют выработку NO, являются цитотоксичными для Р-клеток и участвуют в развитии эндотелиальной дисфункции [Bonmann et al., 1997; Xu, 1997; Pakala, 1997; Sobel, 1998; Asakawa et al., 1999; Zhu, 1999; Orbe,.

1999; Zen, 1999; Rabinovich, 2003; Зак и др., 2006]. В ряде работ отмечается защитное действие ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13 по отношению к эндотелию и (3-клеткам [Terry, 1998; Mi et al., 2004; Chang et al., 2005]. В литературе имеются немногочисленные данные, посвященные изучению вклада генов синтаз оксида азота и цитокинов в развитие СД 1 типа и его осложнений [Бондарь, 1997, 2000; Pakala, 1997; Rabinovitch, Suarez-Pinzon, 1998; Bidwell et al., 1999; Зак и др., 2002; Mandrup-Poulsen, 2003 a, bRabinovitch, 2003]. Вопрос о вкладе перечисленных генов в предрасположенность к СД 1 типа и развитие поздних осложнений диабета до сих пор остается открытым и требует дальнейшего изучения.

В последние годы активно развивается концепция «синтропных» заболеваний, которые представляют собой неслучайное сочетание нескольких болезней у индивидуума, и осуществляется поиск общих для них наследственных факторов — генов синтропии [Пузырев, 2003, 2005]. В составе полигландулярного аутоиммунного синдрома СД 1 типа сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями [Jenkins, Weetman, 2002; The Wellcome Trust Case Control Consortium, 2007]. Наиболее часто встречается сочетание СД 1 типа и аутоиммунного тиреоидита (АИТ) [Ueda et al., 2003; Chistiakov, 2005; Smyth et al., 2006; Altshuler, Daly, 2007]. В связи с этим, поиск общих механизмов возникновения аутоиммунных заболеваний представляет научный и практический интерес.

Цель работы:

Исследование вовлеченности полиморфных вариантов генов синтаз оксида азота (.NOS1, NOS3) и генов модификаторов иммунного ответа (IL1B, IL1RN, IL4, IL4RA, TNFA) в развитие и прогрессировать сахарного диабета 1 типа.

Задачи исследования:

1. Провести анализ ассоциаций полиморфизмов генов NOS1 (С3392Т) — NOS3 ОС (-691)ТVNTR4A/B, С774Т, G894T) — IL1B (+3953 А1/А2) — (VNTR) — IL4 (G717С) — IL4RA (.A148G) — 7Ж4 (G (-308)A) с сахарным диабетом 1 типа и его осложнениями (диабетической ретинопатией, диабетической нефропатией, диабетической полинейропатией).

2. Описать структуру цитокинового профиля, взаимосвязь показателей клеточного и гуморального иммунитета, вазоактивных протеолитических систем у пробандов с сахарным диабетом 1 типа в зависимости от длительности заболевания, фазы компенсации, наличия осложнений.

3. Выявить ассоциации исследуемых полиморфных генетических маркеров с патогенетически значимыми для сахарного диабета 1 типа количественными признаками.

4. Провести сравнительный анализ вовлеченности генов модификаторов иммунного ответа (IL1B, IL1RN,. IL4, IL4RA) у больных сахарным диабетом 1 типа и аутоиммунным тиреоидитом.

Научная новизна:

Получены новые данные по ассоциациям полиморфизмов генов синтаз оксида азота (NOSI, NOS3) и генов модификаторов иммунного ответа (IL1B, IL1RN, IL4, IL4RA) с клиническими проявлениями СД 1 типа в Сибирском регионе (г. Томск). Впервые обнаружены ассоциации аллеля С полиморфизма С3392Т гена NOS1, аллеля С полиморфизма С (-691)Т, аллеля С полиморфизма С774Т, аллеля G полиморфизма G894T гена NOS3, аллеля А2 полиморфизма +3953 А1/А2 гена IL1B, аллеля А2 VNTR полиморфизма гена IL IRA с СД 1 типа.

Впервые на семейном материале представлена комплексная оценка роли полиморфизмов генов синтаз оксида азота и генов цитокинов в развитии СД 1 типа и его осложнений. С помощью TDT установлены ассоциации аллеля В VNTR4A/B полиморфизма, аллеля С полиморфизма С774Т, аллеля G полиморфизма G894T гена NOS3, аллеля, А полиморфизма A148G гена IL4RA с заболеванием. Для сосудистых осложнений получены следующие ассоциации: аллель, А полиморфизма A148G гена IL4RA ассоциирован с развитием диабетической ретинопатииаллель В VNTR4A/B полиморфизма, аллель G полиморфизма G894T гена NOS3 и аллель, А полиморфизма A148G гена IL4RA вовлечены в развитие диабетической нефропатииаллель С полиморфизма С3392Т гена NOS1, аллель В VNTR4A/B полиморфизма гена NOS3 и аллель, А полиморфизма A148G гена IL4RA ассоциированы с развитием диабетической полинейропатииаллель, А полиморфизма A148G гена IL4RA ассоциирован с развитием всех трех изученных осложнений СД 1 типа.

Впервые были изучены гаплотипы гена NOS3 образованные четырьмя полиморфизмами (С (-691)Т, VNTR4A/B, С774Т, G894T) у больных СД 1 типа. Показано, что гаплотип CBCG является предрасполагающим к развитию СД 1 типа.

Новым в исследовании является комплексное изучение характера и выраженности нарушений со стороны цитокинового профиля, системы иммунитета, вазоактивных протеолитических систем в развитии диабета и его осложнений (диабетической ретинопатии, диабетической нефропатии, диабетической полинейропатии). Впервые получены ассоциации генов синтаз оксида азота и цитокинов с изучаемыми количественными патогенетически значимыми признаками у больных СД 1 типа проживающих в условиях Сибири.

Впервые проведен анализ вклада изучаемых генов модификаторов иммунного ответа в развитие сахарного диабета 1 типа и аутоиммунного тиреоидита у жителей Сибирского региона (г. Томск).

Научно-практическая значимость исследования:

Установлены ассоциации полиморфных маркеров генов синтаз оксида азота и цитокинов с развитием сахарного диабета 1 типа и его осложнений: диабетической ретинопатии, нефропатии и полинейропатии, а также с показателями систем иммунитета, протеолиза и цитокиновым профилем. Полученные данные могут быть использованы в создании исследовательских и диагностических панелей генетических маркеров для изучения молекулярно-биологической основы и диагностики наследственной предрасположенности в развитии сахарного диабета 1 типа и его сосудистых осложнений в семьях, отягощенных данным заболеванием.

Положения, выносимые на защиту:

1. Изученные полиморфные маркеры генов синтаз оксида азота {N081, N083) и цитокинов (1Ь4ЯА) ассоциированы с сахарным диабетом 1 типа и его осложнениями.

2. Гаплотип СВСО гена N053, образованный четырьмя полиморфизмами ОС (-691)Т, ШТЯ4А/В, С774Т, 0894Т) является предрасполагающим к развитию сахарного диабета 1 типа.

3. Развитие сосудистых осложнений сахарного диабета 1 типа сопровождается нарушением состояния вазоактивных протеолитических систем, повышением уровня провоспалительных цитокинов, которые контролируются генами оксида азота {N081, N083) и генами модификаторами иммунного ответа {1Ь4,1Ь4ЯА, TNFA).

Апробация работы:

Основные результаты диссертационной работы доложены на II научной конференция с международным участием «Эндокринная регуляция физиологических функций в норме и патологии» (Новосибирск, 2002) — Региональной научно-практической конференции «Сахарный диабет и сердечно-сосудистая патология» (Томск, 2002) — Всероссийской научно-практической конференции «Клиническая эндокринология — достижения и перспективы» (Санкт-Петербург, 2003) — II Сибирской конференции эндокринологов «Эндокринология Сибири» (Красноярск, 2003) — II межрегиональной научно-практической конференции «Клинические аспекты использования молекулярно-биологической диагностики в медицине» (Новосибирск, 2003) — III Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2004) — VII и VIII научных конференциях «Генетика человека и патология» (Томск, 2004; 2007) — Конгрессе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2006) — кафедре педиатрии ФПК и lJilC СибГМУ (Томск, 2007) — межлабораторном научном семинаре ГУ НИИ медицинской генетики ТНЦ СО РАМН (Томск, 2003, 2007, 2008) — Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные проблемы современной эндокринологии» (Москва, 2008). Результаты работы отмечены дипломом 1-й степени на III Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2004) — дипломом лауреата конкурса Томской области в сфере образования и науки и именной премией (Томск, 2004), дипломом 1-й степени на Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные проблемы современной эндокринологии» (Москва, 2008).

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 22 работы: 2 статьи в рецензируемых журналах ВАК- 5 статей в региональных сборниках- 15 тезисов конференций (11 отечественных, 5 зарубежных).

Структура и объем диссертации

;

Диссертационная работа изложена на 195 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных результатов и их обсуждения, заключения и выводов. Данные проиллюстрированы 67 таблицами, 10 рисунками. Библиографический указатель включает 324 источника, из них 83 работы отечественных авторов.

выводы.

1. Установлена функциональная значимость аллельных вариантов генов NOS J (полиморфный маркер С3392Т), NOS3 (полиморфные маркеры: С (-691)Т, VNTR4A/B, С774Т, G894T), IL1B (полиморфный маркер +3953 А1/А2), ILJRN (VNTR полиморфизм), IL4RA (полиморфный маркер A148G) в патогенезе сахарного диабета 1 типа. Для полиморфизмов С774Т и G894T гена NOS3 ассоциация с заболеванием подтверждена двумя методами: «случай-контроль» и по критерию TDT.

2. Гаплотип CBCG, образованный четырьмя полиморфизмами гена NOS3 ОС (-691)ТVNTR4A/B, С774Т, G894T) является предрасполагающим в развитии СД 1 типа. Показатель неравновесия по сцеплению для полиморфизмов С774Т и G894T гена NOS3 у больных сахарным диабетом 1 типа был выше, чем в группе популяционного контроля (русские, г. Томск) 0,80 и 0,74 (р<0,01), соответственно.

3. Выявлены ассоциации генов-кандидатов сахарного диабета 1 типа с развитием сосудистых осложнений: диабетической ретинопатией — ген IL4RA (полиморфный маркер A148G)', диабетической нефропатией — гены NOS3 (полиморфные маркеры: VNTR4A/B, G894T), IL4RA (полиморфный маркер A148G)', диабетической полинейропатией — гены NOS1 (полиморфный маркер С3392Т), NOS3 (VNTR4A/B полиморфизм) и IL4RA (полиморфный маркер A148G) — сочетание трех сосудистых осложнений (ДР, ДН, ДНП) -ген IL4RA (полиморфный маркер A148G).

4. Для больных сахарным диабетом 1 типа характерно значительное увеличение уровня цитокинов (ИЛ-lß-, ИЛ-4, ФНО-а) сыворотки крови, которое зависит от возраста, длительности течения патологического процесса и ассоциируется с развитием сосудистых осложнений, характеризуя наличие хронического воспаления.

5. Иммунный статус детей и подростков с СД 1 типа характеризовался повышением активности гуморального звена иммунитета, выраженной депрессией Т-клеточного звена иммунитета, нарушением соотношения субпопуляций Т-лимфоцитов С04/С08, что имеет значение для формирования микроангиопатий.

6. Показано, что при сахарном диабете 1 типа в первый год заболевания происходит увеличение активности калликреина на фоне снижения активности калликреиногенаразвитие диабетической нефропатии, сопровождается повышенной активностью АПФ и снижением активности агпротеиназного ингибитора плазмы крови. Установлено участие генов синтаз оксида азота {N081, N083) и цитокинов (1ЫВ, 1Ь1Ш, П4ЯА, TNFA) в развитии дисбаланса вазоактивных протеолитических систем при диабете.

7. Выявлены ассоциации генов-кандидатов СД 1 типа с количественными патогенетически значимыми признаками: ген 1Ь1 В оказывает влияние на содержание ИЛ-4 иАген 1Ь4 влияет на продукцию ИЛ-1 (3- ген 1Ь4ЯА участвует в регуляции выработки ^О.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Настоящее исследование посвящено изучению роли наследственных факторов в патогенезе сахарного диабета 1 типа и его клинических проявлений. Термин «патогенетика» обозначает генетические механизмы развития патологических признаков, пути превращения аномального генома в фенотип болезни [Murphy, Pyeritz, 1996]. Заметим, что медицинская патогенетика — это краткое обозначение «генетического» патогенеза болезней человека, генетических основ, как собственно наследственной патологии, так и заболеваний, в основе которых лежит наследственное предрасположение [Пузырев, 2001]. Выявление генов и факторов внешней среды, которые в совокупности приводят к формированию фенотипа, проявляющегося как заболевание, продолжает оставаться основной проблемой биологии. Сахарный диабет 1 типа относится к многофакторным заболеваниям, при которых взаимоотношения между фенотипом и генотипом имеют вероятностный характер, а в развитии участвует большое количество систем генов, что затрудняет проведение ранней точной диагностики и профилактики диабета [Балаболкин, 2000; Носиков, 2004; Дедов и др., 2006; Кондратьева, 2006; Пузырев и др., 2007; Todd, 2007; The Wellcome Trust Case Control Consortium, 2007]. На сегодняшний момент выявлено более тридцати локусов предрасположенности к СД 1 типа, и эта цифра постоянно увеличивается. Локусы IDDM1 и IDDM2 в сумме составляют от 40% до 60% семейной сегрегации, другие локусы имеют значительно более низкий вклад в развитие СД 1 типа [Носиков, 2004, 2008; Todd, 2007; The Wellcome Trust Case Control Consortium, 2007]. Таким образом, около 50% информации о вкладе конкретных генов в развитие СД 1 типа до сих пор остается неизвестной. Для разных популяций на первое место могут выступать различные генетические системы, например у арабских бедуинов это локус IDDM17 [Redondo, Eisenbarth, 2002; Bao et al., 2003; Babu et al., 2004; Eller et al., 2004]. Сложность проблемы заключается в разнородности получаемых результатов у различных популяций, которые не подтверждаются в других исследованиях. Для более надежной характеристики связи полиморфизмов генов с многофакторными заболеваниями используется мета-анализ, включающий одновременный анализ отдельных (индивидуальных) исследований. Так, в электронной базе данных HuGE Net (http://www.hugenavigator.net) содержится информация о генах-кандидатах 1935 многофакторных заболеваний. В отношении СД 1 типа накоплена информация о 276 генах. Несмотря на большое количество публикаций (614 ссылок на статьи), мета-анализ был проведен только для 18 генов. Наиболее полно изучены следующие генетические маркеры: HLA-DQB1, HLA-DRB1, HLA-DQA1, CTLA4, INS. Информации о мета-анализах генов-кандидатов СД 1 типа, изучаемых в данной работе не найдено.

Особенностью настоящей работы является комплексный подход к анализу двух связанных между собой систем генов: синтаз оксида азота и модификаторов иммунного ответа, белковые продукты которых участвуют в патогенезе развития СД 1 типа и его сосудистых осложнений. Предпринята попытка выявления синтропных генов, участвующих в развитии аутоиммунных заболеваний: сахарного диабета 1 типа и аутоиммунного тиреоидита.

Получены данные о вкладе полиморфизмов генов синтаз оксида азота (NOS1, NOS3) и генов модификаторов иммунного ответа (IL1B, IL1RN, IL4, IL4RA) в развитие СД 1 типа проживающих в Сибирском регионе (г. Томск). Впервые получены ассоциации СД 1 типа с аллелем С полиморфизма С3392Т гена NOS1, аллелем С полиморфизма С (-691)Т, аллелем С полиморфизма.

С774Таллелем G полиморфизма G894T гена NOS3, аллелем А2 полиморфизма +3953 А1/А2 гена IL IB, аллелем А2 VNTR полиморфизма гена IL1RN.

На семейном материале осуществлена комплексная оценка роли полиморфизмов генов синтаз оксида азота и генов цитокинов в развитии СД 1 типа и его осложнений. Установлены ассоциации аллеля В VNTR4A/B полиморфизма, аллеля С полиморфизма С774Т, аллеля G полиморфизма.

G894T гена NOS3, аллеля, А полиморфизма A148G TQuaIL4RA с заболеванием. Для сосудистых осложнений получены следующие ассоциации: аллель, А полиморфизма A148G гена IL4RA вносит вклад в развитие диабетической ретинопатииаллель В VNTR4A/B полиморфизма, аллель G полиморфизма G894T гена NOS3 и аллель, А полиморфизма A148G гена IL4RA связаны с развитием диабетической нефропатииаллель С полиморфизма С3392Т в гена NOS1, аллель В VNTR4A/B полиморфизма гена NOS3 и аллель, А полиморфизма A148G гена IL4RA ассоциированы с развитием диабетической полинейропатииаллель, А полиморфизма A148G гена IL4RA ассоциирован с развитием трех изученных осложнений СД 1 типа. Для полиморфизмов С774Т и G894T гена NOS3 ассоциация с заболеванием подтверждена двумя методами («случай-контроль» и TDT).

Гаплотип CBCG гена NOS3, образованный четырьмя полиморфизмами ОС (-691)Т, VNTR4A/B, С774Т, G894T) является предрасполагающим в развитии сахарного диабета 1 типа.

Обнаружены ассоциации исследованных генов с рядом количественных патогенетически значимых для развития заболевания показателей. Показано, что развитие сосудистых осложнений сопровождается повышением уровня изучаемых цитокинов (ИЛ-1 [3, ИЛ-4, ФНО-а), изменением показателей иммунитета (CD3, CD4, CD72, IgA, IgG, ЦИК), что отражает наличие хронического воспаления у данной категории больных, начиная с детского возраста. Результаты исследования показали, что ген IL1B может влиять на продукцию ИЛ-4, на повышенное содержание IgA в периферической крови у больных СД 1 типа. Для больных СД 1 типа носителей аллеля С полиморфизма G717C гена IL4 характерно повышенное содержание ИЛ-ip в сыворотке крови. Ген IL4RA участвует в регуляции выработки IgG. Доказано участие генов NOS3 и модификаторов иммунного ответа (IL4RA, TNFA) в развитии дисбаланса вазоактивных систем при диабете. Носители генотипа СС полиморфизма С774Т гена NOS3 имели низкие показатели ККГносители аллеля G полиморфизма G894T гена NOS3 и аллеля, А гена TNFA характеризовались снижением сц-ПИ, что способствует избыточному образованию кининов, создавая тем самым дополнительные условия для развития микроангиопатий. Больные СД 1 типа носители аллеля, А полиморфизма А1480 гена 1Ь4ЛА имели повышенную активность АПФ. Повышение АПФ способствует накоплению ангиотензина II, в результате чего происходит сужение выносящего почечного сосуда, повышение внутриклубочкового давления и появление альбуминурии, а в дальнейшем и протеинурии. В нашем исследовании высокий уровень АПФ зарегистрирован у больных с СД 1 типа в стадии МАУ и особенно ПУ. Следовательно, выявленные связи генов-кандидатов СД 1 типа с патогенетически значимыми количественными признаками показывают их роль в регуляции и взаимодействии между различными системами организма: РАС и ККС, системой иммунитета.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Я.А. Молекулярные механизмы развития диабетических осложнений. Обзор. // Биохимия. 1998. -Т.63. -№ 11. — С. 1470−1479.
  2. Л.П., Хаитов P.M. Клиническая иммуногенетика // Цитокины и воспаление. 2005. — № 3. — С. 3−8.
  3. .Ю., Ройтман А. П., Долгов В. В. Методические аспекты определения ангиотензинпревращающего фермента // Клиническая лабораторная диагностика. 2000. — № 12. — С. 10−14.
  4. М.И. Диабетология. М.: «Медицина» — 2000. — 627 с.
  5. М.И. Состояние и перспективы борьбы с сахарным диабетом // Проблемы эндокринологии. 1997. — Том 43. — № 6. — С.3−9.
  6. М.И. Эндокринология — М.: «Универсум паблишин», 1998 -392с.
  7. М.И., Клебанова В. М. Патогенез ангиопатий при сахарном диабете// Сахарный диабет. -1999. № 2. — С. 2−6.
  8. В.Г., Вицкова Г. Ю., Наркевич В. Б. и др. Возможная роль оксида азота в патогенезе модельных судорожных состояний различной природы // Бюлл. эксперимент, биологии и медицины. 1998. — Т. 125. — № 1. — С. 26−30.
  9. Ю.Болотова Н. В., Худошина C.B. Особенности течения и терапии периферической полинейропатии при сахарном диабете 1 типа у детей // Лечащий врач. 2007. -№ 10. — С. 84−85.
  10. И. А. Клинические, метаболические, иммунологические особенности формирования поздних осложнений сахарного диабета: Автореф. дисс. .д-ра мед. наук. Новосибирск, 1997. — 44 с.
  11. И.А., Климонтов В. В., Надеев А. П. Мочевая экскреция провоспалительных цитокинов и трансформирующего фактора роста-ß- на ранних стадиях диабетической нефропатии // Терапевтический архив. -2008. -№ 1.-C. 52−57.
  12. И.А., Климонтов В. В., Поршенников Й. А. Окислительная модификация белков при диабетических микроангиопатиях // Сахарный диабет. 2000. -№ 3.- С. 9−12.
  13. А. Ф. Оксид азота в биологии: история, состояние и перспективы исследований // Биохимия. 1998. — Т. 63. — № 7. — С. 867−869.
  14. . Анализ генетических данных. — М.: Мир, 1995. — 400 с.
  15. Веремеенко К.Н. cti-Ингибитор протеиназ и его исследование в клинике // Клиническая медицина. 1985. — № 12. — С. 21−27.
  16. И.В. Роль оксида азота и других свободных радикалов в ишемической патологии мозга // Вестник РАМН. — 2000. — № 4. — С. 5−10.
  17. А.Ф., Бутенко А. К., Зак К.П. Цитокины. Биологические и противоопухолевые свойства. Киев: Наукова думка, 1998 — 315 с.
  18. В.Г. Иммунология .М.: Изд-во МГУ, 1998. — 480с.
  19. O.A., Сенников C.B., Коненкова Л. П. и др. Полиморфизм генов ILlB(+3953) и TNFA (-308) в патогенезе ревматоидного артрита // Цитокины и воспаление. 2005. — № 1. — С. 52−56.
  20. С. Медико-биологическая статистика: Пер. с англ. / С. Гланц. М.: Практика, 1998. — 459 с.
  21. П.П., Николаева Н. Ю. Экспресс-метод определения активности ангиотензинпревращающего фермента в сыворотке крови // Клиническая лабораторная диагностика. 1998. — № 1. — С. 11−13.
  22. П.П., Николаева Н. Ю. Экспресс-метод определения активности ангиотензинпревращающего фермента в сыворотке крови // Клиническая лабораторная диагностика. 1998. — № 1. — С. 11−13.
  23. O.A. Эндотелий эндокринное дерево // Природа. — 2000. — № 5. -С. 38−46.
  24. А.Ю., Симбирцев A.C. Полиморфизм генов семейства IL-1 человека// Цитокины и воспаление. 2005. — Т. 4. — № 2. — С. 3−12.
  25. Е.Ф., Либерман И. С. Генетика сахарного диабета. -Ленинград: «Медицина» 1988. -160 с.
  26. И.И., Кураева Т. Л., Петеркова В. А. Сахарный диабет у детей и подростков: Руководство для врачей. -М.: Гэогар- Медиа, 2008. 160 с.
  27. И.И., Кураева Т. Л., Петеркова В. А., Щербачева Л. Н. Сахарный диабет у детей и подростков. М., 2002. — 391 с.
  28. Дедов И. И, Никонова Т. В., Смирнова О. М. и др. Роль цитокинов в регуляции иммунного ответа и механизмы гибели ß--клеток при различных вариантах течения сахарного диабета 1 типа // Проблемы эндокринологии. -2005.-Т. 51.-№ 3. — С. 3−7.
  29. И.И., Петеркова В.А Детская эндокринология. — М.: УП-Принт, 2008.-600 с.
  30. И.И., Чазова Т. Е., Сунцов Ю. И. Эпидемиология сахарного диабета/ Пособие для врачей. — М.: Медицина, 2003. 70 с.
  31. И.И., Шестакова М. В. Диабетическая нефропатия. М.: Универсум Паблишинг, 2000. — 240 с.
  32. И.И., Шестакова М. В. Сахарный диабет и артериальная гипертензия. -М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2006. -344 с.
  33. И.И., Шестакова М. В., Максимова' М.А. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет» (методические рекомендации). М.: Медиа Сфера, 2002. — 88 с.
  34. Зак К.П., Попова В. В. Цитокины и сахарный диабет 1 типа у человека (обзор с включением собственных данных) // Украшський медичний часопис. 2006. — Т. 51. — № 1. — С. 78−88.
  35. A.B., Сунцов Ю. И. Медленно прогрессирующий сахарный диабет 1 типа (LADA) // Сахарный диабет. 2000. — № 1. — С. 33−37.
  36. М.М., Бакмаева А. Р., Хуснутдинова Э. К. Полиморфизм кластера гена интерлейкина 1 у больных туберкулезом легких // Цитокины и воспаление. -2005. -№ 1. С. 36−41.
  37. Я.Ю. Полиморфные генетические маркеры и сосудистые осложнения сахарного диабета // Проблемы эндокринологии. 1998. — № 1.-С. 43−51.
  38. Е.И. Клинико-генеалогические и иммуно-метаболические механизмы формирования сахарного диабета 1 типа и его осложнений у детей й подростков и их значение в выборе стратегии реабилитации: Дис. д-ра мед. наук Томск, 2001. (для авторефератов).
  39. Е.И., Косянкова Т. В. Гены синтаз оксида азота (NOS) в патогенезе сахарного диабета и его осложнений // Проблемы эндокринологии. -2002. Т. 48. -№ 2. — С. 33−38.
  40. Консенсус «Аутоиммунный тиреоидит: клинические рекомендации по диагностике и лечению», 2002.
  41. Т. В., Пузырёв К. В.Полиморфизм генов синтаз оксида азота: исследование в сибирских популяциях и у больных с сердечно-сосудистой патологией // Бюл. СО РАМН. 2003. — № 1. — С. 6−11.
  42. Т.В. Гены синтаз оксида азота: полиморфизмы в сибирских популяциях и их функциональное значение: Автореф. дис.канд. биол. наук. — Томск, 2002. — 22с.
  43. Т.В., Кондратьева Е. И., Тарасенко Н. В., Пузырев В. П. / Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике. / Под ред. А. Б. Масленникова. Вып. 4. — Новосибирск: Альфа Виста. — 2003. С. 107−115.
  44. Е.Б., Рязанцева Н. В., Яковлева Н. М., Чудакова О. М. Патология мембраны тромбоцитов при сосудистых осложнениях сахарного диабета 1-го типа // Проблемы эндокринологии. 2006. — №. 6. — С. 10−14.
  45. O.A. Структурно-функциональная организация наследственной компоненты подверженности к гипертрофии миокарда у человека: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Томск, 2004. — 22с.
  46. Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование: Пер. с англ. М.: Мир, 1984. — 480 с.
  47. O.E., Шагисултанова Е. И., Насибуллин Т. Р. и др.
  48. Полиморфизм минисателлита гена эндотелиальной синтазы окиси азота: исследование в популяциях Волго-Уральского региона и анализ ассоциаций с инфарктом миокарда и эссенциальной гипертензией // Генетика.-2001.-Т. 37.-№ 5.-С. 668−674.
  49. М.С. Анализ полиморфных вариантов генов метаболизма фолата, оксида азота и цитокинов в раннем периоде онтогенеза: Автореф. дис. .канд. мед. наук. Томск, 2006. — 20 с.
  50. В.Ф., Пасхина Т. С. Унифицированный метод определения активности ai-антитрипсина и осг-макроглобулина в сыворотке крови // Вопросы медицинской химии. 1979. -№ 4. — С.494−499.
  51. В.Ф., Пасхина Т. С. Унифицированный метод определения активности осрантитрипсина и а2-макроглобулина в сыворотке крови // Вопросы медицинской химии. 1979. -№ 4. — С. 494−499.
  52. A.A. Биогенный оксид азота: десять лет второго пришествия, предыстория открытия аргининзависимого биосинтеза NO // Биорганическая химия. 1999. — Том 25. — № 6. — С. 403−411.
  53. Т.В. Современные аспекты патогенеза сахарного диабета 1 типа // Сахарный диабет. 2006. — № 3. — С. 59−64.
  54. В.В., Серегин Ю. А. Молекулярная генетика сахарного диабета типа 1: достижения и перспективы // Молекулярная биология. — 2008. Т. 42.-№ 5.-С. 867−879.
  55. В.В. Генетика сахарного диабета типа 1 / Геномика — медицине. Научное издание / Под ред. академика РАМН В. И. Иванова и академика РАН Л. Л. Киселева. М.: ИКЦ «Академкнига», 2005. — С. 281−311.
  56. В.В. Геномика сахарного диабета типа 1 и его поздних осложнений. // Молекулярная биология. 2004. — Т. 38. — № 1. — С. 150 164.
  57. Т.С., Кринская A.B. Упрощенный пробирочный метод определения содержания калликреина и калликреиногена // Вопросы медицинской химии. — 1974. Т. 20. — вып. 6. — С. 660−663.
  58. Р.В., Хаитов P.M., Пинегин Б. В. Иммунодиагностика иммунодефицитов // Иммунология. — 1997. — № 4. — С. 4−6.
  59. М.П. Цитокиновая сеть нейтрофилов при воспалении. // Иммунол. 1995. — - № 4. — С. 34−40.
  60. В.П. Генетика мультифакториальных заболеваний: между прошлым и будущим // Медицинская генетика. 2003. — Т. 2. — № 12. — С. 498−508.
  61. В.П. Феном и гены-синтропии / Генетика человека и патология: Сборник научных трудов / Под ред. В. П. Пузырева. Вып. 7. — Томск: «Печатная мануфактура». — 2004. — С. 180−191.
  62. В.П., Степанов В. А. Патологическая анатомия генома человека. -Новосибирск: Наука. Сиб. Предприятие РАН, 1997. 224 с.
  63. В.П., Фрейдин М. Б., Кучер А. Н. Генетическое разнообразие народонаселения и болезни человека. Томск: Печатная мануфактура, 2007.-319 с.
  64. В.П., Фрейдин М. Б., Огородова JI.M., Кобякова О. С. Взаимосвязь полиморфных вариантов генов интерлейкинов и их рецепторов с атопической бронхиальной астмой // Медицинская генетика. 2002. — Т. 1. — № 2. — С. 86−92.
  65. К.С. Оксид азота новый физиологический мессенжджер: возможная роль при патологии центральной нервной системы// Бюлл. эксперимент биологии и медицины. — 1997. — Том 123. — № 5. — С. 484−489.
  66. А.А. Аллельные варианты генов подверженности к туберкулезу у тувинцев: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Томск, 2004. — 22с.
  67. А.В., Симбирцев А. С. Функциональный полиморфизм гена TNFA и патология // Цитокины и воспаление. 2005. — № 3. — С. 4−10.
  68. Г. Н. Анализ взаимосвязи генов-кандидатов хронической обструктивной болезни легких с клиническими проявлениями болезни у татар и русских Западной Сибири: Автореф. дисс. канд. мед. наук. -Томск, 2004. 22с.
  69. М.В., Коненков В. И. Клиническая иммуногенетика заболеваний человека // Медицинская иммунология. 2001. — Т.З. — № 3. -С.379−389.
  70. Ф., Мотульски А. Генетика человека: Пер. с англ. М.: Мир, 1989. -Т. 1−313 с.
  71. М.Б. Роль генов интерлейкинов и их рецепторов в формировании предрасположенности к атопической бронхиальной астме:
  72. Автореф. дис. .канд. биол. наук. Томск, 2001. — 20 с.
  73. Ярек-Мартынова И.Р., Шестакова М. В. Сахарный диабет и эндотелиальная дисфункция // Сахарный диабет. 2004 — № 2. — С. 48−52.
  74. Г. А. Калликреин-кининовая система: новые факты и концепции (обзор)//Вопросымедицинской химии.-2001.-№ 1.-С. 5−10.
  75. Г. А., Коровина Н. А., Магомедова М. Н. Калликреин-кининовая система крови и ингибиторы протеолиза плазмы крови при различных нефропатиях у детей // Вопросы медицинской химии. 1994. — № 3. — С. 16−18.
  76. Aguillon J.С., Cruzat A., Aravena О. et al. Could single-nucleotide polymorphisms (SNPs) affecting the tumour necrosis factor promoter be considered as part of rheumatoid arthritis evolution? // Immunobiology. 2006. -V.211.-P. 75−84.
  77. AH M., Khoo S.K., Turner S. et al. NOS1 polymorphism is associated with atopy but not exhaled nitric oxide levels in healthy children // Pediatr. Allergy Immunol. 2003. — V. 14. -№ 4. — P. 261−265.
  78. Allison D.P. Transmission/Disequilibrium Test for quantitative traits. // Am.J.Hum.Genet. 1997. -V. 60. — P. 676−690.
  79. Altshuler D., Daly M. Guilt beyond a reasonable doubt // Nature Genetics. -2007. V. 39. 7. — P. 813−814.
  80. Alvarez R., Gonzalez P., Batalla A. et al. Association between the NOS3 (-786 T/C) and the ACE (I/D) DNA genotypes and early coronary artery disease // Nitric Oxide. 2001. — V. 5 — P. 343−348.
  81. А1у Т., Devendra D., Eisenbarth G.S. Immunotherapeutic approaches to prevent, ameliorate, and cure type 1 diabetes // Am. J. Ther. — 2005. — V. 12. -№ 6.-P. 481−490.
  82. American Diabetes Association Diagnosis and classification of diabetes mellitus // Diabetes Care. 2004. — V. 27 (suppl 1): S5−10.
  83. Ammendrup A., Maillard A., Nielsen K. et al. The c-Jun amino-terminal kinase pathway is preferentially activated by interleukin-1 and controls apoptosis in differentiating pancreatic beta-cells // Diabetes. 2000. — V. 49. — № 9. — P. 1468−1476.
  84. Aras O., Hanson N.Q., Bakanay S.M. et al. Endothelial nitric oxide genepolymorphism (Glu298Asp) is not associated with coronary artery disease in Turkish population // Thromb. Haemost. 2002. — V. 87. — P. 347−349.
  85. Arner P. Resistin: yet another adipokine tells us that men are not mice // Diabetologia. 2005. — V. 48. — № 11. — P. 2203−2205.
  86. Asakawa H., Kobayashi T. The effect of coculture with human smooth muscle cells on the proliferation, the IL-1 beta secretion, the PDGF production and tube formation of human aortic endothelial cells // Cell Biochem. Funct. 1999. — № 2.-P. 123−130.
  87. Atkinson M.A., Eisenbarth G.S. Type 1 diabetes: new perspective on disease pathogenesis and treatment // Lancet. 2001. — V. 358. — P. 221−229.
  88. Awata T., Neda T., Iizuka H. et al. Endothelial nitric oxide synthase gene is associated with diabetic macular edema in type 2 diabetes // Diabetes Care. -2004. V. 27. — P. 2184−2190.
  89. Babu S.R., Conant G.C., Eller E. et al. A Second-Generation Genome Screen for Linkage to Type 1 Diabetes in a Bedouin Arab Family // Ann. N.Y. Acad. Sci. -2004. — V. 1037.-P. 157−160.
  90. Bader M. Alterations in blood pressure and heart rate variability in. transgenic rats with low brain angiotensinogen // Hypertension. 2001. — V. 37. — P. 408 413.
  91. Bao F., Babu S. R., Roberts C.M. et al. Single Nucleotide Polymorphism Study of IDDM 17 in a Bedouin Arab Family // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2003. -V. 1005.-P. 348−351.
  92. Becker K.G., Simon R.M., Bailey-Wilson J.E. et al. Clustering of non-major histocompatibility complex susceptibility candidate loci in human autoimmune diseases //Proc. Nat. Acad. Sci. 1998. -V. 95. — P. 9979−9984.
  93. Bidwell J., Keen L., Gallagher G. et al. Cytokine gene polymorphism in human disease: on-line databases // Genes and Immunity. — 1999. V. 1. — P. 319.
  94. Bottazzo G.F., Cossu E., Cirillo R. et al. Sardinia: a battlefield approach to type I diabetes epidemiology. Sardinia-IDDM Study Groups // Horm. Res. -1997. -V. 48, Suppl 4. P. 64−66.
  95. Bottazzo G.F., Dean B.M., McNally J.M. et al. In situ characterization of autoimmune phenomena and expression of HLA molecules in the pancreas in diabetic insulitis//N. Engl. J. Med. 1986. -V. 313. — P. 353−360.
  96. Bugawan T.L., Mirel D.B., Valdes A.M. et al. Association and interaction of the IL4R, IL4, and IL13 loci with type 1 diabetes among Filipinos // Am J Hum Genet.-2003.-V. 72.-P. 1505−1514.
  97. Buraczynska M., Ksiazek P., Zaluska W. et al. Endothelial nitric oxide synthase gene intron 4 polymorphism in patients with end-stage renal disease // Nephrol. Dial. Transplant. 2004. — V. 19. — P. 2302−2306.
  98. Casas G.P., Bautista L.E., Humphries S.E., Hingorani A.D. Endothelial nitricoxide synthase genotype and ischemic heart disease. Meta-analysis of 26 studies involving 23 038 subjects // Circulation. 2004. — V. 109. — P. 1359−1365.
  99. Chang Y., Piao S.L., Gao S. et al. Regulatory effects of micronutrient complex on the expression of Thl and Th2 cytokines in diabetic C57BL mice // Wei. Sheng. Yan. Jiu. 2005. — V. 34. — № 1. — P. 64−66.
  100. Chern M.M., Anderson V.E., Barbosa J. Empirical Risk for Insulin -dependent Diabetes (IDD) in Sibs // Diabetes. 1982. — V. 31. — P. 1115−1118.
  101. Chistiakov D.A. Immunogenetics of Hashimoto’s thyroiditis // Journal of Autoimmune Diseases. 2005. — V. 2. — № 1. — P. 1740−2557.
  102. Choi B.M., Pae H.O., Jang S.I. et al. Nitric oxide as a pro-apoptotic as well as anti-apoptotic modulator // J. Biochem. Mol. Biol. 2002. — V. 35. — P. 116 126.
  103. Chrysohoou C., Panagiotakos D.B., Pitsavos C. et al. Evidence for association between endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism (G894T) and inflammatory markers: the ATTICA study // Am. Heart J. 2004. — V. 148. -P. 733−738.
  104. Concannon P. Seven regions of the genom show evidence of linkage to type 1 diabetes in a consensus analysis of 767 multiplex families // Am. J. Hum. Genet. 2001. — V. 69. — № 4. — P. 820−830.
  105. Concannon P., Erlich H.A., Julier C. et al. Type 1 diabetes: Evidence for susceptibility loci from four genome-wide linkage scans in 1,435 multiplex families //Diabetes. 2005. -V. 54. -№ 10. — P. 2995−3001.
  106. Concannon P., Gogolin-Ewens K.J., Hinds D.A. et al. A second-generation screen of the human genome for susceptibility to insulin-dependent diabetes mellitus // Nat. Genet. 1998. — V. 19. — № 3. — P. 292−296.
  107. Copeman J.B., Cucca F., Hearne C.M. et al. Linkage disequilibrium mapping of a type 1 diabetes susceptibility gene (IDDM7) to chromosome 2q31-q33 // Nat. Genet. 1995. — V. 9. — № 1. — p. 80−85.
  108. Cordell H.J., Kawaguchi Y., Todd J.A. et al. An expression of the maximum lod score method to X-linked loci // Am. J. Hum. Genet. 1995. — V. 59. — № 4. — P. 435−449.
  109. Coutant R., Landais P., Rosilio M. et al. Low dose linomide in Type 1 juvenile diabetes of recensent onset: a randomized placebo-controlled double blind trial // Diabetologia. 1998. -V. 41. — P. 1040−1046.
  110. Cox A.L., Skipper J., Chen Y. et al. Identification of a peptide recognized by five melanoma-specific human cytotoxic T cell lines // Science. 1994. — V. 264.-P. 716−719.
  111. Dahlquist G., Frisk G., Ivarsson S.A., Svanberg L., Forsgren M., Diderholm H. Indications that maternal coxsackie B virus infection during pregnancy is a risk factor for childhood-onset IDDM. // Diabetologia. 1995. — V. 38. — P. 1371−1373.
  112. Davis G.L., BalartL.A., Schiff E.R. Assessing health-related quality of life in chronic hepatitis C using the sickness impact profile // Clin. Therap. 1994. -V. 16.-P .334−343.
  113. Delepine M., Pociot F., Habita C. et al. Evidence of a non-MHC susptibilitylocus type 1 diabetes lincked to HLA of chromosome 6 // Am. J. Hum. Genet. -1997.-V. 60.-№ l.-P. 174−187.
  114. Denninger J.W., Marietta M.A. Guanylate cyclase and the NO/cGMP signaling pathway // Biochim. Biophys. Acta. 1999. — V. 1411. — P. 334−350.
  115. Diabetes Epidemiology Research International Group Selular trends in incidence of childhood IDDM in 10 countries // Diabetes. 1999. — V. 39. — № 7.-P. 858−864.
  116. Diabetes mellitus. General information. Diabetes Statistics // N1H Publication. 1998.-P. 96−3926.
  117. Dinarello C.A. Biologic basis for interleukin-1 in disease // Blood. 1996. -V. 87.-№ 6.-P. 2095−2147.
  118. Dixon J.S., Jen P.Y. Development of nerves containing nitric oxide synthase in the human male urogenital organs // Br. J. Urol. 1995. — V. 76. — № 6. — P. 719−725.
  119. Donner H., Braun J., Seidl C. et al. Codon 17 polymorphism of the cytotoxic T lymphocyte antigen 4 gene in Hashimoto’s thyroiditis and Addison’s disease // J. Clin.Endocrinol. Metab. 1997. — V. 82. — P. 4130−4132.
  120. Dosenko V.E., Lutay Y.M., Parkhomenko O.M. et al. Endothelial NO-synthase allelic polymorphism frequency in patient with acute coronary syndrome in Ukrainian population // Tsitol. Genet. 2005. — V. 39. — P. 49−54.
  121. Dosenko V.E., Zagoriy V.Y., Haytovich N.V. et al. Allelic polymorphism of endothelial NO-synthase gene and its functional manifestations // Acta Biochimica Polonica. 2006. — V. 53. — P. 299−302.
  122. Edge J.A. Cerebral o edema during treatment of diabetic ketoacidosis: are we any nearer finding a cause? // Diabetes Metab. Res. Rev. 2000. — V. 16 — P. 316−324.
  123. Edge J.A., Hawkins M.M., Winter D.L. et al. The risk and outcome of cerebral o edema developing during diabetic ketoacidosis // Arch. Dis. Child. 2001. -V. 85.-P. 16−22.
  124. Edwards J.H. Familial predisposition in man // Brit. Med. Bull. 1969. — V. 25.-P. 58−64.
  125. Eisenbarth G.S. Type I diabetes mellitus. A chronic disease. // N. Engl. J. Med. 1986. — Vol. 314.-№ 21. — P. 1360−1368.
  126. Eisenbarth G.S., Ziegler A.G., Colman P.A. Pathogenesis of insulin-dependent (type 1) diabetes mellitus. In: Joslins Diabetes Mellitus. Edd. Kahn C.R., Weir G.C. Philadelphia, Baltimore, Hong Kong, London, Munich, Sydney, Tokyo. -1994.-P. 216−239.
  127. Eller E., Vardi P., Daly M.J. et al. IDDM17: Polymorphisms in the AMACO Gene Are Associated with Dominant Protection against Type 1A Diabetes in a Bedouin Arab Family//Ann. N.Y. Acad. Sci.-2004. V. 1037.-P. 145−149.
  128. Elliot R.B., Chase H.P. Prevention or delay of type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus in children using nicotinamide // Diabetologia. — 1991. V. 34. —№ 5. — P. 362−365.
  129. Estrada C., Murillo-Carretero M. Nitric oxide and adult neurogenesis in health and disease // Neuroscientist. 2005. — V. 11. — P. 294−307.
  130. European Consortium for IDDM Stadies. A genomewide scan for type 1-diabetes susceptibility in Scandinavian families: identification of new loci with evidence of interactions//Ibid.-2002.-V. 69.-№ 6.-P. 1301−1313.
  131. Falconer D.S. The inheritance of liability to certain diseases- estimated from the incidence among relatives // Ann. Hum. Genet. 1965. — V. 29. — P. 51−76.
  132. Feathers A.S., Charron-Prochownik D., Siminerio L.M. et al Genetics and Type 1 Diabetes: Online Resources for Patients // The Diabetes Educator. -2004. V. 30. — № 6. — P. 972−979.
  133. Fernandez-Real J.M., Ricart W., Arroyo E. Balanca et al. Serum ferritin as a component of the insulin resistance syndrome // Diabetes Care. 1998. — V. 21. -P. 62−68.
  134. Fischmann Т.О., Hruza A., Niu X.D. et al. Structural characterization of nitric oxide synthase isoforms reveals striking active-site conservation // Nat. Struct. Biol. 1999. — V. 6. — P. 233−242.
  135. Florez J.C., Hirschhom J., Altshuler D. The inherited basis of diabetes mellitus: implications for the genetic analysis of complex traits // Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2003. — V. 4. — P. 257−291.
  136. Forstermann U., Boissel J-P., Kleinert H. Expressional control of the 'constitutive' isoforms of nitric oxide synthase (NOS I and NOS III) // The FASEB J.- 1998.-V. 12. -№ 10.-P. 773−790.
  137. Frobose H., Ronn S.G., Heding P.E. et al. Suppressor of cytokine signaling (SOCS)-3 inhibits the beta-cytotoxic IL-1 signalling by targeting the TRAF6/TAK1 complex // Diabetologia. 2005. — V. 48 (Suppl. 1): A37.
  138. Gao J., Shan G., Sun B. et al. Association between polymorphism of tumour necrosis factor alpha-308 gene promoter and asthma: a meta-analysis // Thorax. -2006.-V. 61.-P. 466−471.
  139. Gao P. S., Kawada H., Kasamatsu T. et al. Variants of NOS 1, NOS2 and NOS3 genes in asthmatics // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000. — V. 267. — № 3.-P. 761−763.
  140. Gearon C.L., Hussain M.J., Vergani D. et al. Lymphocyte vaccination protects prediabetic mice from developing diabetes mellitus // Diabetologia. 1997. -V. 40.-P. 1388−1395.
  141. Gene Card for gene IL4RA Электронный ресурс. Режим доступа: http://www.bioinfo.weizmann.ac.il/cards-bin/carddisp7IL4RA.
  142. Gerstein Н.С. Cow’s milk exposure and type 1 diabetes mellitus // Diabetes Care.-1994.-V. 17.-P. 13−19.
  143. Ghilardi G., Biondi M.L., DeMonti M. et al. Independent risk factor for moderate to severe internal carotid artery stenosis: T786C mutation of the endothelial nitric oxide synthase gene // Clin. Chem. 2002. — V. 48. — P. 989 993.
  144. Gillespie K.M. Type 1 diabetes: pathogenesis and prevention // C.M.A.J.I
  145. Grasemann H., Yandava C.N., Drazen J.M. et al. Neuronal NO synthase (NOS1) is major candidate gene for asthma // Clin. Exp. Allergy. 1999. — V. 29. Suppl. 4. — P. 39−41.
  146. Grasemann H., Yandava C.N., Stormvan’s Gravesande K. et al. A neuronal NO synthase (NOS1) gene polymorphism is associated with asthma // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000. — V. 272. — № 2. — P. 391−394.
  147. Green A., Gale E., Patercon C.C. Incidence of childhood-oncet insulin-dependent diabetes mellitus- the EURODIAB ACE study // Lancet. 1992. -V. 24. — P. 905−909.
  148. Green A., Sjolie A.K., Eshoj O. Trends in the epidemiology of IDDM durin 1970−2020 in Fyn County, Denmark // Diabetes Care. 1996. — V. 19. — № 8. -P. 810−816.
  149. Hajeer A.H., Hutchinson I.V. Influence of TTVFalpha gene polymorphisms on TNFalpha production and disease // Hum. Immunol. 2001. — V. 62. — P. 11 911 199.
  150. Harrap S.B., Cui J.S., Wong Z.Y.H., Hopper J.L. Familial and genomic analyses of postural changes in systolic and diastolic blood pressure // Hypertension. -2004. -V. 43. P. 586−591
  151. Hartmann B., Bellmann K., Ghiera I. et al. Oral insuline for diabetes prevention in NOD mice: potentiation by enhancing Th2 cytokine expression in the gut through bacterial adjuvant // Diabetologia. 1997. — V. 40. — P. 902 909.
  152. Hashimoto L., Habita C., Beressl J.P. et al. Genetic mapping of a susceptibility locus for insulin-dependent diabetes mellitus on chromosome 1 lq //Nature. 1994.- V. 371. -P. 161−164.
  153. Hay den M.S., Ghosh S. Signaling to NF-kappaB // Genes Dev. 2004. — V. 18. -№ 18.-P. 2195−2224.
  154. Hefler L.A., Grimm C., Lantzsch T. et al. Polymorphisms of the endothelial nitric oxide synthase gene in breast cancer // Breast Cancer Res. Treat. — 2006. -V. 98.-P. 151−155.
  155. Herrmann S.M., Ricard S., Nicaud V. et al. Polymorphisms of the tumour necrosis factor-alpha gene, coronary heart disease and obesity // Eur. J. Clin. Invest. 1998. — V. 28. — P. 59−66.
  156. Hibi K., Ishigami T., Tamura K. et. al. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism and acute myocardial infarction // Hypertension. 1998. — V. 32.-P. 521−526.
  157. Hingorani A.D. Endothelial nitric oxide synthase polymorphisms and hypertension // Curr. Hypertens. Rep. 2003. — V. 5. — P. 19−25.
  158. Hingorani A.D., Liang C.F., Fatibene J. et. al. A common variant of the endothelial nitric oxide synthase (Glu (298)-Asp) is a major risk factor for coronary artery disease in the UK // Circulation. 1998. — V. 100. — P. 15 151 520.
  159. Hirschhorn J.N. Genetic epidemiology of type 1 diabetes // Pediatric diabetes. — 2004. V. 4. — № 2. — P. 87−100.
  160. Holla L.I., Stejskalova A., Znojil V. et al. Association study of promoter polymorphisms within the NOS3 gene and allergic diseases // Int. Arch. Allergy Immunol.-2006.-V. 141.-P. 103−109.
  161. Hutyrova В., Pantelidis P., Drabek J. et al. Interleukin-1 gene cluster polymorphisms in sarcoidosis and idiopathic pulmonary fibrosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. — V. 165, Suppl. 2. — P. 148−151.
  162. Jasinski J.M., Eisenbarth G.S. Insulin as primary auto-antigen for type 1A diabetes // Clin. Dev. Immunol. 2005. — V. 12. — P. 181−186.
  163. Jeerooburkhan N., Jones L.C., Bujac S. et al. Genetic and environmental determinants of plasma nitrogen oxides and risk of ischemic heart disease // Hypertension. -2001. -V. 38. P. 1054−1061.
  164. Jenkins R.C., Weetman A.P. Disease associations with autoimmune thyroid disease // Thyroid. 2002. — Vol. 12. — P. 977−988.
  165. Johannesen J. Aspects of the molecular and functional genetics in T1JDM // Dan. Med. Bull.-2006.-V. 53.-№ 2.-C. 122−171.
  166. Kavvoura F.K., Ioannidis J.P. CTLA-4 Gene Polymorphisms and Susceptibility to Type 1 Diabetes Mellitus: A HuGE Review and Meta-Analysis //Am. J. Epidemiol.-2005.-V. 162.-№ l.-P. 3−16
  167. Kawashima Т., Noguchi E., Arinami T. et al. Linkage and association of an IL-4 gene polymorphism with atopic dermatitis in Japanese families // J. Med. Genet. 1998. — V.35. — P. 502−504.
  168. Keller R.J., Eisenbarth G.S., Jacrson R.A. Insulin prophylaxis in individuals at high risk of type 1 diabetes // Lancet. 1993. — V. 341. — P. 927−928.
  169. Kelly C.J., Gold D.P. Nitric oxide in interstitial nephritis and other autoimmune diseases // Semin Nephrol. 1999. -№ 19. — P. 288−295.
  170. Kelly M.A., Rayner M.L., Mijovic C.H. et al. Molecular aspects of type 1 diabetes//J. Clin. Pathol.-2003. V. 56.-P. 1−10.
  171. Kimura T., Yokoyama T., Matsumura Y. et al. NOS3 genotype-dependent correlation between blood pressure and physical activity // Hypertension. -2003.-V. 41.-P. 355−360.
  172. Knight J.C., Kwiatkowski D. Inherited variability of tumor necrosis factor production and susceptibility to infectious disease // Proc. Assoc. Am. Phys. -1999.-V. 111.-P. 290−298.
  173. Kristiansen O.P., Pociot F., Johannesen J. et al. Linkage disequilibrium testing of four interleukin-1 gene-cluster polymorphisms in Danish multiplex families with insulin-dependent diabetes mellitus // Cytokine. 2000. — V. — 12. — № 2. -P. 171−175.
  174. Kroeger K.M., Carville K.S., Abraham L.J. The -308 tumor necrosis factor-alpha promoter polymorphism effects tranacription // Mol. Immun. 1997. — V. 34.-P. 391−399.
  175. Leech N.J., Elsegood K.A., Narendran P. et al. T helper 1 profile of recently activated circulating T cells in type diabetes // Diabetologia. 1999. — V. 42 (Suppl. 1): A316.
  176. Levecque C., Elbaz A., Clavel J. et al. Association between Parkinson’s disease and polymorphisms in the nNOS and iNOS genes in a community-based case-control study // Hum. Mol. Genet. 2003. — V. 12. — № 1. — P. 7986.
  177. Lewontin R.C. The interaction of selection and linkage. I. General considerations- heterotic models // Genetics. 1964. — V. 49. — P. 49−67.
  178. Lo H.S., Hogan E.L., Soong B.W. 5'-flanking region polymorphism of the neuronal nitric oxide synthase gene with Parkinson’s disease in Taiwan // J. Neurol. Sci. — 2002.-V. 194.-№ l.-P. 11−13.
  179. Lowenstein C.J., Dinerman J.L., Snyder S.H. Nitric oxide: a physiologic messenger // Ann. Intern. Med. 1994. — V. 120. — P. 227−237.
  180. Maclaren N., Atkinson M. Is insulin-dependent diabetes mellitus environmentally induced? //N. Engl. J. Med. 1992. — V. 327. — P. 302−307.
  181. Maier L. M., Chapman J., Howson J. M. et al. No Evidence of Association or Interaction between the IL4RA, IL4, and IL 13 Genes in Type 1 Diabetes // Am. J. Hum. Genet. -2005. -V. 76. P. 517−521.
  182. Mandrup-Poulsen T. Apoptotic signal transduction pathways in diabetes // Biochem. Pharmacol. 2003a. — V. 66. — № 8. — P. 1433−1440.
  183. Mandrup-Poulsen T. Beta cell death and protection // Ann. N.Y. Acad. Sei. -2003b. № 1005. — P. 32−42.
  184. Mandrup-Poulsen T. The role of interleukin-1 in the pathogenesis of IDDM // Diabetologia. 1996. — Vol. 39. -№ 9. — P. 1005−1029.
  185. Marroni A.S., Metzger I.F., Souza-Costa D.C. et al. Consistent interethnic differences in the distribution of clinically relevant endothelial nitric oxide synthase genetic polymorphisms // Nitric Oxide. 2005. — V. 12. — P. 177−182.
  186. Martin S., Fueth R., Forster S. et al. Prediction of mortality in haemodialysis patients by gene expression analysis on mRNA level // Diabetologia. 2003. -Vol. 46 (Suppl. 2): A334.
  187. McDonald D.M., Alp N.J., Channon K.M. Functional comparison of the endothelial nitric oxide synthase Glu298Asp polymorphic variants in human endothelial cells // Pharmacogenetics. 2004. — V. 14. — P. 831−839.
  188. McKusick V.A. Genomics: Structural and functional of genoms // Genomics. 1997. — V. 45. — P. 244−249.
  189. Mein C.A., Esposito L., Dunn M.G. et al. A search for type 1 diabetes susceptibility genes in families from the United Kingdom // Nat. Genet. 1998. -V. 19. -№ 3.-P. 297−300.
  190. Mi Q.S., Ly D., Zucker P. et al. Interleukin-4 but not interleukin-10 protects against spontaneous and recurrent type 1 diabetes by activated CD ld-restricted invariant natural killer T-cells // Diabetes. 2004. — V. 53. — № 5. — P. 13 031 310.
  191. Milutinovic A., Hruskovicova H. The eNOS gene polymorphism does not have a major impact on lipid parameters and premature coronary artery disease in Slovene men (Caucasians) // Folia Biol. (Praha). 2005. — V. 51. — P. 47−49.
  192. Mirel D.B., Valdes A.M., Lazzeroni L.C. et al. Association of IL4K Haplotypes With Type 1 Diabetes // Diabetes. 2002. — V. 186. — № 9. — P. 3336−3341.
  193. Mitsuyasu H., Izuhara K., Mao X.-Q. et al. Ile50Val variant of IL4RA upregulates IgE synthesis and associates with atopic asthma // Nature Genet. -1998.-V. 19.-P. 119−120.
  194. Miyahara K., Kuwamoto T., Sase K. et. al. Cloning and structural characterization of the human endothelial nitric oxide synthase gene // Eur. J. Biochem. 1994. — V. 223. — P. 719−726.
  195. Mogensen C.E., Christensen C.K., Vittinghus E. The stages in diabetic renal diseases. With emphasis on the stage of incipient diabetic nephropathy // Diabetes. 1983. — V. 32. — № 4. — P. 64−78.
  196. Moncada S., Higgs E.A. Endogenous nitric oxide: physiology, pathology and clinical relevance // Europ. J. of clin. Investing. 1991. — V. 21. — № 4. — P. 361−374.
  197. Morahan G., Huang D., Ymer S.I. et al. Linkage disequilibrium of type 1 diabetes susceptibility locus with a regulatory IL12B allele // Nature Genet. -2001. V. 27. -№ 2. — P. 218−221.224.Murphy, Pyeritz, 1996
  198. Nerup, J., Platz P., Andersen O. O. HL-A antigens and diabetes mellitus // Lancet. 1974. — V. 1. — P. 864−866.
  199. Nerup, J., T. Mandrup-Poulsen, S. Helqvist et al. On the pathogenesis of IDDM // Diabetologia. 1994. — V. 37. — Suppl 2: S82-S89.
  200. Nistico L., Buzzetti R., Pritchard L.E. et al. The CTLA-4 gene region of chromosome 2q33 is linked to, and associated with, type 1 diabetes // Hum. Mol. Genet. 1996. — V. 5. — № 7. — P. 1075−1080.
  201. Noguchi E., Shibasaki M., Arinami T. et al. Association asthma and IL-4 promoter polymorphism of Japanes // Clin. Exp. Allergy. 1998. — V. 28. — P .449−453.
  202. Noguchi E., Shibasaki M., Arinami T. et al. Association asthma and IL-4 promoter polymorphism of Japanes // Clin. Exp. Allergy. 1998. — V. 28. — P. 449−453.
  203. Noguchi E., Shibasaki M., Arinami T. et al. No association between Atopy/Asthma and the Ile50Val polymorphism of IL-4 receptor // Am. Respir. Crit. Care. Med. 1999. — V. 160. — P. 342−345.
  204. Nolsoe R.L., Kristiansen O.P., Larsen Z.M. et al. Complete mutation scan of the human Fas ligand gene: linkage studies in Type I diabetes mellitus families //Diabetologia.-2002.- V. 45.-№ l.-P. 134−139.
  205. Novoradovsky A., Brantly M.L., Waclawiw M.A. et al. Endothelial nitric oxide synthase as a potential susceptibility gene in the pathogenesis of emphysema in alphal-antitrypsin deficiency // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. -1999.-V. 20.-P. 441−447.
  206. Ntais C., Polycarpou A. Association of the endothelial nitric oxide synthase (NOS3) Glu298Asp gene polymorphism with the risk of Alzheimer’s disease -a meta-analysis // J Neurol. 2005. — V. 252. -№ 10. — P. 1276−1278.
  207. Pakala S.V., Kurrer M.O., Katz J.D. T helper 2 (Th2) T cells induce acute pancreatitis and diabetes in immune-compromised nonobese diabetic (NOD) mice // J. Exp. Med. 1997. — V. 186. — № 2. — P. 299−306.
  208. Park K.W., You K.H., Oh S. et al. Association of endothelial constitutive nitric oxide synthase gene polymorphism with acute coronary syndrome in Koreans // Heart. 2004. — V. 90. — P. 282−285.
  209. Parks C.G., Cooper G.S., Dooley M.A. et al. Systemic lupus erythematosus and genetic variation in the interleukin 1 gene cluster: a population based study in the southeastern United States // Ann. Rheum. Dis. 2004. — V. 63, Suppl. 1. -P. 91−94.
  210. Patel R., Lim D.S., Reddy D. et al. Variants of trophic factors and expression of cardiac hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyopathy // J. Mol. Cell. Cardiol. 2000. — V. 32. — № 12. — P. 2369−2377.
  211. Pearce N. What does the odds ratio estimate in a case-control study? // Int. J. Epidemiol. -1993.-V. 26.-P. 1189−1192.
  212. Pieper G.M., Siebeneich W., Moore-Hilton G., Roza A.M. Reversal by L-arginine of a dysfunctional arginine/nitric oxide pathway in the endothelium of the genetic diabetic BB rat // Diabetologia. 1997. — V. 40. — №. 8. — P. 910 915.
  213. Pociot F., McDermott M.F. Genetics of type 1 diabetes mellitus // Genes Immun. 2002. — V. 8. — P. 235−249.
  214. Poirier O., Mao C., Mallet C. et al. Polymorphisms of the endothelial nitric oxide synthase gene: no consistent association with myocardial infarction in the ECTIM study // Eur. J. Clin. Invest. 1999. — V. 29. — P. 284−290.
  215. Poli F., Boschiero L., Giannoni F. et al. Tumour necrosis factor-alpha gene polymorphism: implications in kidney transplantation // Cytokine. 2000. -V. 12.-P. 1778−1783.
  216. PozzilIi P., Di Mario U. Autoimmune Diabetes Not Requiring Insulin at Diagnosis (Latent Autoimmune Diabetes of the Adult) // Diabetes Care. 2001.- V. 24. № 8. — P. 1460−1467.
  217. Prast H., Philippu A. Nitric oxide as modulator of neuronal function // Prog. Neurobiol. 2001. — V. 64. — P. 51−68.
  218. Pritchard J.K. Are rare variants responsible for susceptibility to complex diseases? //Am. J. Hum. Genet. -2001. -V. 69. P. 124−137.
  219. Pritchard J.K., Cox N.J. The allelic architecture of human disease genes: common diseases — common variant. or not? // Hum. Mol. Genet. — 2002. — V. 11.-№ 20.-P. 2417−2423.
  220. Pritchard M.A., Baker E., Whitinore S.A. et al. The interleukin-4 receptor gene (IL4R) maps to 16pl 1.2—16pl2.1 in human and to the distal region of mouse chromosome 7 // Genomics. 1991. — P. 801−806.
  221. Rabinovitch A. Immunoregulation by cytokines in autoimmune diabetes // Adv. Exp. Med. Biol. -2003. -V. 520. P. 159−193.
  222. Rabinovitch A., Suarez-Pinzon W.L. Cytokines and their roles in pancreatic islet beta-cell destruction and insulin-dependent diabetes mellitus // Biochem. Pharmacol. 1998. -V. 55. -№ 8. — P. 1139−1149.
  223. Rapoport M.J., Bistritzer T., Aharoni D. et al. Th/Th2 cytokine secretion of first degree relatives of T1DM patients // Cytokine. 2005. — V. 30. — № 5. P 219−227.
  224. Redondo M.J., Eisenbarth G.S. Genetic control of autoimmunity in Type I diabetes and associated disorders // Diabetologia. 2002. — V. 45. — P. 605−622.
  225. Reed M.A., Zhou C., Muller C. J. Conductance of a Molecular Junction // Sciense. 1997. — V. 278. — P. 252−254.
  226. Reich D.A., Lander E.S. On the allelic spectrum of human disease // Trends Genet.-2001.-V. 17.-P. 502−510.
  227. Reid J.G., Simpson N.A., Walker R.G. et al. The carriage of proinflammatory cytokine gene polymorphisms in recurrent pregnancy loss // Am. J.' Reprod. Immunol. 2001. — V. 45. — P. 35−40.
  228. Roep B.O., Atkinson M. Animal models have little to teach us about type 1 diabetes: 1. In support of this proposal // Diabetologia. 2004. — V. 47. — № 10. -P. 1650−1656.
  229. Rossing K.T., Cesari M., Zanchetta M. et al. The T-786C endothelial nitric oxide synthase genotype is a novel risk factor for coronary artery disease in Caucasian patients of the GENICA study // J. Am. Coll. Cardiol. 2003. — V. 41.-P. 930−937.
  230. Sam F. Sawyer B. D., Xie Z. Mice lacking inducible nitric oxide synthase have improved left ventricular contractile function and reduced apoptotic cell death late after myocardial infarction // Circ. Res. 2001. — V. 89. — № 5. — P. 351−356.
  231. Santangelo C., Marchetti P., Marselli L. et al. Suppressors of cytokine signaling (SOCS) in cytokine-induced human islet cell damage // Diabetologia. 2001. — V. 44 (Suppl. 1): A41.
  232. Shimasaki Y., Yasue H., Yoshimura M. et al. Association of the missense Glu298Asp variant of the endothelial nitric oxide synthase gene with myocardial infarction // J. Am. Coll. Cardiol. 1998. — V. 31. — № 7. -P. 15 061 510.
  233. Shinkai T., Ohmori O., Hori H., Nakamura J. Allelic association of the neuronal nitric oxide synthase (NOS1) gene with schizophrenia // Mol. Psychiatry. 2002. — V. 7. — № 6. — P. 560−563.
  234. Shirakawa T., Kishi F. Genetic variations of NRAMP1 and active tuberculosis in Japanese populations // Clin. Genet. 2000. — V. 58. — P. 74−76.
  235. Sibille Y., Marchandise F-X. Pulmonary immune cells in health and disease: Polymorphonuclear neutrophils // Eur. Respir. J. 1993. — № 6. — P. 15 291 543.
  236. Simpson N.E. The genetics of diabetes mellitus in man // Can. J. Genet. And Cytol. 1980. -V. 22. — № 4. — P. 497−506.
  237. Skowronski M., Zozulinska D., Juszczyk J., Wierusz-Wysocka B. Assessment of inflammatory markers in patients with diabetes mellitus and chronic hepatitis C virus infection // Diabetologia. 2004. — V. 47 (Suppl. 1): A296.
  238. Smith Ch. Statistical resolution of genetic heterogeneity in familian disease // Ann. Human Genet. -1976. -V. 39. № 3. — P. 281−291.
  239. Smyth D.J., Howson J.M., Payne F. et al. Analysis of polymorphisms in 16 genes in type 1 diabetes that have been associated with other immune-mediated diseases // BMC Medical Genetics. 2006. — V. 7. — P. 1471−2350.
  240. Sobel D.O., Creswell K., Yoon J.W. et al. Alpha interferon administration paradoxically inhibits the development of diabetes in BB rat // SO — Life Sci. -1998.-V. 62. -№ 15.-P. 1293−1302.
  241. Solezs G. Diabetes in the young: a peadiatric and epidemiological perspective // Diabetologia. 2003. — V. 46. — P. 447−454.
  242. Spielman R.S., Ewens W.J. A Sibship Test for Linkage in the Presence of Association: The Sib Transmission/Disequilibrium Test // Am. J. Hum. Genet.1998.-V. 62-?. 450−458.
  243. Steck A. K., Bugawan T. L., Valdes A. M. et al. Association of Non-HLA Genes With Type 1 Diabetes Autoimmunity // Diabetes. 2005. — V. 54. — P. 2482−2486.
  244. Steck A. K., Bugawan T. L., Valdes A.M. et al. Association of Non-HLA Genes With Type 1 Diabetes Autoimmunity // Diabetes. 2005. — V. 54. ~ P. 2482−2486.
  245. Stephens M., Donnelly P. A comparison of bayesian methods for haplotype reconstruction // Am. J. Hum. Genet. 2003. — V. 73. — P. 1162−1169.
  246. Stephens M., Smith N.J., Donnelly P. A new statistical method for haplotype reconstruction from population date // Am. J. Hum. Genet. 2001. — V. 68. — P. 978−989.
  247. Stevens R.B., Sutherland D.E., Ansite J.D. et al. Insulin down-regulates the inducible nitric oxide synthase pathway: nitric oxide as cause and effect of diabetes? // J. Immunol. 1997. — V. 9. — № 11. — P. 5329−5335.
  248. Storling I., Binzer J., Andersson A.K. et al. Nitric oxide causes activation of JNK suppression of Akt in insulin-secreting cells // Diabetologia. 2005a. — V. 48 (Suppl. 1): A38.
  249. Storling I., Binzer J., Andersson A.K. et al. Nitric oxide contributes to cytokine-induced apoptosis in pancreatic beta cells via potentiation of JNK activity and inhibition of Akt // Diabetologia. 2005(b). — V. 48. — № 10. — P. 2039−2050.
  250. Tanus-Santos J.E., Desai M., Flockhart D.A. Effects of ethnicity on the distribution of clinically relevant endothelial nitric oxide variants // Pharmacogenetics. 2001. — V. 11. — P. 719−725.
  251. Tarlow J.K., Blakemore I.F., Lennard A., et al. Polymorphism in human IL-1 receptor antagonist gene intron 2 is caused by variable number of an 86-bp tandem repeat // Hum. Genet. 1993. — V. 91. — P. 403−404.
  252. TeiTy C.M., Clikeman J.A., Hoidal J.R., Callahan K.S. Effect of tumor necrosis factor-alpha and interleukin-1 alpha on heme oxygenase-1 expression in human endothelial cells // Am. J. Physiol. 1998. — V. 274. — P. 883−891.
  253. The Wellcome Trust Case Control Consortium Genome-wide association study of 14 000 casees of seven common diseases and 3000 shared controls // Nature. 2007. — V. 447. — P. 661−678.
  254. Thio C.L., Goedert J J., Mosbruger T. An analysis of tumor necrosis factor a gene polymorphisms and haplotypes with natural clearance of hepatitis C virus infection I I Genes and Immunity. 2004. — V. 5 — P. 294−300.
  255. Todd J.A., Walker N.M., Cooper J.D. et al. Robust associations of four new chromosome regions from genome-wide analyses of type 1 diabetes // Nature Genetics. 2007. — V. 39. — № 7. — P. 857−864.
  256. Tuomilehto J., Borch-Johnsen K., Molarius A. et al. Incidence of cardiovascular disease in Type 1 (insulin-dependent) diabetic subjects with and without diabetic nephropathy in Finland // Diabetologia. 1998. — V. 41. № 7. -P. 784−790.
  257. Tuomilehto J., Karvonen M., Pitkaniemi J. et al. Record-high incidence of Type I (insulin-dependent) diabetes mellitus in Finnish children. The Finnish Childhood Type I Diabetes Registry Group // Diabetologia. 1999. — V 42. № 6.-P. 655−660.
  258. Ueda H., Howson J.M., Esposito L. et al. Association of the T-cell regulatory gene CTLA4 with susceptibility to autoimmune disease // Nature. 2003. — V. 423.-P. 506−511.
  259. Undlien D.E., Lie B.A., Thorsby E. HLA complex genes in type 1 diabetes and other autoimmune diseases. Which genes are involved? // Trends Genet. -2001.-V. 17.-P. 93−100.
  260. Vasilescu A., Heath S.C., Ivanova R. Genomic analysis of Thl-Th2 cytokine genes in an AIDS cohort: identification of IL4 and IL10 haplotypes associated with the disease progression // Genes Immun. 2003. — V. 4. -№ 6. — P. 441 449.
  261. Veijola R., Knip M., Puukka R. et al. The immunoglobulin heavy-chain variable region in insulin-dependent diabetes mellitus: affected-sib-pair analysis and association studdies // Am. J. Hum. Genet. 1997. — V. 59. — P. 462−470.
  262. Ventura S- Burnstock G. Variation in nitric oxide synthase-immunoreactive nerve fibres with age and along the length of the vas deferens in the rat // Cell. Tissue Res. 1996. -V. 285. -№ 3. — P. 427−434.
  263. Verge C.F., Vardi P., Babu S. et al. Evidence for oligogenic inheritance of type 1 diabetes in a large bedouin arab family // J. Clin. Invest. 1998. — V. 102.-P. 1569−1575.
  264. Villalobo A. Nitric oxide and cell proliferation // FEBS. J. 2006. — V. 273. -P. 2329−2344.
  265. Wang X.L., Oosterhof J. Tumour necrosis factor a G-308—"A polymorphism and risk for coronary artery disease // Clin. Sci. (Lond). 2000. — V. 98. — P. 435−437.
  266. Wang X.L., Wang J. Endothelial nitric oxide synthase gene sequence variations and vascular disease // Mol. Genet. Metab. — 2000. V. 70. — P. 241 251.
  267. Wang X.Y., Hurme M., Jylha M. et al. Lack of association between human longev and polymorphisms of IL-1 cluster, IL-6, IL-10 and TNF-alpha genes in Finnish renagenarians // Mech. Ageing Dev. 2001. — V. 123, Suppl. 1. — P. 29−38.
  268. Warram J.H., Martin B.C., Krolewsri A.S. Risk of IDDM in Chiidren ofdiabetes mothers descreases with oncreasing maternal age et pregnancy // Diabetes. 1991. -V. 40. -P. 1679−1684.
  269. Weiss K.M., Terwilliger J.D. How much disease does it take to map a gene with SNPs? // Nature Genet. 2000. — V. 26. — P. 151−157.
  270. Wilcox J.N., Subramanian R.R., Sundell C.L. et al. Expression of Multiple isoforms of nitric oxide synthase in normal and atherosclerotic vassels // Atheroscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. — V. 17. — P. 2479−2488.
  271. Wilkinson R.J., Patel P., Llewelyn M. et al. Influence of Polymorphism in the Genes for the Interleukin (IL)-l Receptor Antagonist and ILl-p on Tuberculosis //J.Exp. Med.-1999.-V. 189. № 12.-P. 1863−1873.
  272. Wilson A.G., Symons J.A., McDowell T.L. et al. Effects of polymorphism in the human tumour necrosis factor alpha promoter on transcriptional activation // Proc. Acad. Sci. USA. 1997. — V. 94. — P. 3195−3199.
  273. Wirta O.E., Jansen-Durr P., Berger P. et al. Diseases of aging // Vaccine. -2000.-V. 18.-P. 1567−1583.
  274. Wright A.F., Carothers A.D., Pirastu M. Population choice in mapping genes for complex disease // Nature Genet. 1999. — V. 23. — P. 397−404.
  275. Wu A.Y., Schulman S.J., Marconi L.A. et al. Protection against diabetes by MHC heterozygosity and reversal by cyclophosphamide // Cell Immunol. -1998.-V. 184.-№ 2.-P. 112−120.
  276. Wu F., Park F., Cowley A.W.Jr., Mattson D.L. Quantification of nitric oxide synthase activity in microdissected segments of the rat kidney // Am. J. Physiol. 1999. — V. 276. — № 6 (Pt 2). — P. F874−81.
  277. Xu R., Morales J.A., Muniyappa R. et al. Interleukin-1 beta-induced nitric oxide production in rat aortic endothelial cells: inhibition by estradiol in normal and high glucose cultures // Life Sci. 1999. — V. 64. — № 26. — P. 2451−2462.
  278. Yoon J.W., Jun H.S., Santamaria P. Cellular and molecular mechanisms for the initiation and progression of beta cell destruction resulting from the collaboration between macrophages and T cells // Autoimmunity. 1998. — V. 27.-№ 2.-P. 109−122.
  279. Yoshimura M., Yasue H., Nakayama M. et al. A missense Glu298Asp variant in the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with coronary spasm in the Japanese // Hum. Genet. 1998. — V. 103. — P. 65−69.
  280. Zanchi A., Moczulski D. K, Hanna L.S. et al. Risk of advanced diabetic nephropathy in type 1 diabetes is associated with endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism // Kidney Int. 2000. — V. 57. — P. 405−413
  281. Zhao Q., Su S.Y., Chen S.F. et al. Association study of the endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms with essential hypertension in northern Han Chinese // Chin. Med. J. (Engl). 2006. — V. 119. — P. 1065−1071.
  282. Zhou J., Brune B. NO and transcriptional regulation: from signaling to death // Toxicology. 2005. — V. 208. — P.223−233.
  283. Zhu Y., Liao H.L., Lin J.H., Verna L., Stemerman M.B. Low-density lipoprotein augments interleukin-1-induced vascular adhesion molecule expression in human endothelial cells // Atherosclerosis. 1999. — V. 144. — № 2.-P. 357−365.
Заполнить форму текущей работой

На отлично!