Диплом, курсовая, контрольная работа
Помощь в написании студенческих работ

Получение эффективных фотосенсибилизаторов, содержащих длинноцепные ?-оксиалкильные заместители

Диссертация: Получение эффективных фотосенсибилизаторов, содержащих длинноцепные ?-оксиалкильные заместители
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Щелочным или кислотным гидролизом синтезированных метиловых эфиров ФС получен ряд водорастворимых амфифильных ФС, Кр которых изменяется в интервале 3,289,5. Предложен способ получения стабильных в процессе хранения и пригодных для приготовления инъекционных растворов водорастворимых форм этих ФС, заключающийся во взаимодействии свободных кислот порфиринов и хлоринов с раствором основания… Читать ещё >

Содержание

  • 1. 1. Тетрапиррольные соединения как фотосенсибилизаторы для фотодинамической терапии рака
  • 1. 2. водорастворимые производные порфиринов
    • 1. 2. 1. «ФОТОФРИН И». История создания, получение и химический состав
    • 1. 2. 2. Другие тетрапирролы с порфириновым типом макроцикла
      • 1. 2. 2. 1. Водорастворимые производные порфиринов, содержащие разнообразные ионизированные группы
      • 1. 2. 2. 2. Водорастворимые производные порфиринов, содержащие ковалентно связанные остатки аминокислот
      • 1. 2. 2. 3. Водорастворимые производные порфиринов, содержащие ковалентно связанные остатки Сахаров
      • 1. 2. 2. 4. Водорастворимые производные порфирин-нуклеозидов
      • 1. 2. 2. 5. Водорастворимые конъюгаты порфиринов с прочими биомолекулами
  • 1. 3. водорастворимые производные хлоринов и бактериохлоринов
    • 1. 3. 1. Производные хлоринов и бактериохлоринов, содержащие разнообразные ионизированные группы
    • 1. 3. 2. Производные хлоринов и бактериохлоринов, содержащие ковалентно связанные остатки аминокислот
    • 1. 3. 3. Производные хлоринов и бактериохлоринов, содержащие ковалентно связанные остатки Сахаров
    • 1. 3. 4. Производные хлоринов и бактериохлоринов с нуклеозидами
    • 1. 3. 5. Конъюгаты хлоринов и бактериохлоринов с прочими биомолекулами
  • 1. 4. Патенты в области водорастворимых тетрапиррольных фотосенсибилизаторов для ФДТ
    • 1. 4. 1. Производные порфиринов
      • 1. 4. 1. 1. «ФОТОФРИН II»
      • 1. 4. 1. 2. Другие ФС порфиринового ряда
    • 1. 4. 2. Производные хлоринов и бактериохлоринов

Получение эффективных фотосенсибилизаторов, содержащих длинноцепные ?-оксиалкильные заместители (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

В настоящее время тетрапиррольные соединения (например, порфирины и производные ряда хлорофилла) вызывают большой интерес с точки зрения терапии злокачественных новообразований. В течение последнего десятилетия сформировался соответствующий клинический подход, именуемый фотодинамической терапией опухолей (ФДТ), состоящий в последовательных операциях системного или местного введения соединения (фотосенсибилизатора, ФС) в организм и лазерного облучения опухоли на длине волны, соответствующей одному из максимумов поглощения ФС (как правило, длинноволновому). Одной из проблем такого подхода является повышение селективности накопления ФС в опухоли [1], так как следствием низкой селективности является невысокая эффективность лечения и повышенная чувствительность кожи к дневному свету.

С целью повышения этой селективности использовались такие приемы, как:

1. химическая модификация периферических заместителей ФС [2 — 5] - актуальное и бурно развивающееся направление химии тетрапиррольных соединений, по которому ежегодное количество публикаций составляет несколько сотен;

2. ковал ентное присоединение ФС к моноклональным антителам против опухолеассоциированных антигенов [6, 7];

3. образование нековалентных комплексов ФС с липопротеинами [8];

4. использование ФС в виде липосомных препаратов [9, 10];

5. доставка с помощью векторов, способных селективно связываться с клеточными органеллами раковых клеток [10, 11].

В области синтетических работ по химии тетрапирролов имеется тенденция к созданию соединений с заданными свойствами на основе так называемого структурно-функционального подхода. Этот подход применим, в частности, к конструированию и получению новых фотосенсибилизаторов (ФС) для фотодинамической терапии опухолей (ФДТ), характеризующихся повышенной туморотропностью и высокой эффективностью разрушения опухолевой ткани при облучении [2, 12 — 16].

Данная работа является логическим продолжением работ, посвященных исследованию химических свойств порфиринов и хлоринов, содержащих остатки Р-дикетонов, и их производных, с целью поиска среди них соединений, обладающих избирательной туморотропностью. По реакции Пономарева [17 — 20], порфирины, содержащие алкоксиметильные или 1-?лк)окси этильные заместители (например, тетраметиловый эфир гематопорфирина-1Х), легко и с высоким выходом реагируют с ацетилацетоном и другими Р-дикетонами в присутствии ацетата цинка с образованием Zn-кoмплeкcoв, из которых кратковременной обработкой НС1 получают порфирины. Целью данной работы был синтез совокупности таких соединений, различающихся природой макроцикла, положением и количеством заместителей, а также синтез ряда их производных, поскольку порфирины, содержащие остатки Р-дикетонов, никогда не исследовались с точки зрения их применимости в ФДТ. То же самое можно сказать и об их производных.

При написании литературного обзора работы ставилась задача собрать справочный материал, который бы охватывал все основные направления и подходы к получению ФС для ФДТ. Ввиду обширности этой задачи и необходимости уложиться в выделенный объем, в обзоре приводятся сведения только о водорастворимых ФС. Цитируемая литература в основном охватывает 1993;1997 годы и практически не перекрывается с приведенной в других обзорах.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

ВОДОРАСТВОРИМЫЕ ТЕТРАПИРРОЛЬНЫЕ * ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРЫ ДЛЯ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ РАКА.

Условные обозначения, принятые в работе:

Русские.

Латинские ббензол.

БОЛ — большие однослойные липосомы ДП — дейтеропорфирин-1Х ДЦГК — ВД'-дициклогексилкарбо-диимид.

Кр — коэффициент распределения.

ЛПНП — липопротеины низкой плотности.

ЛП — липосомный препарат — здесь: смесь нагруженных липосом и несвязавшегося порфирина;

ЛФ — липосомная формаздесь: нагруженные липосомы, отделенные от несвязавшегося ФСм — метанол млл мультиламеллярные липосомы;

МОЛ — малые однослойные липосомы.

НФДТ — направленная фотодинамическая терапия опухолей.

ПГП — производное гематопорфирина р-в Виттига этоксикарбонилэтилен) трифенилфосфоран р-р — раствор св.о. — свободное основание.

Ааденозин.

Ala — аланин.

Alkалкил.

Arg — аргинин.

Asp — аспарагиновая кислота.

ВОР — бензтриазол-1-ил-окситрис (диметиламино)фо сфония гексафторофосфат Behl — бактериохлорин BPD-производное бензопорфирина Bu — бутил (-С4Н9) Сцитидин Chi — хлорин СЫеб — хлорин ее Chol — холестерин dRib — дезоксирибоза еРСяичный фосфатидилхолин Et — этил G-гуанозин Gal — галактоза Glu — глюкоза Gly — глицин 3Н-Т — тимидин, меченный по 3'- и 5'-положениям тритием Hex — гексил (-СбНп) His — гистидин HpD — hematoporphyrin derivative Im — имидазол Lac — лактоза Leu — лейцин.

NMor — морфолин N-Py+:C5H5N±PGA — полиглюта-миновая кислота Ph (o): -C6H4-R (opto) Ph (m): -СбН4-Ы (мета) Ph (p): -C6H4-R (napa) Met — метионин Por — порфирин РРя — феофорбид, а Рг — пропил Ру (т):

— CsH3N (-R)(MeTa) Ру+(т):

— C5H4N±Me (-R)(MeTa) Ру (о): -C5H3N (-R)(opto) Ру+(о):

— C5H4N±Me (-R)(opTo) РУ+(Р):

— C5H4N±H (-R)(napa).

Руг — пиррол.

Rib — рибоза.

Sac — моносахарид.

SDC-натрия дезоксихолат.

Serсерин.

SuOH.

— N-оксисукцинимид Т — тимидин ТНРС-л"езо-тетра[.м-гидроксифенил]хлорин Thr — треонин.

1 2 ттолуол Lys — лизин Tosтозил.

ФИТ — фотоиммунотоксин M — по умолчанию 2Н TPS — 2,4,6.

ФДТ — фотодинамическая Mal — мальтоза триизопропилбензолтерапия опухолей Мап — маннит сульфонилхлорид.

ФС Me — метил TPPS — сульфированные фотосенсибилизатор (ы) Melm — 1-метилимидазол мезо-тетрафенилпорфирины хм — хлористый метилен Ts-тозил ххлороформ U-уридин.

Un — ундецил (-СцН2з).

Viвинил.

4. ВЫВОДЫ.

1. Разработан метод синтеза 1-метил-2-ацетил-3-оксобутил-замещенных (по положениям 2- или 4-) производных дейтеропорфирина-IX и 2-дезвинил-хлорина еб.

2. Разработан метод синтеза 1-метил-З-оксобутил-замещенных (по положениям 2-или 4-) производных дейтеропорфирина-IX и 2-дезвинил-хлорина ее.

3. Разработан метод синтеза монои дизамещенных порфиринов (по положениям 2-и/или 4-) и 2-дезвинил-хлорина ее с 1-метил-З-гидроксибутильным радикалом.

4. Щелочным или кислотным гидролизом синтезированных метиловых эфиров ФС получен ряд водорастворимых амфифильных ФС, Кр которых изменяется в интервале 3,289,5. Предложен способ получения стабильных в процессе хранения и пригодных для приготовления инъекционных растворов водорастворимых форм этих ФС, заключающийся во взаимодействии свободных кислот порфиринов и хлоринов с раствором основания — линейного или циклического первичного или вторичного амина, аминокислоты или соли аминокислоты.

5. Показано, что ФС, содержащие гидроксигруппы, отдаленные за счет С-С-связей от макроцикла на 3 углеродных атома, обладают большей химической стабильностью и липофильностью и проявляют повышенную специфическую фотодинамическую активность в тестах in vitro.

6. Получен липосомный препарат 2,4-ди (1-метил-3-гидроксибутил)-дейтеропорфирина-IX, за счет чего повышена эффективность действия этого ФС in vitro в 2,5 раза. Изучены состав, стабильность и биологическая активность данного липосомного препарата и показано, что он содержит несвязанный ФС/мембраносвязанный ФС/внутрилипосомный ФС в соотношении 31/>54/<14 ±4%. Препарат химически стабилен и имеет биологическую активность в 2,5 раза превышающую таковую для свободного ФС.

Показать весь текст

Список литературы

  1. А.В. Фотодинамическая терапия опухолей: пути повышения эффективности. // Медицинская физика. -1996. — Т. 3. — С. 55−60.
  2. Boyle R.W., Dolphin D. Structure and Biodistribution Relationships of Photodynamic Sensitizers. // Photochem. Photobiol -1996. V. 64. — N 3. — P. 469−485.
  3. Yarmush M.L., Thorpe W.P., Strong L., Rakestraw S., Toner M., Tompkins R. Antibody Targeted Photolysis. // Crit. Rev. Therap. Drug Carr. Syst. -1993. V. 10, — N 3. — P. 197−252.
  4. Klyashchitsky B.A., Nechaeva I.S., Ponomarev G.V. Approaches to targetted photodynamic tumor therapy. //J. of Controlled Release. -1994. V. 29. — P. 1−16.
  5. Yemul S., Berger C., Estabrook A., Suarez S., Edelson R., Bayley H. Selective killing of T-lymphocytes by phototoxic liposomes. // Pros. Natl. Acad. Sc. USA. -1987. V. 84. — P. 246.
  6. Akhlynina T.V., Jans D.A., Rozenkranz A.A., Statsyuk N.V., Balashova I.Y., Toth G., Pavo I., Rubin A.B., Sobolev A.S. Nuclear targeting of chlorin еб enhances its photosensitizing activity. II J. Biol. Chem. -1997. V. 272. — N 33, — P. 20 328−20 331.
  7. Pandey R.K., Shiau F.-Y., Sumlin A.B., Dougherty T.J., Smith K.M. Structure/activity relationship among photosensitizers related to pheophorbides and bacteriopheophorbides. // Bioorg. and Med. Chem. Lett. 1992. — Vol.2/5. — P.491−496.
  8. Pandey R.K., Shiau F.-Y., Smith N.W., Dougherty T.J., Smith K.M. Syntheses of water-soluble cationic porphyrins and chlorins // Tetrahedron. 1992. — Vol.48. — N36. — P.7591−7600.
  9. Jiang X., Pandey R.K., Smith K.M. Synthesis of nucleoside adducts of porphyrins and chlorophyll derivatives. // Tetrahedron Lett.-1995. Vol.36. — N3. — P.365−368.
  10. Jiang X., Pandey R.K., Smith K.M. Nucleoside adducts of vinylporphyrins and vinylchlorins. II J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1996. — P.1607−1615.
  11. Г. В. Взаимодействие мезо-диметиламинометилэтиопорфирина с СН-кислотамиЛХГС. 1976. — N 10. — С.1422.
  12. Г. В. Взаимодействие мезо-диметиламинометилэтиопорфирина-I с нуклеофилами в присутствии ацетата цинка. //ХГС. 1980. — N 7. — С. 943−948.
  13. Г. В., Кириллова Г. В., Шульга A.M. Синтез новых производных дейтеропорфирина-IX взаимодействием тетраэфиров гематопорфирина-IX с ацетилацетоном в присутствии ацетата цинка. II ХГС. -1991. N 11. — С. 1564−1565.
  14. Г. В., Шульга A.M. Необычные превращения
  15. Valles M.A. HpD and second generation photosensitisers for the photodynamic therapy of cancer. // Afinidad.-1993. V.50. — N.448. — p.469−479.
  16. Hillegersberg R. van, Kort W.J., Wilson J.H.P. Current Status of Photodynamic Therapy in Oncology. // Drugs. 1994. — V.48. — N.4. — p.510−527.
  17. Kessel D. Effects of Photoactivated Porphyrins at the Cell Surface of Leukemia L1210 Cells. II Biochemistry. -1977. V. 16. — P. 3443−3449.
  18. Evensen J.R., Sommer S., Rimington С., Moan J. Photodynamic therapy of C3H mouse mammary carcinoma with hematoporphyrin di-ethers as sensitizers. // Br. J. Cancer. 1987. -V.55. — N5. — p.483−486. // C.A. -1987. — V.107. — N9. — 73463r.
  19. Pat. 4,709,022 (11/1987) USA / Sakata I., Nakajima S., et.al. Pheophorbide Derivatives and Alkaline Salts Thereof. // C.A. -1985. V.103. — N15. — 12 3271s.
  20. Pat. 4,675,338 (06/1987) USA / Bommer J.C., Burnham B.F. Tetrapyrrol Therapeutic Agents. // C.A. 1986. — V.105. -N15. — 13 3666e.
  21. Dougherty T, J. Photodynamic Therapy. // Photochemistry and Photobiology. -1993. V. 58. — N6. — p.895−900.
  22. Pandey R.K., Dougherty Т.J., and Smith K.M. Synthesis of Hematoporphyrin Dimers and Trimers With Ether Linkages. // Tetrahedron Letters. 1988. — V.29. — N37. — p.4657−4660.
  23. Pat. 5,028,621 (07/1991) USA/ Dougherty T.J., Potter W.R., Weishaupt K.R. Drugs comprising porphyrins. // {as a continuation of Pat. 4,866,168 of 09/1989 and Pat. 4,649,151 of 05/1984}// C.A. 1984. — V.101. -N14. — 11 6725y.
  24. Kessel D., Thompson P., Musselman В., Chang C. Chemistry of hematoporphyrin-derived photosensitizers. // Photochem. Photobiol. 1987. — V.46. — p.563−568.
  25. Dougherty T.J., Studies on the structure of porphyrins contained in Photofrin II. // Photochem. Photobiol. 1987. — V.46. — p.569−573.
  26. Bellnier D.A., Ho Y.-K., Padney R.K., Missert J.R. and Dougherty T.J. Distribution and elimination of Photofrin II in mice. // Photochem. Photobiol.-1989. V.50. — p.221−228.
  27. М.А., Нефедова И. В., Миронов А. Ф. Анализ производных гематопорфирина-1Х с помощью ВЖХ. // Тезисы докладов IV Всесоюзной Конференции по химии и применению порфирите. Ереван, 1984. — с.28.
  28. А.Ф. Использование порфиринов для диагностики и терапии рака. // Тезисы докладов V Всесоюзной Конференции по координационной и физической химии порфиринов. Иваново, 1988. — с.13.
  29. Г. В., Шульга A.M. Первый синтез бис-порфиринов, ковалентно связанных по циклопентановым кольцам. // ДАН СССР. 1983. — т.271. — N2, с.365−367.
  30. Pandey R.K., Shiau F.-Y., Medforth C.J., Dougherty T.J., and Smith K.M. Efficient Synthesis of Porphyrin Dimers With Carbon-Carbon Linkages. // Tetrahedron Letters.- 1990. V.31. -N6, p.789−792.
  31. Moan J. and Berg K. Photochemotherapy of cancer: experimental research. // Photochem. Photobiol. -1992. V.55. — p.931−948.
  32. Jin R.-H., Aoki S., Shima K. A new route to water-soluble porphyrins: phosphonium and ammonium type cationic porphyrins and self-assembly. // Chem. Commun. 1996. — p. 19 391 940.
  33. J., Western A., Rimington C. // Photomodification of porphyrins in biological systems. In Photosensitization (G.Moreno, R. Pottier, G. Truscott, eds.). Berlin, 1988. — NATO ASI Series. Springer Verlag. — V.15. — p.407−418.
  34. Berg K., Madslien K., Bommer J.C., Oftebro R., Winkelman J.W., Moan J., Light indused relocalization of sulfonated meso-tetraphenylporphynes in NHIK 3025 cells and effects of dose fractionation. // Photochem. Photobiol. -1991. V.53. — p.203−210.
  35. Villanueva A., Jori G. Pharmakokinetic and tumour-photosensitizing properties of the cationic porphyrin meso-tetra (4N-methylpyridyl)porphine. // Cancer Lett.- 1993. V.73. — p.59−64.
  36. Groves J.T., Matsunaga A. Designed double-strand DNA cleavage with chelate-appended porphyrins. // Bioorg. and Med. Chem. Lett-1996. V.6. -N13. — p.1595−1600.
  37. Kuroda Y., Hiroshige Т., Sera Т., Shiroiwa Y., Tanaka H., Ogoshi H. Cyclodextrin-sandwichedporphyrin. II J.Am. Chem. Soc. -1989. V.111. -p.l912. //СЛ.-1989. — 11 4533w.
  38. Li H., Czuchajowski L. Ribofuranosides N-Substituted with meso-Porphyrin as Nucleoside-Like Compounds. // Tetrahedron Lett.-1994. V.35. — Nil. — p.1629−1630.
  39. Kus P., Knerr G., Czuchajowski L. First representatives of poфhyrinylnucleosides. // Tetrahedron Lett.-1990. V.31. — p.5133. // C.A. -1991. — V. 114. — N3. — 24464c.
  40. Perree-Fauvet M., Verchere-Beaur K., Tarnaud E., Anneheim-Herbelin G., Bone N., Gaudemer A. New Amino Acid Porphyrin Derivatives. Part I: Synthesis. // Tetrahedron. -1996. V.52.-N43.-p.l3569−13 588.
  41. Schneider H.-J., Wang M. DNA Interactions with Porphyrins Bearing Ammonium Side Chains. //J. Org. Chem.-1994. V.59. — N24. — p.7473−7478.
  42. A.c. 857 138 (11/1979) СССР / Кириллова Г. В., Яшунский В. Г., Бабушкина Т. А., Пономарев Г. В. Способ получения 2,4-ди-(а-алкоксиэтил)-6,7-ди-(2-карбалкоксиэтил)-1,3,5,8-тетраметилпорфиринов. // Б. К- 1981. № 31. — с.115 // С.А. 1982. — V.96. — N5. -35 331.
  43. Hill J.S., Kahl S.B., Kaye H.N., Stylli S.S., Koo M.-S., Gonzales M.F., Vardaxes M.J., Johnson C.I. Selective tumor uptake of a boronated porphyrin in an animal model of cerebral glioma. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1992. V.89. — p.1785−1789.
  44. Venema F., Rowan A. E, Notle R.J.M. Binding of Porphyrins in Cyclodextrin Dimers. // J.Am.Chem.Soc.-1996. V. 118. — p.257−258.
  45. Ribo J.M., Farrera J.A., Valero M.L., Virgili A. Self-assembly of cyclodextrins with meso-tetrakis (4-sulphonatophenyl)porphyrin in aqueous solution. // Tetrahedron. -1995. V.51. — N12. — p.3705−3712.
  46. Karagianis G., Reiss J.A., Scourides P.A. Preparation and Characterization of Porphyrin с Analogues as Agents for Photodynamic Therapy. //Aust. J. Chem. -1993. V.46. — p.1755−1762.
  47. Г. В. ПОРФИРИНЫ 39. Синтез и химические превращения порфиринов и хлоринов с 1-метил-2-ацетил-3-оксобутильными заместителями. // ХГС. 1999. — в печати.
  48. Carofiglio Т., Fornasier R., Lucchini V., Rosso С., Tonellato U. Very Strong Binding and Mode of Complexation of Water-Soluble Porphyrins with a Permethylated P-Cyclodextrin. // Tetrahedron Lett- 1996. V.37. — N44. — p.8019−8022.
  49. Uno Т., Hamasaki К., Tanigawa M., Shimabayashi S. Binding of meso-tetrakis (N-methylpyridinium-4-yl)porphyrin to double helical RNA and DNA center dot RNA hybrids. // Inorg. Chem.-1997. V.36. — N8. — p. 1676−1683.
  50. Verchere-Beaur К., Perree-Fauvet M., Tamaud Е., Anneheim-Herbelin G., Bone N., Gaudemer A. New Amino Acid Porphyrin Derivatives. Part II: DNA Binding Studies. // Tetrahedron. -1996. V.52. — N43. — p.13 589−13 604.
  51. Petho G., Luigi M. Interaction between cationic porphyrins and nucleic acids. // Gyogyszereszet. -1993, V.37. N10. — p.763−765. // C. A. 1995. — V.121. — N21. — 248 769р.
  52. Kawakami Т., Igarashi S. Synthesis of new water-soluble porphyrins containing phosphonoxy groups and their adsorption property to deoxycholic acid and calcium carbonate. // Nippon Kagaku Kaishi. -1994. V.4. — p.396−398.
  53. Ando A., Kumadaki I. Synthesis of fluorine analogs of natural porphyrins potentially useful for diagnosis and therapy of cancer. // Heterocycles. -1996. V.42. — N2. — p.885−899.
  54. Hombrecher H.K., Ohm S., Koll D. Synthesis of Galactopyranosyl Substituted Porphyrins. // Tetrahedron. 1996. — V.52. — N15. — p.5441−5448.
  55. Gaud O., Granet R., Kaouadji M., Krausz P., Blais J.C., Bolbach G. Synthesis and structural analysis of novel meso-glycosylarylporphyrins for application to oncological phototherapy. // Canad. J. Chem. 1996. — V.74. — N4. — p.481−499.
  56. И.С., Митина В. Х., Пономарев Г. В., Клящицкий Б. А. Фотоиммунотоксины -новые сенсибилизаторы направленного действия для фотодинамической терапии опухолей. // ХФЖ. -1993. т. 27. — № 10. — с.7−16.
  57. F.N. Jiang, D.S. Liu, H. Neyndorff, M. Chester, S. Jiang and J. Levy, Photodynamic killing of human squamos cell carcinoma cells using a monoclonal antibody-photosensitizer conjugate. II J. Natl Cancer Inst.- 1991. V.83. — p. 1218−1225.
  58. Hasan Т., Lin A., Yarmush D., Oseroff A. and Yarmush M., Monoclonal antibody-chromophore conjugates as selective phototoxins, //,/. Controlled Release. 1989. — V.10. -p.107−117.
  59. Davis N., Liu D., Jain A.K., Jiang S.-Y., Jiang F., Richter A., Levy J.G. Modified polyvinyl alcohol-benzoporphyrin derivative conjugates as photodynamic agents. // Photochem. Photobiol. -1993. V.57. -p.641−647.
  60. D.G., Vlassov V.V., Zarytova Y.F., Lebedev A.V., Fedorova O.S. // Design and targeted reactions of oligonucleotide derivatives. FL, 1994. — CRC Press: Boca Raton.
  61. Anneheim-Herbelin G., Perree-Fauvet M., Gaudemer A., Helissey P., Giorgi-Renault S., Gresh N. Porphyrin-Netropsin: a Potential Ligand of DNA. // Tetrahedron Lett. 1993. — V.34. -N45. — p.7263−7266.
  62. Scheming A.P.H.J., Feiters M.C., Notle R.J.L. An Amphiphilic Porphyrin with Unexpected Aggregation Behaviour. // Tetrahedron Lett. 1993. — V.34. — N44. — p.7077−7080.
  63. В.Х.Митина, Н. Е. Клещевникова, Л. М. Филиппова, Б. А. Клящицкий, Ковалентные и нековалентные комплексы порфиринов с альбумином плацентарной сыворотки крови человека. //ХФЖ. -1991. с.35−40.
  64. R.K.Pandey, D.A. Bellnier, K.M.Smith and T.J.Dougherty, Chlorin and porphyrin derivatives as potential photosensitizers in photodynamic therapy. // Photochem. Photobiol. -1991. V.53. -p.65−72.
  65. Pat. 5,378, 835 (01/1995) USA / Nakazato M. Method of Producing Water-soluble Sodium Pheophorbide a. II C.A. 1993. — V. l 17. — 17 8303y.
  66. Lotjonen S., Hynninen P.H., A convenient method for the preparation of chlorin ев and rhodin g7 trimethyl esters. //Synthesis. -1980. p.541−543.
  67. Pat. 5,330,741 (07/1994) USA / Smith K.M., Lee S.-J. Long-wavelength Water Soluble Chlorin Photosensitizers Useful for Photodynamic Therapy and Diagnosis of Tumors. // C.A. -1994. V. 119.-24 4560z.
  68. Sahai D., Lo J.L., Hagen I.K., Bergstrom L., Chernomorsky S., Poretz R.D., Metabolically Convertible Lipophilic Derivatives of pH- Sensitive Amphipathic Photosensitizers. // Photochem. Photobiol -1993. V.58. — N6. — p.803−808.
  69. Mironov A.F., Lebedeva V.S. Cyclic N-Hydroxyimides in a Series of Chlorins and Porphyrins. // Tetrahedron Lett. -1998. V.39. — p.905−908.
  70. Kusch D., Meier A., Montforts F.-P. Synthesis and Characterization of Amphiphilic Chlorins for Photodynamic Tumor Therapy (PDT). // Liebigs Ann. Int. Ed. 1995. — P. 10 271 032.
  71. Pont F., Jacobs N.J., Montforts F.-P. Formation of chlorins by oxidation of deuteroporphyrin with Horseradish Peroxidase. // Tetrahedron Letters. 1997. — V.38. — N36. -P.6383−6384.
  72. Mironov A.F., Second generation photosensitizers based on natural chlorins and bacteriochlorins. // SPIE Proceedings, CIS Selected Papers «Laser Use in Oncology». 1996. -V. 2728. — P. 150−164.
  73. Pandey R.K., Shiau F.-Y., Sumlin A.B., Dougherty T.J., Smith K.M. Synthesis of new bacteriochlorins and their antitumor activity. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Lett. -1994. -V.4. N10. — P.1263−1267.
  74. Mironov A.F., Efremov A.V., Efremova O.A., Bonnett R. Novel chlorins with a O-lactone ring. // Mendeleev Commun. -1997. P.244−245.
  75. Kozyrev A.N., Zheng G., Zhu CF., Dougherty T.J., Smith K.M., Pandey R.K. Synthesis of stable bacteriochlorophyll a derivatives as potential photosensitizers for photodynamic therapy. // Tetrahedron Letters. -1996. V. 37. — N36. — p.6431−6434.
  76. Forsyth T.P., Nurco D.J., Pandey R.K., Smith K.M. Synthesis and structure of a 5,15-bis (4-pyridyl)purpurin. // Tetrahedron Letters. -1995. V.36. — N50. — p.9093−9096.
  77. Lee S.-J.H., Jagerovic N., Smith K.M. Use of the Chlorophyll Derivative, Purpurin-18, for Syntheses of Sensitizers for Use in Photodynamic Therapy. // J.Chem.Soc. Per kin Trans. 1. -1993. p.2369−2377.
  78. B.A. Goff, M. Bamberg and T. Hasan, Photoimmunotherapy of human ovarian carcinoma cells ex vivo. // Cancer Res. 1991. — V.51. — p.4762−4767.
  79. Goff B.A., Hermanto U., Rumbaugh J., Blake J., Bamberg M., Hasan T., Photoimmunotherapy and biodistribution with an OC125- chlorin immunoconjugate in an in vivo murine ovarian cancer model, // Br. J. Cancer. -1994. V.70. — N3. — p.474−480.
  80. Goff В.A., Blake J., Bamberg M.P., Hasan T. Treatment of ovarian cancer with photodynamic therapy and immunoconjugates in a murine ovarian cancer model. // British J. Cancer. -1996. -V. 78. N8. — p. l 194−1198.
  81. LuX.M., Fishman A.G., Stevens E., Lee T.T., Strong L., Tompkins R.J., Yarmush M.L., Sn-chlorin E6 antibacterial immunoconjugates: an in vitro and in vivo analysis, II J. Immunol. Meth. -1992. V.156. — p.85.
  82. Пат. России 2 063 971 (11/1993) / Миронов А. Ф., Нокель А. Ю., Скобелкин O.K., Чиссов В. И., Соколов В. В., Странадко Е. Ф. Способ получения производного гематопорфирина. // Б.И. -1996. № 20. — с. 207 // СЛ. -1997. — V.126. — N23. — 30 5494z.
  83. Pat. 5,059,619 (10/1991) USA / Haeger B.E., Lawter J.R., Naringrekar V.H., Cucolo M.C. Stable freeze-dried polyhematoporphyrin ether/ester.
  84. Pat. 5,244,914 (9/1993) USA / Clauss S.L., Pastel M.J., Zawadzki R.K. Stable porfimer sodium compositions and methods for their manufacture.
  85. Pat. 5,451,599 (09/1995) USA / Graczyk A., Konarski J. Complex salts of hematoporphyrin and of its derivatives, their synthesis, and therapeutic agent. // C.A. 1993. -V.l 19.-20 3851b.
  86. Pat. 5,053,423 (10/1991) USA/Liu D. Compositions for photodynamic therapy.
  87. Pat. 5,225,433 (07/1993) USA/Dougherty T.J., Potter W.R., Weishaupt K.R. Treatment of tumours using chlorins.
  88. Pat. 4,656,186 (04/1987) USA / Bommer J.C., Burnham B.F. Tetrapyrrol Therapeutic Agents. // C.A. -1987. V.106. — Nil. — 85048b.
  89. Pat. 4,977,177 (11/1990) USA / Bommer J.C., Burnham B.F. Tetrapyrrol Polyaminomonocarboxylic Acid Therapeutic Agents. // C.A. 1987. — V.107. — N15. — 13 4134h.
  90. Pat. 5,004,811 (04/1991) USA / Bommer J.C., Burnham B.F. Tetrapyrrol Aminocarboxylic Acids.
  91. Mayhew E., Vaughan L., Panus A., Murray M., Henderson B.W., Lipid-Associated Methylpheophorbide-A (Hexyl-Ether) as a Photodynamic Agent in Tumor-Bearing Mice. // Photochem. Photobiol. 1993. — Y.58. — N6, p.845−851.
  92. Pat. 4,965,064 (10/1990) USA / Karasawa M., Uchimoto M., Kawabe H., Otani Т., Aizawa K. Pheophorbide Derivatives. // C.A. -1990. V. l 12. — N9. — 76802q.
  93. Pat. 5,492,924 (02/1996) USA / Gatt S., Dagan A. et.al. Phorbine Derivatives and Their Use in the Diagnostics and Therapy of Cancer. // C.A. -1995. V. l 23. — N3. — 32863h.
  94. К. Hyvarinen, J. Helaja, P. Kurchen, I. Kipelainen, P.H. Hynninen. H-l and C-13 NMR spectra of the methanolic allomerization products of 13(2)-®-chlorophyll a. // Magnetic Resonance in Chemistry. -1996. V. 33. — N8. — p. 646−656.
  95. Pat. No. 5,459,159 (10/1995) USA / Pandey R.K., Dougherty T.J. Pyropheophorbides and Their Use in Photodynamic Therapy. // C.A. 1990. — V. l 13. — N7. — 58795f.
  96. Smith K.M., Goff D.A., Simpson D.J. Meso Substitution of Chlorophyll Dervatives: Direct Route for Transformation of Bacteriopheophorbides d into Bacteriopheophorbides c. // J. Am. Chem. Soc. -1985, V.107, — P. 4946−4954.
  97. Pat. 5,002,962 (03/1991) USA / Pandey R.K., Dougherty T.J. Photosensitizing Agents.
  98. Pat. 5,308,861 (05/1994) USA / Aizawa K., Kuroiwa Y. Therapeutic agent for treating atherosclerosis of mammals. // C.A. -1993. V. l 18. — 16 1058v.
  99. Berg K., Western A., Bommer J.C., Moan J., Intrasellular localization of sulfonated meso-tetraphenylporphyns in a human carcinoma cell line. // Photochem. Photobiol. 1990. -V.52. — p.481−487.
  100. A.B., Решетников A.B., Жукова О. С., Карменян A.B., Пономарев Г. В. // неопубликованные данные. 1998.
  101. С.А. 1929. — V. 23. — P. 153- © Schumm О. The preparation of hemin derivatives by thermal reactions (Ger.). // Z. Physiol. Chem. 1929. — v.181. — p.141−75. / C.A. — 1929. — V. 23. — P. 2984-
  102. Burbidge P.A., Collier A.N., Jackson A.N., Kenner G.W. The Protone Magnetic Resonance Spectra of Porphyrins. Part V. Syntheses and Spectra of Some weso-Methylated Porphyrins. // J. Chem. Soc. (B). -1967. p.930.
  103. Bonnett R., Campion-Smith I.H., Page A.J. // Protodevinylation: the Schumm reaction of vinylporphyrins. J. Chem. Soc., Perkinl. -1977. — p.69−73.
  104. Page A.J. II Ph.D. Thesis. London. — 1968.
  105. H., Orth H. // Die Chemie des Pyrrols. v.2, 1 Halfe. — Akademische Verlagsgesellschafts M.B.H. — Leipzig, Austria. -1937. — s. 304.
  106. Caughey W.S., Alben J.O., Fujimoto W.Y., Lyndal York J. Substituted deuteroporphyrins. I. Reactions at the periphery of the porphyrin ring. // J. Org. Chem. 1966. — V.31. — N8. -p.2631−40.
  107. Brockmann H. Jr., Bliesener K.M., Inhoffen H. Zur Weiteren Kenntnis des Chlorophylls und des Hamins. 20. Formyl und Acetyl substituierte Deuteroporphyrine. II Liebigs Ann. Chem. -1968.-B.718.-S.148−61.
  108. А.Ф., Румянцева В. Д., Кулиш М. А., Кондукова Т. В., Розынов Б. В., Евстигнеева Р. П. Синтез и свойства мезо-ацетилзамещенных порфиринов. /IЖОХ-1971. -T.XLI.-Вып. 5. С.1114−1118.
  109. Smith K.M., Fujinari Е.М., Langry К.С., Parish D.W., Tabba H.D. Manipulation of Vinyl Groups in Protoporphyrin IX: Introduction of Deuterium and Carbon-13 Labels for Spectroscopic Studies. // J. Am. Chem. Soc. -1983. V. 105. — p.6638−46.
  110. Г. В., Наср-ала C.M., Бабаш Т. А., Евстигнеева Р. П. Ацетилпорфирины. // ХГС -1970. № 9. — С.1203−1207.
  111. Г. В., Наср-ала С.М., Миронов А. Ф., Румянцева В. Н., Евстигнеева Р. П., О введении ацетильной группы в мезо-положение порфиринового ядра. // ЖОХ. 1970. -т. 40. — Nl.-c.247.
  112. Clezy P. S., Diakiw V. The chemistry of pyrrolic compounds. XXIX. Synthesis of some derivatives of deuteroporphyrin-IX. II. Aust. J Chem. 1975. — V.28. — p.1589−1604.
  113. Г. В. Формилпорфирины и их производные в химии порфиринов. (Обзор). II ХГС. 1994. — N 11/12. — с.1669−1696.
  114. Г. В. Синтез и свойства оснований Шиффа .мезо-формилпорфиринов. (Обзор). И ХГС. 1996. — N 11/12. — с.1472 — 1493.
  115. Г. В. Диметиламинометилпорфирины. Синтез и свойства (Обзор). //ХГС-1997.-N 10.-С. 1299−1344.
  116. D., Wick А. // Tabulation of infrared spectral data. J. Wiley & Sons, NY, London, Sydney, Toronto. — 1977. — P. 179−180.
  117. L.J. // The Infra-Red Spectra of Complex Molecules. Chapman and Hall, London. -1975.-P. 160−162.
  118. И.М., Московкин А. С., Пономарев Г. В. Масс-спектры порфиринов, содержащих остатки Р-дикетонов. //ХГС. -1993. N 11.- С.1478−1483.
  119. Г. В., Кириллова Г. В., Розынов Б. В., Богданова И. А. О восстановлении боргидридом натрия сложноэфирных группировок в порфиринах. // ХГС. 1973. — N6. -С.860.
  120. Г. В., Севастьянова Л. Р. // Тез. докл. VII Международн. конф. по химии порфиринов и их аналогов. Санкт-Петербург. -1995. — С. 48.
  121. А.В., Ребеко А. Г., Абакумова О. Ю., Цветкова Т. А., Карменян А. В., Пономарев Г. В., Иванов А. В. // неопубликованные данные. -1999.
  122. Gregoriadis G., Ryman B.E. Lysosomal localization of (3-fructofuranosidase-containing liposomes injected into rats. Implication in the treatment of genetic disorders. // Biochem. J. 1972. V. 129. — N2. — P. 123−133.
  123. Mayer L.D., Bally M.B., Hope M.J., Cullis P.R. Technics for encapsulating bioactive agents into liposomes. //Chem. Phys. Lip. -1986. V. 40. — P. 333−345.
  124. New R.R.C., ed. // Liposomes: a practical approach. Oxford: IRL Press at Oxford University Press. -1993. P. 186.
  125. Mayer L.D., Bally M.B., Loughrey H., Massin D., Cullis P.R. Liposomal vincristine preparations which exibit decreased drug toxicity and increased activity against murine LI210 and P388 tumors. // Cancer Res. -1990. V. 50. — P. 575−579.
  126. G., Kirby C. // Biotechnology. 1984. -Nil. — P. 979−984.
  127. Я благодарен тем, чье участие помогло сделать эту работу лучше:
  128. Гелию Васильевичу Пономареву, вдохнувшему в нее жизнь, моей жене, Миле, за внимание, долготерпение и помощь, маме, Татьяне Михайловне, и братьям, Ярославу и Евгению, за неоднократно преодоленное от Урала расстояние и практическую помощь,
  129. Татьяне Александровне Бабушкиной (ГНЦ РФ Институт Биофизики) за терпение, человеческое тепло, а также съемку и помощь в интерпретации около 100 'Н-ЯМР-спектров.
  130. Александру Петровичу Каплуну, проф. каф. биотехнологии МИТХТ, за участие в моей судьбе, расположение и продуктивные идеи в работе над липосомной формой одного из синтезированных соединений,
  131. Ольге Валерьевне Есиповой, доц. каф. биотехнологии МИТХТ, за интерес и помощь,
  132. Татьяне Ильиничне Головановой, зав. отделом аспирантуры МИТХТ, чье доверие, способствовавшее получению Именной Стипендии Президента РФ для аспирантов 19 971 998 г., я, надеюсь, оправдал,
  133. Андрею Валентиновичу Иванову (РОНЦ РАМН), вдохновившему на совместную работу и с вниманием относившемуся к работе над данной диссертацией,
  134. Рудольфу Филипповичу Бауму и Вячеславу Владимировичу Ашмарову (ЗАО «ВЕТА») за материальную поддержку и техническую помощь в организации производства хлорина вб в т. ч. для синтеза имеющихся в работе производных хлоринового ряда,
  135. Татьяне Николаевне Гусевой-Донской (ЗАО «ВЕТА»), за плодотворное сотрудничество,
  136. Вере Михайловне Иншаковой, уч. секретарю ИБМХ РАМН, за доверие и поддержку, и, наконец, но далеко не в последнюю очередь, моим друзьям, Сереже Тарасевичу, Мише Родионову и Алексею Ребеко за материальную и духовную помощь и поддержку.
Заполнить форму текущей работой

На отлично!