Токсико-фармакологические свойства новых производных пиримидина

Актуальность темы

В последние годы в связи со сложной экологической обстановкой, большой концентрацией поголовья животных в условиях животноводческих комплексов остро встала проблема иммунодефицитов. Все увеличивающееся влияние различных техногенных факторов на организм животных вызывает в нем глубокие изменения с появлением системных патологий, которые раньше протекали спорадически и не являлись серьезной проблемой. Особенно остро проблема сегодня стоит при выращивании молодняка, который рождается с признаками недостаточности иммунитета. Он составляет группу повышенного риска заболеваемости. Это приводит к снижению продуктивности животных и падежу. Поэтому возникла целенаправленная необходимость выявления иммунодефицитов и устранения вызвавших их причин, а затем применение стимулирующих средств, позволяющих восстановить функции иммунной системы. (Бузлама B.C., Рецкий М. И. и др.1978; Самохин В. Т. 1982; Папуниди К. Х. 1994, Исмагилова А. Ф. 1997; Беляев В. И. 2000.).

Есть основания полагать, что без анализа иммунных расстройств и их коррекции современное лечение заболеваний нельзя признать квалифицированным. Поэтому в последнее время повсеместно стали уделять много внимания разработке и изучению специфических средств, модулирующих иммунные реакции организма. (Машковский Н.Д. 1998). Но несмотря на всеобщее внимание к иммуномодуляторам, список их ограничен. Поэтому постоянно ведутся исследования влияния на иммунную систему препаратов и поиск новых иммуностимуляторов.

Установлено, что эффективным оказывается применение различных иммуностимулирующих препаратов в комбинации с гормонами, цитостатиками, антибиотиками и другими лекарственными средствами, обладающими иммуно-супрессорными свойствами. Выгодность такой комбинации очевидна. Она позволяет существенно снижать побочные эффекты препаратов и одновременно обеспечивает иммунокоррекцию ключевых нарушенных звеньев в иммунологической патологии, тем самым позволяет добиваться высокой клинической 5 эффективности комплексной терапии. Идея поиска лекарственных средств среди соединений, близких по структуре к естественным пиримидинам, принадлежит Н. В. Лазареву. По его мнению, спектр применения пиримидинов в медицине очень широк благодаря тому, что они влияют на наиболее фундаментальные жизненные процессы, такие, как синтез нуклеиновых кислот и белка. (Лазарев Н.В. 1961) Многие последующие исследования посвящены применению производных пиримидина с различными антибиотиками (Лазарева Д.Н., Эберт Л.Я.1961; Лапиров С. Б., Шариков H.H. 1989).

Решению актуальной проблемы иммунодефицитов с помощью вновь синтезированного комплексного соединения и исследованию его токсикофармакологических свойств посвящена настоящая работа, в которой установлено, что производные пиримидина (ДППОМУ) в комплексе с антибиотиком (левомицетин), обладая многими полезными свойствами могут применяться как для профилактики, так и для лечения различных заболеваний.

Цель и задачи исследований. Целью данной работы явилось изучение новых производных пиримидина и изыскание на этой основе нового иммуно-модулирующего средства, повышающего резистентность к инфекционному началу, обладающего малой токсичностью, стимулирующего защитные свойства организма. Для достижения этой цели поставлены следующие задачи:

1. Провести скрининг производных пиримидина и выбрать соединение, наиболее удовлетворяющее указанным требованиям.

2. Изучить влияние этого соединения на иммунную систему на лабораторных животных и установить наиболее эффективные дозы.

3. Изучить влияние этого соединения на резистентность к возбудителям инфекции.

4. Изучить противовоспалительную, противоязвенную активность выбранного соединения, гепатопротекторное действие и способность влиять на репаративную регенерацию на лабораторных животных.

5. Изучить влияние на иммунную систему и кроветворение в организме птиц в условиях хозяйства. 6.

Научная новизна. Впервые проведен скрининг 6 новых производных пиримидина. Определено наименее токсичное соединение. Впервые изучено влияние 1,3 — бис (2″ - гидрокси — 3 -левомицетинпропил) — 6 метилурацил (ДППОМУ+ левомицетин) на гуморальный и клеточный иммунитет, резистентность к возбудителю инфекции и процессы репаративной регенерации на лабораторных животных. Приведены результаты исследования противоязвенной, противовоспалительной и гепатопротекторной активности соединения ДППОМУ+ левомицетин на лабораторных животных. Показано положительное влияние соединения на систему кроветворения и на неспецифические факторы иммунитета кур в условиях птицефабрики «Уфимская» .

Практическая ценность. Комплексное соединение ДППОМУ + левомицетин эффективно стимулирует специфические и неспецифические факторы иммунитета, повышает резистентность к возбудителям инфекции, что позволяет предложить его в качестве иммунномодулирующего средства. Благодаря свойству стимулировать регенерацию и противовоспалительной активности соединение может широко применяться в хирургии. Низкая токсичность, доступность и растворимость в воде делают соединение удобным в применении.

Внедрение. Опытно-промышленные испытания проведены на птицефабрике «Уфимская». Подтвержден иммунномодулирующий эффект комплексного соединения ДППОМУ+левомицетин.

Апробация работы. Диссертационная работа обсуждена на «Первой научно — практической конференции молодых ученых и специалистов БГА’У с докладом на иностранном языке (Уфа, 1999) на конференции «Экологические аспекты эпизоотологии и патологии животных» (Воронеж, 1999), на конференции «Актуальные проблемы экологии» (СанктПетербург 1999), на 6,7 Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 1999, 2000), на 1 научно-практической конференции «Лабораторное дело: организация и методы исследования» (Пенза, 1999), на научно — производственной конференции, посвященной 70 -летию Башкирского Государственного Аграрного Университета (Уфа 2000). 7.

Настоящая работа проведена в соответствии с заданием 01 ГНТП России «Создание новых лекарственных средств методами химического и биологического синтеза», а также 0.1.90.00011 555 и 0.1.90.40.9 075 Российской академии наук «Синтез веществ, обладающих практически важной биологической активностью» и в соответствии с тематикой научных исследований университета (номер госрегистрации 01.86.0 — 07.68.78).

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, списка литературы. Работа изложена на 108 страницах, содержит 5 рисунков, 19 таблиц.

1. Абуладзе К. И., Данилевский В. М., Веселова Т. П. Ветеринарная рецептура сосновами терапии и профилактики // Агропромиздат, Москва, 1988.-С. 165.

2. Аганин A.B., Демкин Г. П. с соавторами. Справочник ветеринарного врача //Феникс, Ростов на — Дону, 1996. — С. 595−597.

3. Алехин Е. К. Пиримидины и функция ретикулоэндотелиальной системы // Фармакология и токсикология, 1969. Т.32 — № 1 — С. 68−70.

4. Алехин Е. К. Влияние производных пмримидина на поглатительную функцию ретикулоэндотелиальной системы' // Автореферат диссертации кандидата медицинских наук, Уфа, 1969. -С. 40−68.

5. Антонов Б. И. с соавторами. Лабораторные исследования в ветеринарии //Агропромиздат, Москва, 1991. С. 37.

6. Байбекова Э. М., Садыкова Г. К. Действие оротата калия на структуру процесса регенерации стенки желудка, подавленного иммуносупрессором иму-раном // Фармакологическая регуляция регенераторных процессов. ЙошкарОла, 1979.-С 27 28.

7. Бакиров А. Б. Влияние продигозана и производных пиримидина на эффективность антибиотикотерапии экспериментальных инфекций // Антибиотики, 1979. Т. ХХ1У. — № 9 с. 673 — 679.

8. Баркаган З. С., Свистунова И. А., Шевченко В. И. О применении метилурпци-ла в терапии язвенной болезни // Материалы конференции по применению пиримидиновых и пуриновых производных в хирургии и других областях медицины, Ростов наДону, 1970.-С. 280−287.

9. Башкатов С. А. Фармакологическая коррекция повреждений биологических мембран, вызванных фосфорорганическими соединениями ' // Автореферат диссертации кандидата биологических наук, Ленинград, 1989. С. 27.

10. Беляев В. И. Генетические факторы экологической безопасности сельскохозяйственных животных// Теоретические и практические аспекты возникновения и развития болезней животных и защита их здоровья в современных условиях, 2000.-С.25.

11. Билич Г. Л. Назарова Л.В. Иванова Г. Г., Кочаков С. Ю. Математические аспекты стимулирующего влияния пиримидиновых производных на заживление асептической лучевой раны кожи // Фармакология и токсикология, 1987, — С. 127.

12. Билич Г. Л. Пиримидиновые производные как стимуляторы регенерации в хирургии детского возраста // Материалы конференции по применению пуриновых и пиримидиновых производных в хирургии и др. областях медицины, Ростов наДону, 1970.-С. 201−206.

13. Билич Г. Л., Колла В. Э. Регуляция регенерации клетка, ткань, организм // Фармакологическая регуляция регенераторных процессов в эксперименте и клинике, Горький, 1978. — С. 14 — 20.

14. Билич Г. Л., Новиков Б. М. Клинические аспекты стимуляции регенераторных процессов в хирургии // Фармакологическая регуляция регенераторных процессов, Йошкар Ола, 1979. — С. 115−119.

15. Билич Г. Л., Отмахов В. Н. Влияние комбинаций некоторых пуриновых и пиримидиновых производных на пролиферативные процессы в регенерирующем легком // Фармакологическая регуляция регенераторных процессов, Йошкар Ола, 1979. — С. 217 -219.

16. Богданова А. Ш. Эффективность иммунностимуляторов и антифлогисти-ков при их совместном применении // Автореферат диссертации кандидата медицинских наук, Уфа, 1987.

17. Богданова А. Ш. Влияние продигозана, метилурацила и левомизола на противовоспалительный эффект нестероидных антифлогистиков // Ан88тибиотики, 1984. № 6. С. 453 — 456.

18. Богданова А. Ш., Лазарева Д. Н. Влияние сочетанного применения метилура-цила с антифлогистиками на первичный иммунный ответ на фоне воспаления // Актуальные проблемы физиологии, биохимии, фаармакологии функциональных систем, Уфа, 1985. -С. 31−32.

19. Богданова Т. В. Влияние метилурацила на течение гиперергической реакции в условиях формирования очага воспаления // Патологическая физиология и экспериментальная терапия, 1974. № 6. — С.68 — 70.

20. Богданова Т. В. О лечении метилурацилом лучевых эпителиптов и дерматитов у больных раком гортани // Материалы конференции по проблеме применения пиримидиновых и пуриновых производных в онкологии и других областях медицины, Ленинград, 1966. С. 19−20.

21. Болотников И. А., Соловьев Ю.В.- Гематология птиц // Наука, Ленинград, 1980.-С. 20 35.

22. Борисевич Ю. Ф., Кириллов Л. В. Ветеринарные препараты // Колос, Москва, 1981. С. 218.

23. Брауде А. И. Неспецифическое повышение сопротивляемости организма к инфекции и системы макрофагов // Вопросы неспецифической профилактики и лечения инфекционных заболеваний, Челябинск, 1966. С. 45 — 52.

24. Брусиловская А. И. Изменение уровня сахара крови при действии некоторых производных пиримидина // Труды Военно морской академии, Ленинград, 1950. — Т.20. — С. 138 — 144.

25. Волощенко О. И. К механизму действия метилурацила //Фармакологическая89регуляция регенераторных процессов, Йошкар-Ола, 1979.-С. 68−69.

26. Голиков П. П. К механизму противоотечного действия цитозина и некоторых других лекарственных средств // Материалы конференции по 'проблеме применения пиримидиновых производных, Ростов на — Дону, 1961. -С.98.

27. Грех И. Ф. О влиянии на течение воспаления некоторых производных пиримидина // Лекарственная регуляция воспалительных процессов, Ленинград, 1958.-С. 71−78.

28. Грех И. Ф. Возможные пути применения некоторых производных пиримидина в онкологической практике // Современные проблемы онкологии., Институт онкологии АМН СССР, 1965. С. 74 — 79.

29. Грех И. Ф., Самойлов Н. И. К вопросу о влиянии метацила и цитозина на заживление ран // Материалы конференции по применению пиримидинов в онкологии и других областях медицины, Ленинград, 1963. С. 30−31.

30. Гриневич Ю. А., Каменец Л. А. Результаты и перспективы применения ти90мозина с целью регуляции системы иммунитета при различных патологических процессах и состояниях // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 1979. -№ 12. -С.9−16.

31. Гуркова Э. А. Влияние пентоксила на показатели иммунитета в облученном организме // Медицинская радиология, 1961. Т.6.-№ 4-С. 84−85.

32. Давыдова В. А. Сравнительное действие пирогенала, метилурацила, оксиме-тацила и их комбинаций на активность РЭС и сопротивляемость к инфекции // Автореферат диссертации кандидата медицинских наук., Уфа, 1978.

33. Дебов С. С. Обмен пиримидиновых нуклеотидов в норме и патологии // Нуклеиновые кислоты: Труды 2-й конференции по нуклеиновым кислотам, Москва, 1966. С. 257.

34. Диковенко Е. А. Влияние пентоксила на обновление нуклеотидов в кроветворных органах в норме и при действии ионизирующей радиации // Вопросы физиологии, экспериментальной патологии и радиобиологии, Сухуми, 1985.-С. 381 384.

35. Ершов Ф. И. Иммуномодуляторы новое поколение противовирусных средств // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 1995. — Т.58, № 2. — С.74 — 78.

36. Ефимов Ф. И. Иммуномодуляторы новое поколение противовирусных средств // Экспериментальная и клиническая фармакология .-1995. Т-58, № 2. С. 74 — 78.

37. Завражнов В. И. Сердечные гликозиды и пиримидиновые производные в в экспериментальной терапии миокарда // Фармакология и токсикология, 1974. № 9.-С. 39- 43.

38. Земсков A.M., Караулов A.B., Земсков В. М. Комбинированная иммунокоррекция // Наука, Москва, 1994. С. 78 — 79.

39. Земсков В. М. Неспецифические иммуностимуляторы // Успехи современной биологии, 1991.Вып.3 с. 444 — 459.

40. Зимин Ю. И. Иммунитет и стресс // Патология иммунной системы, Москва, ВНИИТИ, 1979. Т.8 — С. 173 — 198.

41. Зингер Д. В. к вопросу о применении метилурацила и оротата калия для профилактики спаечной болезни // Применение пиримидиновых и пурино-вых производных в хирургии и других областях медицины, Ростов наДону, 1970. — С. 89−91.

42. Игнатьева З. П. Влияние пентоксила на некоторые иммунологические и гематологические показатели при хронической кровопотери // Автореферат диссертации кандидата медицинских наук, Челябинск, 1966.

43. Имельбаева Э. А., Сперанский В. В., Рейтман М. И. Система комплемента как неспецифический фактор реактивности организма при воздействии химических соединений. Методические рекомендации // Башгосмедуни-верситет, Уфа. 1991.-С.8−15.

44. Исмагилова А. Ф. Фармакологическая коррекция иммунитета с помощью новых гетероциклических соединений и гликопептидов глицирризиновой92кислоты// Диссертационная работа-У фа, 1996.

45. Калинин Б. Ю. Влияние пентоксила на образование антител // Автореферат диссертации кандидата медицинских наук, Уфа, 1962.

46. Камаев М. Ф. Лечение острых панкреатитов пентоксилом // Клиническая медицина, 1964. -№ 10. С. 48.

47. Камилов Ф. Х. Лазарева Д.Н.ДТяечев В. В. Пиримидины и их применение в ветеринарии // Башгосмедуниверситет Уфа, 1992. -С. 3−138.

48. Капитаненко A.M. Результаты пятнадцатилетнего клинического изучения и применения пиримидиновых производных в гастрологии // Фармакологическая регуляция регенераторных процессов, Йошкар Ола, 1979. — С. 151−153.

49. Карлинская Р. С. К вопросу о изыскании средств, влияющих на кроветворение, среди производных пиримидина // Труды ВММА, Ленинград, 1956. -Т.55. -С.421 -424.

50. Кетлинский С. А., Калинина Н. М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов регуляции реакции воспаления и иммунитета // Иммунология, 1995. № 3. -С.ЗО 44.

51. Клечиков Л. З. О некоторых методах исследования функциональной активности лейкоцитов крови // Лабораторное дело, 1967. № 3.-С. 157−160.

52. Клюев М. А., Волков O.A., Ермаков В. Я., Скулова P.C. Лекарственные средства // ООО Книжный дом ЛОКУС, Москва, 1998.-С.207.

53. Ковалев В. Ф., Волков И. Б., Виолин Б. В. Антибиотики, сульфаниламиды и нитрофураны в ветеринарии // Агропромиздат, Москва, 1988.2' С. 44−46.

54. Кованов Г. В. Влияние некоторых видов мышечной деятельнеости и метилу93рацила на активность ретикулоэндотелиальной системы // Автореферат диссертации кандидата медицинских наук, Уфа, 1972.

55. Кочергина Н. И., Ярилин A.A., Земсков В. М., Микстайс У. Я. Анализ клеточных основ действия нуклеата натрия, пуриновых и пиримидиновых нуклео-тидов на гуморальный иммунный ответ // Иммунология, 1986. № 6 — С. 34 -37.

56. Кравченко А. И., Чернов В. А., Щербакова Л. И., Филитис Л. Н. и другие. Пи-ролло (3,2 d) пиримидины как потенциальные противоопухолевые агенты // Фармакология и токсикология, 1979. — № 6.-С. 659.

57. Кривоногов В. П., Толстиков Г. А. и другие. Синтез и иммунотропная активность производных пиримидинов // Химико фармацевтический журнал, 1993. Т.27.№ 2. — С — 38 — 43.

58. Кривоногов В. П., Толстиков Г. А., Исмагилова А. Ф. Синтез и иммунотропная активность производных пиримидина // Химикофармацевтический журнал. Москва, Медицина, 1993. № 3 — С. 28.

59. Кудрявцев A.A., Кудрявцева Л.А.- Клиническая гематология животных // Колос, Москва, 1974 .- С. 65 193.

60. Лазарев Н. В. Значение пиримидиновых производных для медицины // Материалы конференции по проблеме медицинского применения пиримидиновых производных, Ростов на — Дону, 1961.-С.З.94.

61. Лазарев H.B. и другие. Отечественные пиримидиновые производные и их применение в медицине. Йошкар Ола, 1979. -С. 3−33.

62. Лазарев Н. В., Лифшиц Р. И. Стимуляторы и анаболизаторы // Клиническая хирургия, 1963. № 1 — С. 15 — 19.

63. Лазарев Н. В., Фелистович Г. И. Пентоксил и его применение при алейкиях, Ленинград, 1961. С. 120.

64. Лазарев Н. В., Хромов Борисов Н. В., Русакова В. И., Билич Г. Л. с соавторами. Отечественные пиримидиновые производные и их применение в медицине.- Йошкор — Ола, 1979. — С. З — 33.

65. Лазарева Д. Н. и другие. Особенности действия стимуляторов иммунитета в условиях иммуносупрессии, вызванной различными факторами //Фармакологические пути решения актуальных клинических проблем, Пермь, 1980.-С.61−62.

66. Лазарева Д. Н. Стимуляция пиримидинами функции РЭС и сопротивляемость к инфекции // Стимуляторы функций РЭС, г. Уфа, 1967.-С. 17−19.

67. Лазарева Д. Н., Алехин Е. К., Плечев В. В. Влияние пиримидинов на поглотительную способность РЭС и зависимость их действия от химического строения // Фармакологическая регуляция воспалительных процессов: Тезисы докладов, Ленинград, 1972. -С. 141.

68. Лазарева Д. Н., Алехин Е.К." Стимуляторы иммунитета // Медицина, Москва, 1985.-С.255.

69. Лазарева Д. Н., Яфарова Н. Б., Алехин Е. К. с соавторами. Производные пиримидинов стимуляторы иммунобиологических свойств организма // Фармакология здравоохранения: Тезисы докладов 1У Всесоюзного съезда фармакологов, Ленинград, 1975. -С. 117.

70. Лазарева Д. Н., Алехин Е. К. Стимуляторы иммунитета. Москва, Медицина, 1985.-С. 61 -62.

71. Лазарева Д. Н., Волкова С. С., Зарудий Ф. С., Исмагилова А. Ф. и другие. Им-муномодулирующие свойства новых производных пиримиди95на//Иммунология, 1995. № 2. — С. 19.

72. Ланда А. Л. Опыт применения пентоксила при комплексном лечении язвенной болезни // Казанский медицинский журнал, 1961.-№ 4.-С.41.

73. Лапиров С. Б., Шариков H.H. Новое в комплексной терапии хронического гематогенного остеомиелита у детей // Тезисы докладов ХУ1 научной конференции хирургов Б АССР. Уфа, 1989. -С. 116−117.

74. Лифшиц Р. И. Пиримидиновые производные стимуляторы кроветворения // X съезд Всесоюзного физиологического общества им. И. П. Павлова АМН СССР, 1964;Т.2. — Выпуск 2. -С. 30.

75. Лифшиц Р. И. Пиримидиновые производные как факторы белкового анаболизма // Автореферат диссертации доктора медицинских наук, 1968.

76. Мадыкенов О. М., Недорезова А. И. Иммунологическая реактивность больного при ожоговой болезни // Здравоохранение Казахстана, 1981. -№ 12.-С. 42 -43.

77. Маланин Л. П. с соавторами. Ветеринарные препараты // Агропромиздат, Москва, 1988. С. 37 — 45.

78. Малышев Ю. И., Эберт Л. Я. и другие. Регуляция воспаления и регенерации в хирургии. // Ростов на — Дону, 1976. — С. 24.

79. Машковский М. Д. Лекарственные средства // Медицина, Москва, 1986. -T.I.-C.I 16- 127.96.

80. Машковский М. Д. Лекарственные средства // Торсинг, Харьков, 1998.-С. 199−207.

81. Медведев Ю. А., Сперанский В. В. Методические указания к занятиям по общей иммунологии // Башгосмедуниверситет, Уфа, 1999.-С.29−31.

82. Медведев Ю. А., Сперанский В. В. Дунафин С.Н. Неспецифические механизмы и факторы иммунитета // Башгосмедуниверситет, Уфа, 1994.-С.6- 10.

83. Медицина, Москва, 1999. С. 84−103.

84. Мозгов И. Е. Фармакология // Агропромиздат, Москва, 1985. -С. 259−266.

85. Молодцов Е. А. Исследование влияния аналогов урацила на окислительную и фосфорилирующую функцию митохондрий белых крыс // Бюллетень экспериментальной «биологии и медицины, 1974. -Т.28. № 11. — С. 59 — 61.

86. Морозов В. Г., Хавинсон В. Х. Выделение, очистка и идентификация иммуномоделирующего полипептида, содержащегося в тимусе телят и человека//Биохимия, 1981. № 9. -С. 1652−1659.

87. Моругова Т. В. Показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных сахарным диабетом // Автореферат диссертации кандидата медицинских наук, Москва, 1983.-С.21.

88. Мышкин В. А. Применение оксиметилурацила для повышения неспецифической резистентности организма к токсическим агентам // Автореферат диссертации кандидата медицинских наук, Уфа, 1982.

89. Мышкин В. А. Торможение летального синтеза октаметила// Изучение экспериментальных соединений. Труды Казанского медицинского института, Казань, 1976. С. 43 -45.

90. Мышкин В. А., Вакарица А. Ф., Башкатов С. А., Гизатуллин А. Г. Применение антиоксидантов для повышения резистентности ' организма к метанолу // Актуальные" проблемы физиологии, биохимии и фармакологии функциональных систем, Уфа, 1985. -С.36−38.

91. Мышкин В. А., Гизатуллин А. Г., Башкатов С. А., Вакарица А. Ф. Антиокси-данты в профилактике и терапии отравлений // Патологическая физиология экстремальных состояний / Патофизиологические аспекты гематологии и иммунологии, Пермь, 1986.-С. 40−41.

92. Навашин С. М., Фомина И. П. Рациональная антибиотикотерапия// Медицина, Москва, 1982. -С. 318−333.

93. Назарова JI.B. Цитохимические критерии влияния пиримидиновых и пуриновых производных на регенерацию легких // Пиримидиновые производные и их применение в биологии и медицине, Йошкар Ола, 1979. -С.6 -14.

94. Насыров Х. М., Моругова Т. В. Эффективность некоторых нестероидных антифлогистиков при экспериментальном сахарном диабете // Фармакология и токсикология, 1986. № 2, — С. 75 — 78.

95. Неменова Ю. М. с соавторами. Практикум по технике лабораторных работ //Медицина, Москва, 1963.-С. 110−191.

96. Никитин A.B. Иммунологические аспекты антибиотикотерапии // Антибиотики, 1985. № 11. — С. 869 — 874.

97. Никитин A.B. Иммунологические аспекты антибиотикотерапии // Антибиотики и медицинская биотехнология, 1985. № 11. — С. 869.

98. Орджоникидзе З. В. Защитное действие канамицина, ампицилина и их сочетаний с метилурацилом и пирогеналом в эксперименте // Антибиотики, 1979.-С. 659 663.

99. Панков А. К. Применение пентоксила как стимулятора костной регенерации // Материалы конференции по применению пиримидиновых производных в онкологии и других областях медицины, Ленинград, 1963. -С. 71 -72.

100. Петров Р. В. Иммунология //Медицина, Москва, 1987. С. 35 — - 137.

101. Плечев В. В. Влияние некоторых производных пиримидина на эффективность антибиотикотерапии экспериментальных инфекций // Актуальные вопросы аллергии, иммунитета и защитных механизмов организма, Уфа, 1973. С 91 -96.

102. Плечев В. В. Стимуляция некоторыми производными пиримидинов поглотительной способности РЭС и связь их действия с химическим строением // Фармакология и токсикология, 1973. -Т. 36. № 45. — С.595 — 597.

103. Плечев В. В. Стимуляция некоторыми производными пиримидина поглотительной способности РЭС при ее различных функциональных состояниях // Автореферат диссертации кандидата медицинских наук, Уфа, 1974. С. 22.99.

104. Поролло В. И. Механизмы действия оротата калия и метилурацила на процессы клеточной пролиферации в регенирирующей печени крыс // Современные проблемы регенерации, Йошкар Ола, 1980. — С. 263 — 284.

105. Приймяги JI.C., Кремерман И. Б. Индукторы интерферона иммуномудуляторы в профилактике гриппа и ОРЗ // Современные аспекты применения интерферона и других иммуномодуляторов. Сборник научных трудов Москва, 1990, — С.92−93.

106. Рабинович М. Н. Практикум по ветеринарной фармакологии и рецептуре. Колос, Москва, 1993. С. 18−25.

107. Ракова Т. Н. Основные лекарственные средства с примерами рецептов// Истоки, Воронеж, 1999.-С. 175.

108. Раковская И. В., Беляев Д. Л., Сускова B.C., Смирнова Л. Д., Ахмедов Э. Ф. Неспецифическая иммунотерапия 2,4,6 -триметилоксипиримидином (ОПМ 111) при инфекции мышей MYCOPLASMA ARTHRITIDIS // Антибиотики и медицинская биотехнология, 1986. — № 12. — С. 914.

109. Родионов С. В., З.В.М., Глушков М. В. Количественные аспекты активации Т-лимфоцитов// Успехи современной биологии, 1966. T. I 16.-С. 716−728.

110. Русаков В. И. Опыт применения метилурацила и пентоксила в хирургии // Хирургия, 1972. № 2. — С 107 — 114.

111. Русаков В. И. Регуляция воспаления и регенерации в хирургии // Ташкент, 1971. -С.27−29.

112. Рябчинская Л. А. Сравнительная характеристика иммуностимулирующих и противоспалительных свойств продигозана, метилурацила и ле-вамизола // Авторкыерат диссертации кандидата медицинских наук, Уфа, 1 001 985.

113. Рябчинская Л. А., Лазарева Д. Н. Влияние продигозана, левомизола и ме-тилурацила на гиперчувствительность замедленного типа на фоне применения иммуносупрессоров // Антибиотики, 1983. № 7 — С. 510 — 514.

114. Савинов В. А. Коррекция иммунитета у больных раком предстательной железы// Медицина, Москва, 1989. С. 37 — 38.

115. Сидоров И. В., Рогожкин А. Г. Лекарства для животных // Москва, Агро-промиздат, 1986. С. 8 — 31.

116. Силаева С. А., Гуляева Н. В., Хацернова Б. Я., Онуфриев М. В., Николаев А. Я. Влияние 4 метилурацила и карнозила на заживление кожных ран // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1990. — № 2 — С. 180 -184.

117. Соколов В. Д. и другие. Фармакология // Колос, Москва, 1997. -С. 370−451.

118. Стародубцева Л. Н. Влияние метилурацила на течение острого панкреатита101 В эксперименте // Материалы конференции по применению пиримидино-вых и пуриновых производных в хирургиии других областях медицины, Ростов на — Дону, 1970. -С 73−75.

119. Степанюк Г. Р., Орностай В. В. Фармакологическая коррекция ульцероген-ного действия индометацина // Реф. журнал Фармакология и токсикология, Москва, 1990. С. 9.

120. Терентьева Э. И., Фанштейн Ф. Э., Козинец Г. И. Некоторые аспекты нормального кроветворения // Проблемы гематологии, 1974;№ 1 .-С.28.

121. Тринус Ф. П. Фармакологический справочник // Здоровье, Киев, 1976.-С.353−352.

122. Трусов А. Я., ОтмахоЬ В. Н. Влияние амиглурацила на течение и исход экспериментального перитонита и регенерацию брюшины // Фармакологическая регуляция регенераторных процессов, Йошкар-Ола, 1979.-С.31 -312.

123. Федоров А. И., Тюрина Т. О. и другие. Иммуностимулятор достим // Ветеринария, 1992. -№ 1. С. 31.

124. Филиппов С. А. Влияние пентоксила на процессы иммуногенеза // Автореферат диссертации кандидата медицинских наук, Ленинград, 1959. -С.22.

125. Фриденштейн А. Я., Чертков И. Л. Клеточные основы иммунитета, Москва, 1969. С. 18.

126. Фролов В. М., Разенкова А. Т. Применение нуклеината натрия в комплексной терапии вирусноно гепатита у детей // Вопросы охраны материнства, 1980. № 9. — С. 12 — 15.

127. Цурикова З. И. Метилурацил в экспериментальной терапии инфаркта миокарда // Материалы Ш съезда фармакологов СССР, Киев, 1971.-С. 295−296.

128. Червяков Д. К., Евдокимов П. Д., Викшер A.C. Лекарственные средства в ветеринарии. Справочник //Колос, Москва, 1977. С. 306−308.

129. Червяков Д. К., Терезова А. Н., Фармакология с рецептурой // Колос, Москва, 1998.-С. 157,510.

130. Черненький И. К. О влиянии некоторых производных пиримидина на клеточные факторы иммунитета // Лекарственная регуляция воспалительного процесса, Ленинград, 195 8.-С. 135 -150.

131. Чернов В. Н. Схема механизма действия метилурацила // Фармакологическая регуляция регенераторных процессов, ИошкарОла, 1979. С. 28−30.

132. Чикаева И. Г., Лазарева Д. Н., Давыдова Д. А. и другие. Влияние оксимети-лурацила на течение экспериментального панкреатита у крыс // Фармакология и токсикология, 1988. № 1. — С. 49 — 51.

133. Шляхов Э. Н., Кику В. Ф. Стимуляция поствакцинального иммунитета // Кишинев, Издательство медицинского института, 1984.-С.17−21.

134. Эберт Э. Я., Теплова С. Н. Влияеие пентоксила на защитные силы организма // Материалы конференции по проблеме медицинского применения пиримидиновых производных, Ростовна-Дону, 1961.-С. 33−36.103.

135. Яковлев H.H., Орещенко Н. И. К анализу механизма анаболизирующего действия 4 метилурацила // Материалы конференции по применению пи-римидиновых и пуриновых производных в хирургии и других областях медицины, Ростов — наДону, 1970.-С. 34−41.

136. Яфарова Н. Б. Влияние пиримидиновых производных на иммунобиологические свойства организма // Автореферат 'диссертации доктора медицинских наук, Уфа, 1973.

137. Abdallan S.S., Sanchez, Maleo С.С., Yega S., Darias W., Martin Herrera D., Bravo L. Activided analgesica у antiinflaamaatoria de mievos derivadosde fienno pirimidina//Rev. Farmacol. Clin.y. exp. 1989.-№ 3.-P. 230.

138. AscholfL. Morphologie des reticuloendothelialen sistem // Handb, der Krankheiten des Blutes. Ser.A. Berlin, 1925.

139. Auzzi C., Bruni F., Cecche L. Et. AI. 2-phenylpyrazolo 1,5 a pyinidine Zones. A new class of nonsteroiclol antii nil amatory drugs devoid of ulcerogenic activity // J.Med. Chem., 1983. V. 26, № 12. -PP. 1706−1709.

140. Bams F.W., Shoenheimer R. On the synthesis of purines and pirimidines // J. Biol. Chemical, 1943. V. 151. -P. 123.

141. Caspersson T. CM growth and cell function // Norton, New York, 1950.-P.43.

142. Cieplik Jerzy et al. Synthesis and immunomodulatory activity of 6-metil-2-phenyl-5-sybstituted pirimidines // Farmaco. 1995.-Vol.50. № 2.P. 131−136.

143. Contrib W.K., Ameri Т., Aoki A., Bartocci E. et al. Immune modulation agents and their machanisms. New York: Basel Dekker, 1984.-Vol.XV.678P.

144. Cunningham A.J. A method of increased sensitivity for detecting gindle antibody cells Nature — 1965;vol.207, n 5001 -P. 1 106−1107.

145. Cunningham-Rundies C. Intravenous immune serum globulin in immunodeficiency // Vox. Sarg.- 1985.Vol.49.Suppi, NL-P.8−14 Cunningham-Rundies C. Intravenous immune serum globulin in immunodeficiency//Vox. Sarg.-1985,Vol.49.Suppi, NL-P.8−14 104.

146. Davidson J.N. The biochemistry of the nucleic Acids // 7-th end, Academic Puss, Nev York. P.204.

147. Hadden J. W., Delmonte L., Octtgen H.F. Immunopotentiation, Nev York, 1985. -P.279−313.

148. Hitomi M, Shimizu F. Effects of mononuclear phagocyte sistem modulating agentson EC and C3 receptors of adherent cells // Brit. J. Exp. Pathol. 1985. Vol .66, № 3.-P.371 — 376.

149. Jeme N.K., Nordin A.A. Plague formation in adar by single antibody producing cells Science — 1963. -Vol 140, — P.405 — 407.

150. Lotzova E., Savary C., Khar A., Stringfellow D. Stimulation of natural killer cells in two randomm-bred strains of sthymic rats by interferon inducting py-rimidine // J. ImmunooL- 1984/- Vol.132, № 5. -P. 2566−2570.

151. Natt M., Herrick C. Symple method for counting of the white blood cells of fowls// Poultry Sei, 1932. -P.31.

152. Raake N, Tempel K., Zur Wirkung von 6-Methyluracil auf die Phagozytoseac-tivital von Mausen nach Einwirkung von Gauz KorperRontgenbestrahlung oder 2-.4-.6- Triathylenimino striazin // Strahlentherapine, 1977. -V. 153.-Bd.12. -S.843 — 851.

153. Rastogoi A., Singh V.K., et al. Augmentation of human natural killer cells by splenpentin analogs // Febs L et t. 1993. Vol. 317, -NI-2. P. 93−95.

154. Reichard P., Lagerkvist U. The biogenesis of orotic acid in liner slices// Ac-taChem, 1953/- V.7.-P.1207.

155. Renoux G., Renoux M., Cunilleum S.M. Genetic and epigenetic control of le-vamisole induced immunostimulation // Intern. J/ Immunopharm., 1979. — № 1. -P.43 — 48.

156. Renoux G. The general immunopharmacology of levamisole // Drugs. 1980.-Vol.20, № 2, — P. 89 — 99.

157. Terricianu Valentina et.al. Modem immunomodulating medrcati applied in Behcetsindrome // Rom. Arch. Microbiol, and Immonuol. 1993 — Vol. 52., № 3. -P. 222−223.

158. Wang Peng, Wu Ping et al. Interleukin 10 inhibits interleukil production in105human neutrophils // Bood.- 1994. Vol. 83., № 9. — P. 2678−26.

159. Wolf Donald J., Gribin Bradley «J., Interferon-gamma-inducible murine macrophage nitric oxide synthase: Studies on the mechanism of inhibition by imidazole agents // Arch. Biochem. And Biophys. -1994. Vol. 311., № 2. — P.293−299.

160. Yap P.L. Does intravenous immune globulin have a role in Hivinfected patients. Clin. And Cesp. Immunol. 1994,-Vol. 97. Suppl. P.59−67.106.