Новые реакции алкинов с реагентами на основе триоксида серы и новые методы получения и синтетического использования сультонов и сультамов

1.1 Актуальность темы диссертации.

Ацетилены, диены, сультоны, сультамы, изоксазолы, дии поликарбонильные соединения, получение и синтетическое использование которых рассматриваются в представленной работе, находят широкое применение в органическом синтезе, медицине и технике. Эти вещества используют как биологические активные препараты и субстраты для их получения, билдинг-блоки, мономеры для термостабильных полимеров, лиганды для создания асимметрической индукции в асимметрическом синтезе и др. Сиитетические возможности ацетиленов и алкенов в получении различных классов органических субстратов трудно переоценить, поскольку зачастую они незаменимы при осуществлении важнейших превращений — формировании С-С-связей и гетероциклических систем. В то же время, среди огромного количества химических превращений алкинов реакции их сульфирования и селективного окисления с формированием вицинальных дии поликарбонильных функций являются одними из наименее исследованных. В то время как сульфирование алкенов и особенно аренов изучено достаточно хорошо, о реакциях серного ангидрида и других сульфирующих агентов с ацетиленами известно довольно мало, а имеющиеся часто противоречивые сведения трудно систематизировать. Серный ангидрид потенциально может проявлять как окислительную, так и сульфирующую активность, а также известен как компонент многих электрофильных реагентов. Об окислительной же способности S03 по отношению к кратным связям неизвестно практически ничего. Серная кислота как источник серного ангидрида общепризнанно рассматривалась по отношению к ацетиленам только как кислотный гидратирующий агент. Однако уже в первых экспериментах с фен ил ацетиленом и серной кислотой мы обнаружили ранее неизвестную реакцию образования нового непредельного 8-сультона — 4,6-дифенил-1,2-оксатиин-2,2-диоксида.

Дальнейшее исследование взаимодействия ацетиленов с носителями серного ангидрида при выполнении данной работы привело к открытию нескольких новых реакций и реагентов, позволяющих получать органические соединения различных классов и существенно расширяющих представления о химии ацетиленов.

Наряду с уникальными возможностями S03 как электрофильного реагента, он является одним из наиболее доступных для практического применения продуктом химической промышленности, в связи с чем исследования в дайной области представляются особенно актуальными.

Разработка стереоселективных методов синтеза, позволяющих получать различные хиральные продукты исходя из доступных исходных соединений, является одной из важнейших проблем современной синтетической органической химии. Недостатком многих методов синтеза является необходимость использования труднодоступных и дорогих реагентов либо ограниченная область применения. Таким образом, важными требованиями к предлагаемым новым методам является их доступность и возможность общего практического применения для широкого круга соединений. Одной из наиболее часто встречающихся в различных природных и биологически активных соединениях структурных единиц является функционализированный циклогексеновый фрагмент. Самые распространенные и универсальные методы синтеза подобных соединений основаны на реакции Дильса-Альдера в двух основных модификациях: межмолекулярная и внутримолекулярная.

Внутримолекулярный вариант этого [4+2]-циклоприсоединения, в котором исходные диен и диенофил связаны между собой в одной молекуле и заранее определенным образом ориентированы в пространстве, имеет существенные преимущества по сравнению с межмолекулярным циклоприсоединением: реакция протекает более региои стереоселективно, т.к. количество пространственных изомеров, образование которых реально возможно, сильно ограничено, а также, как правило, более проста в аппаратурном оформлении. В ряде работ данный метод успешно использован, в частности, для получения хиральных сультонов, которые нашли разностороннее применение в органическом синтезе. Поскольку в этой области были достигнуты значительные успехи, одним из дальнейших направлений исследований стал синтез сультамов, являющихся ближайшими структурными аналогами сультонов, и дальнейшее изучение возможностей их использования в органическом синтезе.

Таким образом, проведенные исследования представляют как теоретический, так и прикладной интерес для органической химии.

Диссертация выполнялась на кафедре органической химии и технологии органического синтеза Томского политехнического университета по программам, поддержанным проектами Российского фонда фундаментальных исследований (гранты № 96−03−33 054, № 00−03−32 812а, 01−03−6 138, 02−306 577), программами Министерства образования и пауки РФ (гранты ДЗОЗ1/2459 «Интеграция», PD02−1.3−451, Э02−2.0−4), Министерства образования и науки Германии (грант № RUS02/044), стипендиями Немецкой академической службы обменов (DAAD) (1999;2000 и 2004 г., Дрезденский технический университет), а также в рамках госбюджетной темы Томского политехнического университета (ЕЗН 5.29.06).

1.2 Цель работы.

1. Изучение взаимодействия монои дизамещенных ацетиленов с реагентами на основе S03.

2. Разработка методов синтеза хиральных уи 8-сультамов в энантиомерно чистой форме путем внутримолекулярного циклоприсодинения винилсульфониламидов, имеющих в своей структуре диеновые фрагменты различного строения.

3. Исследование новых областей применения энантиомерно чистых сультамов в органическом синтезе.

1.3 Научная новизна.

Открыта и исследована новая реакция образования диеновых 8-сультонов из терминальных алкинов в результате [2+2+2] гетероциклизации с триоксидом серы. Предложена схема механизма реакции, включающая промежуточную стадию образования Р-сультона путем циклоприсоединения серного ангидрида к тройной связи с последующим расширением цикла.

Впервые показано, что 8-сультоны диенового строения вступают в реакцию Дильса-Альдера с ацетиленами, при этом в результате отщепления S03 образуются производные бензола.

Впервые показано, что диоксансульфотриоксид является доступным, эффективным и селективным реагентом окисления 1,2-дизамещенных алкинов до 1,2-дикетонов.

Впервые показано, что терминальные ацетилены в уксусной кислоте под действием нитратов щелочных металлов или аммония и диоксансульфотриоксида или некоторых солей в мягких условиях подвергаются гетероциклизации с образованием З-ацил-5-арилили алкилизоксазолов. Предложен и экспериментально подтвержден механизм этой новой реакции.

Открыта неожиданная реакция функционализации дизамещенных алкинов до 1-хлор-2-метилтиои 1,2-диметилтиоалкенов в смеси ДМСО и галогенуглеводородов под действием S03.

Исследована внутримолекулярная реакция Дильса-Альдера амидов винилсульфоновой кислоты, содержащих 1,3-диеновый ациклический и семициклический фрагменты, а также фурановый и циклогексадиеновый циклы в качестве диеновой функции. Показано, что активация циклизации высоким давлением (13 кбар) позволяет повысить выход продуктов и стереоселективность по сравнению с традиционной термической активацией.

Введение

в молекулу субстрата (5^-1-метилбензильного заместителя в качестве внешнего асимметрического центра позволило получить новые циклические винилсульфонамиды (уи 8-сультамы) в энантиомерно чистой форме.

Исследована реакция восстановительного расщепления связи N — CH (CH3)Ph N-фепилэтилсультамов концентрированной муравьиной кислотой. Показано, что данная реакция протекает по механизму SN1.

Впервые исследован процесс депротонирования сультамов алкиллитием в соположение к атому серы и последующего алкилирования алкилгалогенидом. Установлено, что депротопировапие сопровождается образованием полярных продуктов (предположительно сульфенов), что приводит к разрушению цикла сультама и делает невозможным дальнейшее алкилировапие. Стабилизация цикла достигается путем тетрагидропирановой или метоксиметильной защиты атома азота и связана с образованием хелатных связей O-Li, в результате чего становится возможной дальнейшая функционализация.

Впервые исследованы процессы десульфуризации сультамов под действием фторида тетрабутиламмония и надкислот и показано, что эти реакции являются стереоспецифичным методом синтеза функционализированных вторичных аминов.

8. Выводы.

1. Открыта новая реакция (2+2+2)-циклоприсоединения триоксида серы к фенилацетилену с образованием ранее не известного непредельного 5-сультона (циклического сульфоната) — 4,6-дифенил-1,2-оксатиин-2,2-диоксида. Показан общий характер этой новой реакции S03 с терминальными ацетиленами.

2. Впервые продемонстрирована возможность применения реакции Дильса-Альдера 5-сультонов диенового строения с ацетиленами в синтезе производных л*-терфенила. Показана возможность как термической, так и микроволновой активации реакции циклоприсоединения, а также активации высоким давлением при комнатной температуре.

3. Впервые показано, что при действии комплекса триоксида серы и диоксана (диоксансульфотриоксида) на дизамещенные ацетилены образования устойчивых сультонов не происходит, а в качестве конечных продуктов реакции образуются. 1,2- или бг/с-1,2-дикетоны. Очевидно, что диоксапсульфотриоксид является наиболее доступным и экономичным окислителем ацетиленовой связи до а-дикетонной функции, и, кроме того, позволяет селективно окислять ацетиленовые связи, не затрагивая другие легко окисляющиеся группы.

4. Впервые предложена и экспериментально подтверждена общая схема механизма сульфирования ацетиленовых производных, включающая в себя стадию (2+2)-циклоприсоединения триоксида серы к тройной связи с образованием в качестве неустойчивого интермедиата (3-сультона, претерпевающего в зависимости от условий реакции и природы субстрата последующие превращения, что объясняет противоречивость литературных сведений в этой области.

5. Открыта новая реакция терминальных ацетиленов с нитратами под действием диоксансульфотриоксида, приводящая к З-ацил-5-арил (алкил)производным изоксазола. Детально изучены факторы, влияющие на протекание реакции, и установлен ее общий характер. Предложенный одностадийный метод синтеза изоксазольного цикла из ацетиленов под действием серного ангидрида обладает рядом преимуществ по сравнению с другими известными методами синтеза. Предложена и экспериментально доказана схема механизма реакции.

6. Открыта многокомпонентная реакция ацетиленов с галогенуглеводородами (СС14, СНС13, СНВг3), сульфоксидами (ДМСО, дибензилсульфоксид) и S03. Продуктами реакции являются 1-хлор-2-алкилтиостильбены в случае проведения реакции в СС14 или СНС13 либо 1,2-бис-(метилтио)стильбены в случае реакции с бромоформом. Получены данные о стереохимической направленности реакции в различных ее модификациях, а также ее свободнорадикальном характере.

7. Исследована внутримолекулярная реакция Дильса-Альдера винилсульфониламидов. В случае циклогексадиеновых производных имеет место кинетический контроль циклоприсоединения с образованием э/^Эо-изомеров, в то время как производные фурана циклизуются под термодинамическим контролем, в результате чего образуются термодинамически предпочтительные э/сзо-изомеры. Активация циклизации высоким давлением (13 кбар) позволяет повысить выходы целевых продуктов и стереоселективность по сравнению с традиционной термической активацией.

Введение

в молекулу субстрата (S)-l-фенилэтильного заместителя в качестве внешнего асимметрического центра позволило получить диастереомерные продукты — новые циклические винилсульфонамиды (уи 8-сультамы) — и выделить их в энингиомерно чистой форме.

8. Разработан общий подход к хемоселективному восстановлению полученных новых 5-сультамов. При действии концентрированной муравьиной кислоты в мягких условиях может быть отщеплен (S)—фенилэтильный заместитель при атоме азота с сохранением олефиновой связи, в то время как под действием водорода на палладиевом катализаторе, напротив, может быть восстановлена кратная связь с сохранением (3^-1-фенилэтильного заместителя, либо осуществлено гидрирование олефиновой связи и дебензилирование. Энантиомерно чистые продукты дебензилирования представляют большой интерес для асимметрического синтеза.

9. Полученные энантиомерно чистые соединения успешно применены в диастереоселективном синтезе а, Р~эпоксикарбоновых кислот методом окисления производных акриловой кислоты комплексом пероксида водорода с карбамидом. При этом была достигнута существенно более высокая стереоселективность по сравнению с традиционно применяемыми в подобных синтезах хиральными лигандами.

10.Исследован процесс а-алкилирования 8-сультамов. Впервые показано, что депротонирование при а-углеродном атоме относительно SCb-группы может приводить к разрушению цикла сультама, что исключает возможность его функционализации подобными методами. Найден эффективный метод стабилизации цикла путем введения тетрагидропирановой или метоксиметильной защиты по атому азота, в результате чего становится возможным дальнейшее алкилирование.

11.Впервые исследованы различные варианты десульфуризации сультамов, индуцируемой фторидами или окислителями (надкислотами). Данный синтетический подход позволяет стереоспецифично получать высокозамещенные вторичные амины и представляет интерес в области синтеза хиральных природных и биологически активных соединений.