Диплом, курсовая, контрольная работа
Помощь в написании студенческих работ

Коррекция цереброваскулярных, метаболических и функциональных нарушений произодными бета-аланина

Диссертация: Коррекция цереброваскулярных, метаболических и функциональных нарушений произодными бета-аланина
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Исследование терапевтического применения Р-аланина и его производных в сравнении с кальция пантотенатом на некоторые параметры метаболизма мозга стало заключительным этапом нашего исследования. Это связано с тем, что изменение метаболизма мозга при снижении мозгового кровотока, и как следствие, ограничение поступления в нервную ткань кислорода и глюкозы является одной из причин нарушений функций… Читать ещё >

Содержание

  • Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
    • 1. 1. Современные представления о патогенезе ишемического 11 инсульта
    • 1. 2. Особенности кровообращения и метаболизма в мозге 14 в постишемическом периоде
    • 1. 3. Характеристика нейропротективных лекарственных средств 21 на основе аминокислот
    • 1. 4. Биологическая роль (З-аланина
    • 1. 5. Фармакологические свойства |3-аланина и его производных
    • 1. 6. Фармакологические свойства АКФ
    • 1. 7. Биологическая роль пантотеновой кислоты и ее производных
  • ВЫВОДЫ ПО ЛИТЕРАТУРНОМУ ОБЗОРУ 36 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТ
  • ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
    • 2. 1. Объекты исследования
    • 2. 2. Условия экспериментальных исследований
    • 2. 3. Методы определения противогипоксической 39 активности
    • 2. 4. Моделирование ишемии головного мозга
    • 2. 5. Регистрация мозгового кровотока (МК)
    • 2. 6. Определение ауторегуляторных реакций сосудов мозга
    • 2. 7. Изучение углеводного обмена мозга
    • 2. 8. Определение показателей, характеризующих проницаемость 42 мембран клеток и эндогенную интоксикацию
    • 2. 9. Определение продуктов ПОЛ и активности ферментов 43 антиоксидантной защиты
    • 2. 10. Методы статистического анализа результатов исследования
  • ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКОЙ АКТИВ- 44 НОСТИ р-АЛАНИНА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ
    • 3. 1. Изучение противогипоксической активности |3-аланина
    • 3. 2. Изучение противогипоксической активности 1М-ацетил-Р- 46 аланина
    • 3. 3. Изучение противогипоксической активности АКФ
    • 3. 4. Изучение противогипоксической активности кальция панто- 49 тената
    • 3. 5. Сравнительный анализ противогипоксической активности 51 аланина и его производных
  • ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ
  • ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ Р-АЛАНИНА, ЕГО ПРОИЗ- 59 ВОДНЫХ И КАЛЬЦИЯ ПАНТОТЕНАТА НА ПОКАЗАТЕЛИ ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ
    • 4. 1. Оценка показателей церебральной гемодинамики 59 и ауторегуляции в группе контрольных животных в условиях экспериментальной нормы
    • 4. 2. Оценка постишемических нарушений мозгового кровотока 62 и его ауторегуляции
    • 4. 3. Исследование влияния Р-аланина на показатели 63 церебральной гемодинамики
    • 4. 4. Исследование влияния Р-аланина на ауторегуляцию 66 церебральных сосудов
    • 4. 5. Исследование влияния Ы-ацетил-Р-аланина на показатели 68 церебральной гемодинамики
    • 4. 6. Исследование влияния Ы-ацетил-Р-аланина на ауторегуляцию 73 церебральных сосудов
    • 4. 7. Исследование влияния соединения АКФ 89−4 на показатели 76 церебральной гемодинамики
    • 4. 8. Исследование влияния АКФ 89−4 на ауторегуляцию 81 церебральных сосудов
    • 4. 9. Исследование влияния кальция пантотената на показатели 83 церебральной гемодинамики
    • 4. 10. Исследование влияния кальция пантотената на ауторегуля- 88 цию церебральных сосудов
  • ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ
  • ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ Р-АЛАНИНА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ НА МЕТАБОЛИЗМ МОЗГА
    • 5. 1. Изучение влияния Р-аланина и его производных на прони- 93 цаемость мембран клеток и эндогенную интоксикацию
    • 5. 2. Изучение влияния Р-аланина и его производных на основные 98 показатели метаболизма мозга
    • 5. 3. Изучение эффективности терапевтического введения 100 Р-аланина и его производных на показатели переписного окисления ли-пидов в условиях ишемических повреждений мозга
  • ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ

Коррекция цереброваскулярных, метаболических и функциональных нарушений произодными бета-аланина (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

В настоящее время острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) являются наиболее распространенными заболеваниями головного мозга [36, 139]. Инсульт является третьей по частоте причиной смертности в большинстве стран и ведущей причиной инвалидности [128, 134]. В последние десять лет в России ежегодно регистрируется около 400 тыс. инсультов, из них чаще (70−80%) встречаются ишемические инсульты. Основным патогенетическим направлением в лечении ОНМК в настоящее время считают борьбу с шиемической гипоксией мозга путем применения средств метаболической защиты, цереброваскулярных препаратов и препаратов, улучшающих микроциркуляцию [36, 53, 76, 139].

Высокая летальность и инвалидизация больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга обусловливают особую актуальность данной проблемы неврологии [94, 95, 99]. Терапия и предупреждение цереброваскулярных поражений представляет важнейшую проблему современной медицины, а распространенность заболеваний, сопровождающихся кислородным голоданием мозга, заставляет искать новые, патогенетически обоснованные методы терапии [19, 37, 59, 72,89, 108, 109, 111, 132, 141, 164, 190]. Поиск новых эффективных средств ведется среди различных классов химических соединений [26, 91, 95, 99, 112, 130]. Особый интерес представляют новые соединения, синтезированные на основе эндогенных метаболитов, в том числе этими соединениями являются нейромедиаторные аминокислоты [95, 99, 100, 101].

Еще в 60-х годах XX века была высказана гипотеза о том, что дикарбо-новые аминокислоты — глутаминовая и аспарагиновая, являются медиаторами в возбуждающих синапсах, а монокарбоновые аминокислоты, такие, как ГАМК, р-аланин и глицин, выполняют роль медиаторов в тормозных синапсах [100, 102]. В настоящее время хорошо изучены и успешно применяются в качестве нейропротекторов возбуждающие и тормозные нейромедиаторные аминокислоты и их препараты: глутаминовая кислота и глутаминат кальция, глицин, многочисленные препараты ГАМК (пирацетам, пикамилон, фенибут и др.). Однако особенности действия ß—аланина на ЦНС в условиях нормы и ишемии мозга не изучены.

Учитывая высокую церебропротекторную активность аминокислот и препаратов, созданных на их основе [101, 102], в НИИ фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета профессором A.A. Озеровым была проведена работа по целенаправленному синтезу производных аминокислоты ß—аланина — ацилированному (соединение N-ацетил-Р-аланин) и фосфорилированному (соединение АКФ 89−4), обладающих выраженным нейротропным действием. Эффективность фармакологической коррекции ишемических и реперфузионных повреждений головного мозга ß—аланином и его производными не исследовалась, что явилось основанием для проведения системного изучения вышеперечисленных соединений в качестве нейропроте кторов.

Не смотря на то, что не существует препаратов ß—аланина, кальция пантотенат (кальциевая соль D (+) а, у-диокси^$-диметилбутирил^-аланина) можно рассматривать в качестве препарата на его основе. В медицинской практике он применяется в качестве вспомогательного средства при терапии нарушений обмена веществ различного генеза. Вместе с тем известно, что пантотеновая кислота в организме входит в состав кофермента А, играющего важную роль в процессах ацетилирования, окисленияона участвует в углеводном и жировом обмене, в синтезе ацетилхолинастимулирует образование кортикостероидов [6, 13, 90]. Учитывая важную биологическую роль пантотеновой кислоты, а также то, что ß—аланин является структурным компонентом кальция пантотената, представляется целесообразным провести изучение ß—аланина и его производных — И-ацетил^-аланина, АКФ 89−4, а также кальция пантотената в качестве нейропротекторов.

Цель работы: экспериментальное исследование нейропротекторной активности р-аланина и его производных — К-ацетил-р-аланина и АКФ 89−4 в сравнении с кальция пантотенатом.

Задачи исследования:

1. Провести изучение антигипоксической активности Р-аланина и его производных.

2. Исследовать эффективность применения Р-аланина, Ы-ацетил-Р-аланина, АКФ 89−4 в условиях экспериментальной нормы и острых нарушений мозгового кровообращения при профилактическом и терапевтическом применении.

3. На основании противогипоксической активности и результатов исследования воздействия церебральную гемодинамику выявить дозы, оказывающие наиболее выраженное нейротропное действие.

4. Изучить влияние терапевтического применения Р-аланина, ацетил-(3-аланина, АКФ 89−4 на метаболизм мозга при его ишемиче-ском повреждении.

5. Провести сравнение нейропротекторной активности Р-аланина и его производных с кальция пантотенатом.

Научная новизна.

Впервые выявлена противогипоксическая активность у Р-аланина, И-ацетил-Р-аланина, АКФ 89−4 и кальция пантотената на различных моделях гипоксии. Экспериментально показано, что наиболее выраженное антигипок-сическое действие из изучаемых производных Р-аланина оказывает АКФ 894.

Установлено дозозависимое действие р-аланина, Ы-ацетил-Р-аланина,.

АКФ 89−4 и кальция пантотената на параметры церебральной гемодинамики в условиях экспериментальной нормы и при реперфузионных повреждениях мозга. Экспериментально показано, что в постишемическом периоде Р-аланин, Ы-ацетил-р-аланин, АКФ 89−4 и кальция пантотенат угнетают развитие постишемических феноменов — гиперемии и гипоперфузии и способствуют поддержанию ауторегуляторных реакций сосудов мозга.

Получены новые данные о механизме нейропротекторного действия р-аланина, его производных и кальция пантотената. Показано, что эффективность в качестве корректоров ишемических повреждений мозга связана с поддержанием мозгового кровотока, активацией потребления глюкозы мозгом, угнетением гипопротеинемии, гиперкальциемии, эндогенной интоксикации, развития отека-набухания головного мозга и процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических паук. Диссертация выполнена в соответствии с планом НИР кафедры фармакологии Пятигорской государственной фармацевтической академии в рамках темы «Поиск и изучение новых церебропротекторов среди агонистов и антагонистов рецепторов нейромедиаторных аминокислот» (номер государственной регистрации 0.1.200.112152).

Практическая значимость.

Выявленная антигипоксическая и противоишемическая активность кальция пантотената расширяет представления о его механизме действия при церебральных патологиях ишемического генеза.

Полученные данные о наличии антигипоксической и нейропротектор-ной активности р-аланина, >1-ацетил-р-аланина и АКФ 89−4 свидетельствуют о перспективности поиска новых нейропротекторов в ряду производных Раланина.

Экспериментально обоснована целесообразность дальнейшего проведения исследований АКФ 89−4 в качестве нейропротектора при острых и хронических ишемических нарушениях в мозге в объеме требований Фармакологического государственного комитета.

Внедрения результатов исследования.

На основании полученных данных составлен отчеты по исследованию противогипоксической и нейропротекторной активности (3-аланина и его производных, которые были представлены в НИИ фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета и используются в научно-исследовательской работе по целенаправленному синтезу нейропротекто-ров среди новых производных нейромедиаторных аминокислот, что подтверждено 2 актами внедрения.

Основные положения, выносимые на защиту:

1.Р-Аланин, И-ацетил-р-аланин, АКФ 89−4 и кальция пантотенат способствуют увеличению резистентности организма к дефициту кислорода.

2.|3-Аланин, М-ацетил-Р-аланин, АКФ 89−4 и кальция пантотенат угнетают развитие постишемических феноменов и способствуют сохранению ауторегуляции сосудов мозга в период реперфузии.

3.Нейропротекторный эффект Р-аланина, М-ацетил-Р-аланина, АКФ 89−4 обусловлен противогипоксическим, сосудистым, метаболическим действием.

4.АКФ 89−4 превосходит по нейропротекторной активности Р-аланин, 14-ацетил-Р-аланин и кальция пантотенат.

Апробация работы.

Результаты работы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на 57-й, 58-й, 59-й Региональных конференциях «Проблемы фармации, фармакологии и подготовки кадров» (Пятигорск, 2002; 2003; 2004), 68-й Республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых Республики Башкортостан с международным участием, посвященной Году Спорта и здорового образа жизни (Уфа, 2003), 1-м Международном Форуме «Аналитика и аналитики» (Воронеж, 2003), на Всероссийской конференции «Молодые ученые — медицине. Аспирантские чтения» (Самара, 2003), III Конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2004).

Публикации: По материалам диссертации опубликовано 12 работ.

Структура и объем диссертации

.

Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы, содержащей описание используемых в работе материалов и методов, 3-х глав, содержащих экспериментальные данные, заключения, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 6 таблицами, 34 рисунками.

Список литературы

включает 141 отечественных и 54 иностранных источников.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ.

1. Экспериментально установлено наличие противогипоксической активности у Р-аланина, 1М-ацетил-Р-аланина, АКФ 89−4 и кальция пантоте-ната.

2. Отмечено, что эффективные нейропротекторные дозы: при профилактическом введении для всех исследуемых соединений — 1 мг/кгпри терапевтическом для Р-аланина — 50 мг/кг, для ]М-ацетил-Р-аланина — 1 мг/кг, для АКФ 89−4 — 100 мг/кг, для кальция пантотената — 10 мг/кг.

3. Показано, что в условиях экспериментальной нормы Р-аланин, Ы-ацетил-Р-аланин, АКФ 89−4 и кальция пантотенат увеличивают объемную скорость мозгового кровотока и снижают системное артериальное давление.

4. Выявлено, что в постишемическом периоде Р-аланин, 1М-ацетил-Р-аланин, АКФ 89−4 и кальция пантотенат как при профилактическом, так и при терапевтическом введении угнетают развитие постишемиче-ских феноменов — гиперемии и гипоперфузии, а также способствуют поддержанию ауторегуляторных реакций сосудов мозга.

5. Установлено, что Р-аланин, его производные и кальция пантотенат препятствует вызванному ишемией нарушению углеводного обмена, угнетают развитие отека-набухания головного мозга, ограничивает процессы пероксидации липидов мембран в мозге, а также гипопро-теинемию и гиперкациемию.

6. Экспериментально доказано, что эффективность применения АКФ 89−4 в качестве корректора ишемических повреждений мозга превосходит эффективность применения Р-аланина, ]М-ацетил-Р-аланина и кальция пантотената.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Профилактика и терапия цереброваскулярных нарушений остается одной из главных проблем современной медицины, поэтому особое значение имеет разработка препаратов российского производства, которые могли бы успешно применяться в неврологии, в том числе при ишемических инсультах [39, 94, 95].

Учитывая важную роль, которую выполняют аминокислоты в мозге, ученые интенсивно работают над созданием лекарственных препаратов на основе эндогенных аминокислот [100, 115]. Ацилированные и фосфорилиро-ванные производные нейромедиаторных аминокислот сочетают в себе хорошую растворимость в воде с повышенной липофилыюстыо, что увеличивает их биологическую доступность и проникновение соединений через гемато-энцефалический барьер [102, 120].

В данной работе проведено исследование по оценке эффективности применения ß—аланина и двух его производных — 1Ч-ацетил-Р-аланина и соединения с лабораторным шифром АКФ 89−4 в качестве корректоров ишемических и реперфузионных повреждений мозга. Учитывая, что кальция панто-тенат ранее не изучался в качестве нейропротектора, а также то, что ß—аланин является практически неизученной аминокислотой, представляется актуальным изучение эффективности применения ß—алашш, 1Г-ацетил-Р-аланин, АКФ 89−4 и кальция пантотената при ишемических повреждениях мозга.

Так как гипоксия является одним из основных патогенетических факторов ишемических и реперфузионных повреждений в мозге [17, 44, 48, 71, 73], первым этапом исследования явилась оценка антигипоксической активности ß—аланина и его производных в сравнении с кальция пантотенатом на моделях гемической, гистотоксической, гипобарической и гиперкапнической гипоксии. Экспериментально установлено, что фосфорилированное производное ß—аланина — соединение АКФ 89−4 является универсальным антиги-поксантом: повышает устойчивость экспериментальных животных в воздействию гемической, гистотоксической, гипобарической и гиперкапнической гипоксии. Менее эффективным оказалось профилактическое введение Р-аланина и N-ацетил-Р-аланина, которые проявили противогипоксическое действие на 3-х моделях гипоксии (р-аланин — на моделях гемической, гисто-токсической и гиперкапнической гипоксии, а N-ацетил-Р-аланин — на моделях гемической, гистотоксической и пшобарической гипоксии). Полученные данные о способности кальция пантотената повышать устойчивость организма к недостатку кислорода в условиях высокогорья (модель гипобарической гипоксии) и при моделировании гистотоксической гипоксии являются обоснованием для расширения области применения данного лекарственного препарата. Важно отметить, что антигипоксическая активность кальция пантотената уступала активности Р-аланина и его производных.

Известно, что возникающие при ишемии мозга расстройства церебральной гемодинамики способствуют снижению мозгового кровотока до критического уровня и ведут к формированию сосудисто-мозговой недостаточности [36, 171], поэтому следующим этапом нашего исследования явилось изучение влияния Р-аланина, его производных, а также кальция пантотената при профилактическом и терапевтическом введении на основные показатели церебральной гемодинамики.

Экспериментально показано, что все исследованные соединения при профилактическом и терапевтическом применении оказывают дозозависимое действие на показатели кровообращения мозга в постишемическом периоде. Важно отметить, что наиболее эффективной дозой у р-аланина, N-ацетил-Р-аланина как при профилактическом, так и при терапевтическом введении оказалась доза 1 мг/кг, у кальция пантотената — 50 мг/кг, у АКФ 89−4 при профилактическом введении — 1 мг/кг, а при терапевтическом — 100 мг/кг. Исследуемые соединения в этих дозах нивелируют как феномен «роскошной перфузии», так и феномен «невосстановления мозгового кровотока».

В настоящее время доказано, что одной из причин развития феномена «no-reflow» является нарушение кровотока и проницаемости сосудов на уровне микроциркуляторного русла [88]. Это обусловлено адгезией и arperaцией элементов крови, особенно лейкоцитов и тромбоцитов, сужением просвета сосудов поврежденным и отечным сосудистым эндотелием, сдавливанием мелких сосудов, нарастанием в реперфузионном периоде внеклеточным отеком [87]. Основная же роль в развитии постишемических феноменов отводится повышению тонуса гладких сосудов, т.к. хорошо известно, что в местах максимального отека сосуды не сужены, а расширены [36]. Поэтому выявленная способность р-аланина, №ацетил-р-аланина, АКФ 89−4 и кальция пантотената подавлять развитие постишемических феноменов свидетельствует о возможном сосудистом механизме действия соединений в условиях острых нарушений мозгового кровообращения.

Как известно, одной из функциональных особенностей мозга является способность к ауторегуляции, т. е. сохранению постоянства мозгового кровотока при изменения САД [18]. Поэтому способность церебральных сосудов к поддержанию ауторегуляторных реакций мозга является важным интегра-тивным показателем функций мозга при оценке противоишемической активности потенциальных церебропротекторов [28, 29]. В связи с этим следующим этапом работы явилось изучение влияние Р-аланина, И-ацетил-Р-аланина, АКФ 89−4 и кальция пантотената на ауторегуляторные реакции мозговых сосудов. Все изученные соединения при профилактическом введении в условиях экспериментальной нормы способствовали поддержанию функциональной устойчивости мозгового кровотока в пределах физиологической нормы при острой гипотензии. Более того, эти соединения дозозависимо способствовали сдвигу нижней границы ауторегуляции в область более низких значений САД (до 40 мм рт.ст.), следовательно, объекты исследования расширяют адаптационные возможности организма в условиях острой кровопо-тери. В постишемическом периоде Р-аланин, его производные и кальция пан-тотенат способствуют восстановлению нарушенных после ишемии ауторегуляторных реакций мозговых сосудов и сохранению их в пределах физиологической нормы.

Доказано, что феномен ауторегуляции мозгового кровотока контроляруется и реализуется неГфоиальными структурами ствола мозга и его глубинных отделов, а способность мозга к поддержанию ауторегуляции напрямую коррелирует со степенью ишемического повреждения мозга и изменениями САД[9, 18, 28]. Поэтому способность р-аланина, >1-ацетил-Р-аланина, АКФ 89−4 и кальция пантотената к поддержанию ауторегуляторных реакций церебральных сосудов в постишемическом периоде свидетельствует о сохранении функциональной активности мозга, и, следовательно, о наличии це-ребропротекторной активности у изучаемых соединений.

Исследование терапевтического применения Р-аланина и его производных в сравнении с кальция пантотенатом на некоторые параметры метаболизма мозга стало заключительным этапом нашего исследования. Это связано с тем, что изменение метаболизма мозга при снижении мозгового кровотока, и как следствие, ограничение поступления в нервную ткань кислорода и глюкозы является одной из причин нарушений функций мозга [39, 48, 73]. Механизмы повреждающего действия церебральной ишемии изучались на протяжении последних десятилетий [2, 13, 36, 39, 64, 194]. В начале 90-х годов XX века было показано, что развитие инфаркта в первые минуты и часы заболевания происходит по быстрым механизмам некротической смерти клеток. Пусковым звеном является энергетический дефицит, который инициирует так называемый глутамат-кальциевый каскад, характеризующийся избыточным высвобождением возбуждающих аминокислот — аспартата и глута-мата — и чрезмерным внутриклеточным накоплением ионов Са2+ - основного триггера конечных механизмов каскада, приводящих к смерти клетки [75, 103].

В развитии отека мозга при его ишемии большую роль играют повреждение интимы капилляров, изменение их проницаемости вследствие нарушения мембранных структур [160, 186]. К важным диагностическим критериям ишемического повреждения мембран относят возникающие при ишемии ги-попротеинемию и гиперкациемшо и отек-набухание головного мозга [83, 88, 92, 171]. Тот факт, что производные Р-аланина — Ы-ацетил-Р-аланин и соединение АКФ 89−4 препятствуют падению концентрации белка в сыворотке крови, а также развитию «кальциевого парадокса» и отека-набухания головного мозга, является показателем эффективности применения Ы-ацетил-Р-аланина и АКФ 89−4 при цереброваскулярной патологии ишемического гене-за.

Известно, что развитие эндогенной интоксикации в условиях ишемии мозга определяется прогрессирующими метаболическими расстройствами [126, 127]. При этом существенным является усиление катаболизма, снижение процессов дезинтоксикации, выраженные органные и системные поражения. Это связано с тем, что среднемолекулярные пептиды обладают нейро-тропными и психотропными свойствами, вызывают нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера, микроциркуляторного русла, ингиби-руют митохондриалыюе окисление, нарушают процессы транспорта аминокислот. Выявлено почти полное разобщение окисления и фосфорилирования и нарушение механизмов регуляции интенсивности дыхания адениловыми нуклеотидами под влиянием молекул средней массы. Одним из возможных механизмов нейротоксического действия средних молекул является ингиби-рование механизма активного транспорта ионов натрия и калия через мембрану клеточных элементов ткани центральной нервной системы [39, 124, 126, 127]. Поэтому уменьшение концентрации молекул средней массы в сыворотке венозной крови в постишемическом периоде при терапевтическом введении Ы-ацетил-р-аланина и АКФ 89−4 свидетельствует о выраженной де-токсикационной активности производных Р-аланина и активном воздействии на метаболические процессы ткани мозга.

Хорошо известная взаимосвязь функциональной активности мозга и потребления глюкозы является причиной тому факту, что обмен АТФ и фос-фопротеидов в ткани мозга происходит только при окислении глюкозы [73, 78]. Поэтому уменьшение потребления глюкозы мозгом, выявленные нами в постишемическом периоде в группе контрольных животных, свидетельствуют о глубоких нарушениях метаболизма мозга. Производные р-аланина — Иацетил-Р-аланин и АКФ 89−4 увеличивают потребление глюкозы мозгом на 24,4% и 18,1% соответственно. Анализ показателей метаболитов глюкозы — лактата и пирувата свидетельствует, что N-ацетил-Р-аланин и кальция панто-тенат существенным образом блокируют лактат-ацидоз как в артериальной, так и в венозной крови более чем на 20%. Таким образом, установлено, что N-ацетил-р-аланин и АКФ 89−4 эффективно препятствуют метаболическим нарушениям при ишемических повреждениях мозга.

Одним из повреждающих звеньев «ишемического каскада» является активация процессов ПОЛ. Характерной особенностью «свободнорадикаль-ной патологии» является поражение ненасыщенных жирных кислот, входящих в состав биологических мембран, в силу чего она именуется также мембранной патологией [22, 24, 156, 168].

Анализ влияния ß—аланина и его производных на процессы свободно-радикального окисления показал, что ß—аланин, N-ацетил-Р-аланин и АКФ 89−4 увеличивают активность фермента антиоксидантной защиты СОД, что свидетельствует об усилении антирадикальной активности организма, ß—аланин и его производные препятствуют росту концентрации первичных — диеновых конъюгатов и вторичных — малонового диальдегида продуктов ПОЛ в ткани мозга. Эти факты являются благоприятным прогностическим признаком, т.к. особая опасность развития оксидантного стресса в ткани мозга обусловлена высоким содержанием в ней липидов (около 50% сухого вещества) [39], ненасыщенные связи которых являются субстратом для ПОЛ. Кроме того, активность ферментативных антиоксидантных систем в мозге значительно ниже, чем в других’тканях, что еще больше повышает риск развития оксидантного стресса [3, 119, 121].

При изучении метаболического компонента действия ß—аланина, его производных и кальция пантотената установлено, что они препятствуют проницаемости капилляров, развитию процессов эндогенной интоксикации и свободно-радикального окисления, а также нарушению углеводного обмена в мозге.

Полученные данные о противогипоксической и нейропротекторной активности кальция пантотената позволяют рекомендовать данное лекарственное средство в качестве корректора реперфузионных нарушения в мозге.

Проведенное исследование свидетельствует о наиболее высокой эффективности производного Р-аланина — АКФ 89−4 при ишемии мозга. Результаты коррекции сосудистых, функциональных и метаболических нарушений при острой ишемии мозга данными соединениями являются обоснованием для рекомендации проведения фармакологическим комитетом исследований в клинической практике для применения АКФ 89−4 в качестве нейропротек-торов.

Показать весь текст

Список литературы

  1. , В.П. Участие системы ГАМК в адаптационной перестройке мозгового кровообращения в условиях гипокинезии / В. П. Акопян // Эксперим. и клинич. фармакология. 2003. — Т. 66, № 3. — С. 4−8.
  2. , H.H. Инфаркт мозга / Аносов, H.H., Виленский, Б.С. М.: Медицина, 1978. — 256 с.
  3. Антиоксиданты как нейропротекторы при ишемическом инсульте / О. В. Поварова, Е. И. Каленикова, Е. И. Городецкая, О. С. Медведев // Эксперим. и клинич. фармакология. 2003. — Т. 66, № 3. — С. 69−73.
  4. Антигипоксическая активность эндогенных циклических производных гамма-аминомасляной кислоты / С. А. Мирзоян, А. Г. Екавян, М.Г. Ба-ласанян, A.B. Топчян // Фармакология и токсикология. 1989. — Т. 52, № 5.-С. 41−43.
  5. , В.А. Механизмы стресса и перекисное окисление липидов / В. А. Барабай // Успехи современной биологии. М.: Наука, 1991. — Т. 111, № 6. — С. 923−931.
  6. , Т.Т. Биологическая химия / Т. Т. Березов, Б. Ф. Коровкин. М., 1990.-528 с.
  7. , А.И. Кальций, антагонисты кальция и мозговое кровообращение / А. И. Бекетов, Т. М. Громова // Фармакология и токсикология. -1988.-Т. 51, № 2.-С.103 107.
  8. , М.В. Влияние продуктов перекисного окисления липидов на тонус сосудов / М. В. Биленко, Т. Д. Чуракова // Бюл. эксперим. биологии. 1982. — № 7. — С. 22−25.
  9. , М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов (молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения) / М. В. Биленко. М., 1989. — 368 с.
  10. Ю.Биохимия мозга: Учеб. пособие / Под ред. И. П. Ашмарина и др. СПб.: Изд-во СПб. ун-та, 1999. — 328 с. у
  11. П.Болдырев, A.A. Свободные радикалы в нормальном и ишемичееком мозге / A.A. Болдырев, M. JL Куклей // Нейрохимия. 1996. — Т. 13, № 4. -С. 271−278.
  12. , А.Ш. Биохимия для врача /А.Ш. Бышевский, O.A. Терси-нов. Екатеринбург: Урал, рабочий, 1994. — 384 с.
  13. , Н.В. Приоритетные направления научных исследований по проблеме ишемических нарушений мозгового кровообращения / Н. В. Верещагин, Т. С. Гулевская, Ю. К. Миловидов // Журн. невропатол. и психиатрии. 1990. — Т. 90, № 1. — С. 3−8.
  14. , Б.С. Инсульт: профилактика, диагностика, лечение / Б. С. Виленский. СПб.: ФОЛИАНТ, 2002. — 397 с.
  15. П.Виноградов, В. М. Гипоксия как фармакологическая проблема / В. М. Виноградов, Ю. Ю. Урюпов // Фармакология и токсикология. 1985. — № 4.-С. 9−20.
  16. В. Ауторегуляция кровотока в различных структурах мозга / В. Влахов, Н. Бакрачева, Е. Гачев // Итоги науки и техники. ВИНИТИ. -1991.-Т. 26. С. 19−33.
  17. Влияние бедитина на мозговое кровообращение и некоторые метаболические показатели / С. А. Мирзоян, A.A. Петросян, С. А. Арутюнян и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 2000. — Т. 63, № 4. — С. 2023.
  18. Влияние ишемии и реперфузии головного мозга крыс на процессы пе-рекисного окисления липидов и защитный эффект антиоксидантов / М. В. Биленко, В. И. Тельпухов, Т. Д. Чуракова и др. // Бюл. эксперим. биологии. 1988. — Т. 55, № 4. — С. 394 — 397.
  19. Влияние литиевых производных ГАМК на кровообращение и некоторые показатели метаболизма в головном мозге в условиях ишемии / В. Е. Погорелый, М. Д, Гаевый, P.P. Мигруев, М. Н. Ивашев // Эксперим. и клинич. фармакология. 1995. -Т. 58, № 5. — С. 19−21.
  20. Возможная роль оксида азота в патогенезе модельных судорожных состояний различной природы / В. Г. Башкатова, Г. Ю. Вицкова, В.Б. Нар-кевич и др. // Бюл. эксперим. биологии. 1998. — Т. 125, № 1. — С. 26.
  21. , М.Д. Фармакология мозгового кровообращения / М. Д. Гаевый. -М.: Медицина, 1980. 192 с.
  22. , М.Д. Методика воспроизведения острых изменений артериального давления для изучения регуляторных реакций сосудов головного мозга / М. Д. Гаевый, В. Е. Погорелый, Ж. В. Санкина // Пат. физиология и эксперим. терапия. 1984. — № 1. — С. 72−74.
  23. , Б.С. О взаимосвязи уровня кровотока и реактивности мозговых сосудов с функциональным состоянием мозга / Б. С. Гайдар, В.Н. Се-мерня, Г. Б. Вайнштейн // Физиол. жури. СССР им. Сеченова. 1989. -Т. 75, № 6.-С. 793−797.
  24. Галенко-Ярошевский, П. А. Экспериментальные аспекты оптимизации фармакотерапии острой ишемии миокарда / П.А. Галенко-Ярошевский, В. В. Гацура. М.: Медицина, 2000. — 384 с.
  25. , C.B. Влияние антагонистов кальция на процессы деоксигена-ции крови / C.B. Гацура, В. М. Гусакова // Бюл. эксперим. биологии. — 1992.-№ 10.-С. 380−381.
  26. , В.Е. Сравнительный анализ NMDA блокирующей активности и безопасности моно катионных и бис — катионных соединений в опытах на животных / В. Е. Гмиро, С. Е. Сердюк // Эксперим. и клинич. фармакология. — 2000. — Т. 63, № 6. — С. 3 — 8.
  27. , Н.В. Активация образования окиси азота, опосредованная метаботропными глутаматными рецепторами в первичных культурах клеток-зерен мозжечка / Н. В. Горбунов // Бюл. эксперим. биологии. — 1995.-№ 7.-С. 46−49.
  28. , А.Б. Углеводный обмен в головном мозге при коматозных состояниях. Механизмы глюконеогенеза / А. Б. Грузман, Х. Х. Хапий // Анестезиология и реаниматология. — 1991. № 3. — С. 17−21.
  29. , К.Г. Закономерности действия сверхмалых доз биологически активных веществ / К. Г. Гуревич, Н. Л. Шимановский // Вопросы био-логич., мед. и фармац. химии. 2000. — № 3. — С. 4−48.
  30. , Е.И. Динамика функционального состояния головного мозга при острой локальной ишемии / Е. И. Гусев // Пат. физиология и эксперим. терапия. 1992. — № 4. — С. 44 — 46.
  31. , Е.И. Нейропротективная терапия в остром периоде церебрального ишемического инсульта / Е. И. Гусев, В. И. Скворцова, А. В. Коваленко и др. // Клинич. вест. 1995. — № 2. — С. 6 — 8.
  32. Е.И. Нейропротективное действие глицина в остром периоде ишемического инсульта / Е. И. Гусев, В. И. Скворцова, И. А. Комиссарова // Неврология и психиатрия. 1999. — № 2. — С. 12−20.
  33. , Е. И. Ишемия головного мозга / Е. И. Гусев, В. И. Скворцова. — М.: Медицина, 2001.-328 с.
  34. , С.А. Рецепторы возбуждающих аминокислот: биохимия и функциональная роль в головном мозге / С. А. Дамбилова // Итоги науки и техники (серия «Физиология человека и животных») / ВИНИТИ. — 1989.-Т. 36.-С. 32−52.
  35. , И.Т. Измерение органного кровотока с помощью водородного клиренса / И. Т. Демченко // Физиол. журн. СССР им. Сеченова. — 1981. Т. 67, № 1. с. 178−183.
  36. , И.Т. Кровоснабжение бодрствующего мозга / И. Т. Демченко. Л.: Наука, 1983. — 173 с.
  37. Динамика развития постишемических цереброваскулярных феноменов в условиях перфузии мозговых сосудов стабильным объемом крови / Гаевый М. Д., Санкина Ж. В., Чан Вань Тхак, Санкина Т. В. // Патол. физиология и эксперим. терапия. — 1982. Вып. 4. — С. 61−64.
  38. , Н.П. Современные лекарственные препараты: справочник с рецептурой / Н. П. Блинов, Э. Г. Громова. СПб.: «Питер», 2000. — 928 с.
  39. , А.Н. Свободнорадикальные механизмы в церебральных патологиях / А. Н. Ерин, Н. В. Гуляева, Е. В. Никушкин // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1994. — Т. 118, № 10. — С. 343 — 349.
  40. , И.А. Сравнительное изучение некоторых препаратов на различных моделях гипоксии мозга / И. А. Иванова, Ю. Г. Бобков // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1984. — Т. 98, № 11. — С. 567−570.
  41. Инсульт: Практическое руководство для ведения больных / Ч.П. Вор-лоу, М. С. Деннис, Ж. Ван Гейн и др. СПб.: Политехника, 1998. — 629 с.
  42. Исследование фармакологических свойств некоторых производных гидразид бета-аланина / Л. И. Степанюк, Р. Ф. Редько, З. Ф. Соломко и др. // Съезд фармакологов УССР (2- 1973- Львов): Материалы. Киев, 1973.-С. 233−234.
  43. , С.А. Р-аланин и его производные (обзор) / С. А. Казарян, Э. А. Экмеджян, З. О. Мнджоян. Хим.-фармац. жури. — 1991. — Т. 25, № 9. — С. 57−62.
  44. , B.C. Клинико-биохимическая лабораторная диагностика: Справочник: В 2 т. / B.C. Камышников. — Минск: Интерпресссервис, 2003.
  45. Квитницкий-Рыжков, Ю. Н. Реакция клеточных структур головного мозга лабораторных животных на кислородную недостаточность / Ю.Н. Квитницкий-Рыжков, В. Г. Беляковский // Арх. анатомии, гисто-лоии и эмбриологии. 1990. — Т. 98, № 2. — С. 12 — 18.
  46. К вопросу фармакотерапии ишемии мозга в эксперименте / М.Д. Гае-вый, В. Е. Погорелый, Л. М. Аджиенко и др. // К современным медицинским технологиям: Сб. науч. тр. СПб., 1998. — С. 39−40.
  47. , Д.Р. Аминокислотные нейромедиаторы / Д. Р. Кертис // Фармакология и токсикология. 1989. — Т. 52, № 6. — С. 4 — 18.
  48. , A.JI. Биохимические аспекты натрия нитропруссида / A.JT. Клещев, М. Я. Демидов, K.P. Седов // Эксперим. и клинич. фармакология. 1994. — Т. 57, № 2. — С. 74 — 78.
  49. Клиническая биохимия / Под ред. В. А. Ткачука. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. — 360 с.
  50. , Е.Г. Применение цитофлавина у больных с гипоксическим состоянием головного мозга ишемического генеза / Е. Г. Клочева, М. В. Александров, Е. Б. Фомина // Вестн. Санкт-Петербург, гос. мед. академии им. И. И. Мечникова .-2002. № 1−2.-С. 128−133.
  51. , Ф.И. Биохимические исследования в клинике / Ф. И. Комаров, Б. Ф. Коровкин, В. В. Меньшиков. М., Элиста: AI 111 «Джангар», 2001. -216с.
  52. , И.А. Применение глицина в комплексной терапии гипертонической болезни, протекающей с частыми гипертоническими кризами / И. А. Комиссарова, В. Н. Токарев, C.B. Яздовская // Человек и лекарство. 1997. — С. 101.
  53. Комплексное клинико—нейрофизиологическое изучение фармацевтического препарата глицина в остром периоде ишемического инсульта /
  54. B.И. Скворцова, Е. И. Гусев, И. А. Комиссарова и др. // Неврология и психиатрия. 1995.-№ 1, — С. 15−18.
  55. Коррекция нооглютилом и амидом Ь-пироглутамил-О-аланина когнитивных нарушений у крыс, вызванных внутриутробной гипоксией /
  56. C.С. Трофимов, Р. У. Островская, Н. М. Смольникова и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 1995. -Т.58, № 6. — С. 10−13.
  57. , A.A. О механизме повреждающего действия гипоксии на дыхательную цепь и способах ее фармакологической коррекции / A.A. Корнеев, И. А. Комиссарова // Эксперим. и клинич. фармакология. — 1994.-Т. 57, № 1.-С. 45−47.
  58. , В.А. Спектрофотометрическое определение диеновых конъю-гатов / В. А. Костюк, А. И. Потапович, Е. Ф. Лунец // Вопр. мед. химии. — 1984. -№ 4.-С. 125−127.
  59. , П.Г. Исследование механизма гемостаза ионов кальция в нервных клетках и его нарушений при мозговой патологии / П. Г. Костюк // Рос. физиол. жури. им. Сеченова. 1997. — Т. 83, № 5−6. — С. 210.
  60. , В.Н. Влияние фармакологических средств на развитие гемической гипоксии / В. Н. Костющенков, Н. В. Фаращук // Фармакология и токсикология. 1982. — № 1. — С. 76−79.
  61. , Б.М. Инфаркт, инсульт, внезапная смерть. Факторы риска, предвестники, профилактика / Б. М. Липовецкий СПб.: Спец. лит., 1997.- 191 с.
  62. , Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы и способы коррекции. / Л. Д. Лукьянова // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1997. — Т. 124, № 9. — С. 244 — 254.
  63. , В.Д. Антигипоксанты: состояние и перспективы / В. Д. Лукьянчук, Л. В. Савченкова // Эксперим. и клинич. фармакология. —1998. Т. 61, № 4. — С. 72 — 79.
  64. , Ю.С. Инсульт: некоторые итоги и перспективы / Ю. С. Мартынов // Клинич. фармакология и терапия. 1996. — № 4. — С. 79 — 84.
  65. Метод определения активности каталазы / М. А. Королюк, Л. И. Иванова, И. Г. Майорова, В. Е. Токарев // Лаб. дело. 1988. — № 1. — С. 6−9.
  66. , Н.П. Основные стороны потогенеза гипергликемического синдрома при экстремальных состояниях (ожоговой травме и крашсиндроме) / Н. П. Микаелян, Ю. А. Князев // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1994. -Т. 115, № 1. — С. 22−25.
  67. , P.C. Пути фармакологической регуляции мозгового кровообращения / P.C. Мирзоян // Эксперим. и клинич. фармакология. 1995.-Т. 58, № 4.-С. 3−8.
  68. , Н.П. Устойчивость циркуляторного обеспечения функций головного мозга / Н. П. Митагвардия. Тбилиси, 1983. — 177 с.
  69. Мозговое кровообращение в условиях гипокинезии под влиянием ги-перкапнии, гипотонии, ГАМК и нейросенсорного раздражения / В. П. Акопян, А. Ж. Кочарян, A.B. Топчян, Н. Р. Мирзоян // Эксперим. и клинич. фармакология. 1995. — Т. 58, № 4. — С. 23−25.
  70. , А.Г. Симпозиум по химии, биохимическим функциям и применению пантотеновой кислоты / А. Г. Мойсеенок, В. И. Гунар, В.М. Копелевич//Хим. -фармац. журн. 1978. — № 4.-С. 141−145.
  71. , О.Г. Нарушение биоэнергетического гомеостаза при хронической сосудистой патологии головного мозга и пути его нормализации/ О. Г. Морозова // Knill, фармащя. 1998. — Т. 2, № 1. — С. 19 — 21.
  72. , Ю.Е. Кровоснабжение головного мозга / Ю. Е. Москаленко // Руководство по физиологии: Физиология сосудистой системы. -Л., 1984.-С. 352−381.
  73. , Ю.Е. Принципы изучения сосудистой системы головного мозга / Ю. Е. Москаленко, В. А. Хилько М., 1984. — 70 с.
  74. , Ю.Е. Мозговое кровообращение: физико-химические приемы изучения / Ю. Е. Москаленко, А. И. Бекетов, P.C. Орлов Л., 1988.- 159 с.
  75. , C.B. Изменение скорости кровотока в капиллярах коры головного мозга крыс при острой массивной кровопотере / C.B. Московская, Ю. И. Левкович, H.A. Мальцев // Физиол. журн. СССР им. Сеченова. 1991. — Т. 77, № 6. — С. 49−55.
  76. , Г. И. Системный анализ проблемы «микроциркуляции в головном мозге» / Г. И. Мчедлишвили // Физиол. журн. СССР им. Сеченова. 1985.-Т. 71, № 11.-С. 1351 — 1354.
  77. Нейропротекторные свойства пироглутаминовой кислоты в сочетании с пирролидоном / Е. В. Луньшина, Т. С. Ганьшина, J1.M. Макарова, В. Е. Погорелый и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 2003. — Т. 66, № 1.- С. 20−22.
  78. , А.Я. Биологическая химия / А. Я. Николеав. М., 1989. — 495 с.
  79. , A.A. Системные гемодинамические сдвиги в артериальном и венозном отделах сосудистого русла при гипоксии / A.A. Нурматов,
  80. A.B. Самойленко, Б. И. Ткаченко // Физиол. журн. СССР им. Сеченова. 1986. — Т. 72, № 11. — С. 1515 — 1522.
  81. , Р.У. Эволюция проблемы нейропротекции / Р. У. Островская // Эксперим. и клинич. фармакология. 2003. — Т. 66, № 2. — С. 3237.
  82. Оценка влияния некоторых производных нейромедиаторных аминокислот на мозговое кровообращение / Л. М. Макарова, Л. М. Павлова,
  83. Патологическая физиология: Учебник для студентов мед. вузов / Под ред. H.H. Зайко, Ю. В. Быця. Киев: Логос, 1996. — 644 с.
  84. Перспективы применения антиоксидантов при гипоксии мозга / Т. А. Воронина, Л. Д. Смирнов, Т. Л. Гарибова и др. // Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция: Материалы Третьей Рос. конф. 7−9 окт. 2002 г. -М.: Изд-во РАМН, 2002. С. 32−33.
  85. ЮО.Петров, В. И. Возбуждающие аминокислоты. Монография / В. И. Петров, Л. Б. Пиотровский, И. А. Григорьев. Волгоград., 1997. — 167 с.
  86. , В.И. Создание и фармакология ноотропных и антидепрессивных препаратов на основе лигандов ВАК-рецепторов / В. И. Петров // Эксперим. и клинич. фармакология. 2003. — Т. 66, № 2. — С. 20−23.
  87. , Л.Б. Возбуждающие аминокислоты и их антагонисты (структура и активность) / Л. Б. Пиотровский // Хим. фармац. журн. — 1987. — Т. 21, № 7. — С. 773 — 782.
  88. , В.Е. Механизм церебропротекторного действия кавинто-на в условиях ишемии мозга / В. Е. Погорелый, М. Д. Гаевый, В. К. Верещагин и др. Пятигорск, 1998. — 27 с. — Деп. в ВИНИТИ РАН 12.11.98,№ 3268.-В98.
  89. , В.Е. Особенности функционирования антиоксидантной системы организма в условиях ишемии мозга / В. Е. Погорелый, JI.M. Макарова // Циклы: Материалы 1 Междунар. конф. Ставрополь, 1999. -С. 123.
  90. Юб.Погорелый, В. Е. Роль перекисного окисления липидов в развитии патологического цикла постишемических нарушений в мозге / В. Е. Погорелый // Циклы природы и общества: Материалы 6 Междунар. конф. 12−18 окт. 1998 г.-Ставрополь, 1998. -Ч. 2.-С. 55.
  91. , В.Е. Цереброваскулярные реакции как показатель антиоксидантной защиты головного мозга при его ишемии производными 3-оксипиридина / В. Е. Погорелый // Медицина и охрана здоровья: Междунар. симпоз. 16−19 сент. 1997 г.-М., 1997.-С. 180−181.
  92. Поиск антигипоксантов среди новых производных возбуждающих аминокислот / М. Д. Гаевый, A.A. Озеров, O.A. Мартынов и др. // Регион. конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (53- 1998- Пятигорск): Материалы. Пятигорск, 1998. — С. 95−96.
  93. Ю9.Поиск и изучение новых церебропротекторов / М. Д. Гаевый, В. Е. Погорелый, A.A. Озеров и др. // Человек и лекарство: Тез. докл. 5 Рос. нац. конгр. 21−25 апр. 1998 г. М., 1998. — С. 554.
  94. , К.С. Оксид азота новый физиологический мессенджер: возможная роль при патологии центральной нервной системы / К. С. Раевский // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 1997. — Т. 123, № 5. -С. 484−491.
  95. Различия в иммунном ответе, фагоцитозе и детоксицирующих свойствах под влиянием пептидных и аминокислотных препаратов / Г. А. Бе-локрылов, О. Н. Деревнина, О. Я. Попова, И. В. Молчанова и др. // Бюл. эксперим. биологии.- 1996. Т. 121, № 5. — С. 509 — 512.
  96. Роль фенольных антиоксидантов в повышении устойчивости органических систем к свободно-радикальному окислению: Аналит. обзор / И. В. Сорокина, А. П. Крысин, Т. Б. Хлебникова и др. Новосибирск, 1997.-68 с.
  97. , A.C. Экспериментальная и клиническая фармакологиямозгового кровообращения / A.C. Саратиков, В. В. Белопасов, М. Б. Плотников Томск, 1979. — 248 с.
  98. , В.В. Феномен «невосстановления кровотока» в коре головного мозга в раннем постишемическом периоде / В. В. Семченко, H.H. Классен // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1984. — № 5. — С. 527 — 528.
  99. , В.В. Роль перекисного окисления липидов в повреждении нейронов мозга при ишемии и в постишемическом периоде / В. В. Семченко, JT.B. Полуэктов, В. Д. Конвай // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1983. — Т. 96, № 7. — С. 12 — 14.
  100. Синтез и фармакологическая активность 2-диметокси-фосфорилэтиловых эфиров N-ацилпроизводных нейроактивных аминокислот / A.A. Озеров, А. К. Брель, В. И. Петров и др. // Хим.-фармац. журн.- 1993.-№ 5.-С. 39−42.
  101. , Т.В. Новый подход в исследовании процесса аутоокисления адреналина и использование его для измерения активности суперок-сиддисмутазы / Т. В. Сирота // Вопр. мед. химии. 1999. — № 3. — С. 2631.
  102. Специфичность систем антиоксидантной защиты органов и тканей -основа дифференциальной фармакотерапии антиоксидантами / В. Н. Бобырев, В. Ф. Почерняева, С. Г. Стародубцев и др. // Эксперим. и кли-нич. фармакология. 1994. — Т. 57, № 1. — С. 47 — 54.
  103. Справочник по лабораторным методам исследования / Под ред. JT.A. Даниловой. СПб.: Питер, 2003. — 736 с.
  104. Средства для лечения ишемических нарушений мозгового кровообращения: Метод, рекомендации / Под ред. В. Е. Погорелого. Пятигорск: ПятГФА, 1999. — 31 с.
  105. , Л.И. Исследование фармакологических свойств некоторых амид и гидразид производных бета-аланина: Автореф. дис. канд. мед. наук / Л. И. Степанюк. Донецк, 1974. — 21 с.
  106. Стресспротекторные свойства новых аналогов медиаторных аминокислот / В. И. Петров, И. А. Григорьев, В. А. Аджиенко, A.B. Яницкая // Эксперим. и клинич. фармакология. 1996. — Т. 59, № 5. — С. 6 — 8.
  107. , Е.А. Биологическая химия / Е. А. Строев. М.: Высш. Шк., 1986.-479 с.
  108. , З.А. Проблемы лечения ишемического инсульта / З.А. Сус-лина, Л. А. Гераскина // Клинич. фармакология и терапия. 1996. — № 4. -С. 80−85.
  109. , Т.А. Физиология, патофизиология и фармакология мозгово-. го кровообращения / Т. А. Томберг, М. А. Мяги, Т. Ф. Кауба. Ереван, 1984.-С. 166- 167.
  110. , В.Д. Острые нарушения мозгового кровообращения: Руководство, 2-е изд, перераб. и доп. / В. Д, Трошин, A.B. Густов, О.В. Тро-шин. Н. Новгород: Изд-во Нижегород. гос. мед. акад., 1999. -440 с.
  111. , Ю.Н. Фармакологические исследования некоторых соединений, синтезированных на основе молекулы бета-аланина: Автореф. дис. канд. мед. наук/Ю.Н. Фурман.-Львов, 1973.-21 с.
  112. , Я.А. Функциональная организация кровообращения органов и тканей / Я. А. Хананашвили. Ростов-н-Д., 1995. — 32 с.
  113. , Я.А. Физиология мозгового кровообращения. Фармакологическая коррекция постишемических цереброваскулярных нарушений / Я. А. Хананашвили // Фармакологическая регуляция тонуса сосудов. М., 1999. — С. 426 — 444.
  114. Центральная регуляция кровообращения (некоторые итоги и перспективы) / Б. И. Ткаченко, М. И. Гуревич, В. П. Лебедев, В. А. Цырлин // Физиол. журн. СССР им. Сеченова.- 1987.-№ 10.-С. 1299−1321.
  115. , Е.В. Мозговой инсульт: Заболеваемость и смертность / Е. В. Шмидт, Т. А. Макинский // Журн. невропатологии и психиатрии. — 1979.-№ 4.-С. 427−432.
  116. НО.Шток, В. Н. Лекарственные средства в ангионеврологии / В. Н. Шток. -М.: Медицина, 1984. 308 с.
  117. Эффект нооглютила у крыс с интрацеребральной посттравматической гематомой (геморрагическим инсультом) / Т. Л, Гарибова, И. П. Галаева, Т. А. Воронина и др. // Эксперим. и клинич. фармакологии. 2003. — Т. 66, № 3.-С. 13−16.
  118. Althaus, J.S. Lipid peroxidation blockade: neuroprotection from cell membranes to humans / J.S. Althaus, E.D. Hall, P.F. Von Voigtlander // Eur. J. Anaesthesin.- 1998.-Suppl. 17. -P. 16−17.
  119. Arturu Alan, A.A. Autoregulation of cerebral blood flow during normocapnia and hipocapnia in dogs / A.A. Arturu Alan, A. Katz Ross, S. Colley Peter // Anesthesicologi. 1989. — Vol. 70, N 2. — P. 288−292.
  120. Autoregulatory mechanisms controlling the supply of oxygen tomicroareas of brain tissue / H. Bicher, D. Hunt, W. Flacke, D. Bruley. // Biochem. Exp. Biology. 1975.-Vol.11, № 2.-P. 155−161.
  121. Baron, J. Treatment of acute ischemic stroke: challenging the concept of a rigid and universal time widow / J. Baron, R. von Kummer, G. del Zoppo // Stroke. 1995. — Vol. 26, № 12. — P. 2219 — 2221.
  122. Blockade of retinal NMDA receptors by sodium nitroprusside is probably due to nitric oxide formation / Uiihara Hisamitsu, Akaike Akinori, Tamura Yutaka et al. // Jap. J. Pharmacol. 1993. — 61, № 4. — P. 375 — 377.
  123. Brown, M.M. Fundamental importance of arterial oxygen content in the regulation of cerebral blood flow in man / M.M. Brown, J.P.H. Wade, J. Marshall // Brain. 1985. — № 108. — P. 81 — 93.
  124. Bruno, V. Excitatory amino acids and neurotoxicity / V. Bruno, U. Sca-pagnini, P.L. Canonico // Funct. Neurol. 1993. — Vol. 8, № 4. — P. 279 -292.
  125. Cellular mechanisms involved in brain ischemia / I. Sweeney Marva, Y. Yager Jerome, Waltz Wolfgang, J. Juurlink Bernhard // Can. J. Physiol, and Pharmacol.-1995.-Vol. 73, № 11.-P. 1525 1535.
  126. Cerebral autoregulation dynamics in humans / R. Aaslid, K.F. Lindegaard, W. Sorteberg, H. Nornes // Stroke. 1989. — № 20. — P. 42 — 52.
  127. Cerebral blood in experimental ischemia assessed by 19 °F magnetic resonanse spectroscopy in cats / A. Brunetti, G. Nagashima, A. Bizzi et al. // Stroke. 1974.-Vol. 21, N 10.-P. 1439−1445.
  128. Choi, D.W. Calcium still center-stage in hypoxic-ischemic neuronal death / D.W. Choi // Trends. Neurosci. 1995. — № 18. — P. 58 — 60.
  129. Chusteka, Z. NO news is good for research / Z. Chusteka // Scrip. Magazine. 1995. — № 4. — P. 39 — 41.
  130. DavaIos, A. Jron — related in acute ischaemic stroke / A. Davalos, J.M. Fernandez-Real, W. Ricart// Stroke. 1994. -№ 24. — P. 1543 — 1546.
  131. De Andres Trelles, F. Farmacologia de los receptores de glutamato (receptores de aminoacitadores). Consecuencias para la neuroproteccion / F. De Andres Trelles // An. Real, acad farrm. 1995. — Vol. 61. — P. 825 — 841.
  132. De Bono, D.P. Free radicals and antioxidants in vascular biology: the roles of reaction kinetics, environment and substrate turnover / D.P. De Bono // Quatern J. Med. 1994. — № 87. — P. 445 — 453.
  133. Dearden, N.M. Ischaemic brain / N.M. Dearden // Lancet ii. 1985. — N 6. -P. 255−290.
  134. Dirnagl, U. Autoregulation of cerebral blood flow in experimental focal brain ischaemia / U. Dirnagl, W. Pulsinelli // Cereb. Blood Flow Metab. -1990. -№ 10.-P. 327−336.
  135. M.J. Lodeiro // Meth. and Find. Exp. and Clin. Pharmacol. 1997. — N 19. -P.75.
  136. Foutz Arthur, S. Combined blockade of NMD A and non-NMDA receptors produces respiratory arrest in the adult cat / S. Foutz Arthur, O. Pierrefiche, M. Denavit-Sauble // NeuroReport. 1994. — Vol. 5, № 4. — P. 481 — 484.
  137. Friberg, L. Cerebrovascular instability in a subset of patients with stroke and transient ischaemie attack / L. Friberg, T.S. Olsen // Arch. Neurol. -1991.-Vol. 48. P. 1026- 1031.
  138. Glycine and GABA receptors: molecular mechanisms controlling chloride ion flux / M.H. Aprison, E. Galver-Ruano, D.H. Robertson, K.B. Lipkowitz //J. Neurosce. Res. 1996. — Vol. 43, № 3.-P. 372−381.
  139. GozIan, H. NMDA receptor redox: Are they targets for selective neuronal protection? / H. Gozlan, Y. Ben-Ari// Trends Pharmacol. Sci. 1995. — 16, № 11.-P. 368−374.
  140. Guidelines for the management of patients wich acute ischemic stroke / H. Adams, T. Brott, R. Crowell et al. / // Stroke. 1994. — Vol. 25, № 9. — P. 1901−1914.
  141. Halliwell, B. Free radicals, antioxidants, and human disease: curiosity, cause or consequence? / B. Halliwell // Lancet. — 1994. № 344. — P. 721 -724.
  142. Harper, A.M. The effect of metabolic acidosis and alkalosis on the blood flow through the cerebral cortex / A.M. Harper, R.A. Bell // J. Neurol. Neu-rosurg. Psychiatr. 1963. — № 26. — P. 341 — 344.
  143. Heiss, W.D. Experimental evidence of ischaemic thresholds and function recovery / W.D. Heiss // Stroke. 1992. -№ 23.-P. 1668 — 1672.
  144. Hossman, K. Postischemic hypoperfusion: its relevance for resuscitation of the brain after ischemia / K. Hossman // Emergency and disaster medicine: Proc. Ill world congr. Rome, 1989. — P. 378−385.
  145. Hudspith, M. J. Glutamate: a role normal brain function, anaesthesia, analgesia and CNS injury / M.J. Hudspith // BJA: J. Anaesth. 1997. — Vol. 78, № 6.-P. 731 -747.
  146. Kawaguchi, K. Neuroprotective effects of the glutamate release inhibitor 619C89 in temporary middle cerebral artery occlusion / K. Kawaguchi, S.H. Graham //Brain. Res. 1997. — Vol. 749, № 1. — P. 131 — 134.
  147. Leenders, K.L. Cerebral blood flow, blood volume and oxygen utilization. Normal values and effect of age / K.L. Leender, D. Perani, A.A. Lam-mertsma // Brain. 1990. -№ 113. — P. 27 — 47.
  148. Lefer A.M. Cerebral vasospasm / A.M. Lefer // Fed. Proc. 1985. — Vol. 44, № 2.-P. 275−280.
  149. Lewin G. The antioxidant system of the organism. Theoretical basis and practical consequences / G. Lewin, I. Popow // Med. Hypotheses. — 1994. — Vol. 42, № 4.-P. 269−279.
  150. Liu, D.M. NMDA iduces NO release from primary cell cultures of human fetal cerebral cortex / D.M. Liu, J.N. Wu, A.L. Chiou, Y. Wang //Neurosci. Lett. 1997. — Vol. 223, № 3. — P. 145 — 148.
  151. Matsumoto, K. Secondary elevation of extracellular neurotransmitter ami-noacids in the reperfusion phase jollowing focal cerebral ischemia / K. Ma-tsumoto, E. Lo, A. Pierce // J.Cereb.Blood Flow Metab. 1996. — Vol. 16. -P. 114- 124.
  152. Metabotropic glutamate receptors: A new target for the therapy of neurodegenerative disorders? / F. Nicoletti, V. Bruno, A. Copani et al. // Trends Neurosci.-1996.-Vol. 19, № 7. P. 267−271.
  153. Powers W.J. Cerebral haemodynamics in ischaemie cerebrovascular disease / W.J. Powers // Ann. Neurol. 1991. — № 29. — P. 231 — 240.
  154. Protection tissues against hypocxia / B. Kiss, E. Lapis, E. Palosi et al. -Amsterdam, 1982. P. 305 — 309.
  155. Regulation of microcirculation in the brain / II.B. Demopoulos, E.S. Flamm, D.D. Pietronigro et al. // Acta physiol. Scand. 1980. — Suppl. 492. -P. 91 -119.
  156. Role of NO in ischaemic brain pathology: Abstr. Euro-Neuro 2000: Second International Update on Neuro-Anaesthesia and Neuro-Intensive Care, Genk, 2−5 Febr., 2000 / Thomas Jeffrey E. // Eur. J. Anaesthesiol. 2000. -17, Suppl. 18.-P. 16−17.
  157. Satoh, Hi. Suppressive responses to calcium and catecholamines in immobilization stress-loaded rats / H. Satoh // Gen. Pharmacol. 1998. — T. 30, № 3.-P. 373−378.
  158. Schuman E.M. Nitric oxide and synaptic function / E.M. Schuman, D.V.
  159. Madison // Annu. Rev. Neurosci. 1994. — Vol. 17. — P. 153 — 183. 190. Siesjo B.K. Pathophysiology and treatment of focal cerebral ischaemia. Part. 1: pathophysiology / B.K. Siesjo // J. Neurosurg. — 1992. — Vol. 77. -P. 169−184.
  160. Snyder, S.H. Biological roles of nitric oxide / S.H. Snyder, D.S. Bredt // Sc. Amer. 1992. — 266, № 5. — P. 68 — 71, 74 — 77.
  161. Vanhoutte, P.M. Endothelium derived relaxing factors and converting enzyme inhibition / P.M. Vanhoutte, C.M. Boulanger, J.V. Mombouli // Am. J. Cardiol. — 1995. — Vol. 76, № 15. — P. 3E — 12E.
  162. Voigulescu, V. Current in brain ischemia: A review / V. Voigulescu // Rev. roum. med. neurol. et pyschiat. 1989. — Vol. 27, N 3. — P. 175−186.
  163. Wu G. Transient brain ischemia in rabbits: the effects of w-conopeptide MV11C on hippocampal excitatory amino acids / Wu Guosheng, Kim Iiae Kyu, Zornow Mark H. // Brain.Res. 1995. — Vol. 692, № 1 — 2. — P. 118 -122.
Заполнить форму текущей работой

На отлично!