Обоснование состава и стандартизация инфузионного раствора метронидазола

Рост заболеваемости раком, высокий процент запущенности, неудовлетворительные отдаленные результаты — все это остается актуальной проблемой на сегодняшний день. В России, как и большинстве зарубежных стран, отмечается увеличение заболеваемости злокачественными новообразованиями. Повышение выживаемости больных и, в целом, улучшение отдаленных результатов может быть достигнуто за счет ранней диагностики этих заболеваний. С другой стороны, решение данной проблемы — в разработке комбинированных методов как местнораспространенных, так и диссеминированных процессов (Нариманов М.Н., Тюляндин С. А. и др., 2001). Последние десятилетия характеризуются поисками оптимальных схем комбинированного лечения рака за счет сочетания хирургического метода с химиотерапией.

Теоретически, для того, чтобы использовать все преимущества химиотерапии, необходимо добиться постоянного присутствия химиопрепарата в опухолевой области. Оптимальным представляется ее применение как в дооперационном, так и в послеоперационном периоде, то есть применение периоперационной химиотерапии. Ее суть заключается в постоянном воздействии на опухолевой очаг или на остаточные микроочаги и микрометастазы, в соответствии с принципами циторедуктивной хирургии.

Целью воздействия пред-, интраи послеоперационного комплекса лечения является девитализация наиболее активных, низкодифференцированных клеток опухоли, снижение их имплантационной и репродуктивной способности, распространение в операционном поле во время операции, ликвидация микрокомплексов опухолевых клеток находящихся в путях гемои лимфооттока, параорганной клетчатке (Чиссов В.И., 1989).

Успешные результаты таких принципов показывает проводимое в Великобритании, крупное рандомизированное исследование эффективности периоперационной химиотерапии. Кроме того, в настоящее время в ряде европейских стран осуществляется рандомизированное исследование (EORTC 40 954) по изучению эффективности предоперационной химиотерапии у больных раком желудка с клинической стадией Т3.4. На 12-й Европейской онкологической конференции в Копенгагене (сентябрь 2003 г.) были доложены текущие результаты проводимого в Великобритании, крупного рандомизированного исследования эффективности периоперационной химиотерапии, известного как «MAGIC». Авторы пришли к выводу о том, что периоперативная химиотерапия способствует уменьшению размеров опухоли, увеличению резектабельности и безрецидивной выживаемости у больных раком желудка.

Вопрос химиотерапии рака органов брюшной полости до сих пор остается открытым. Лекарственная химиотерапия увеличивает продолжительность жизни у больных метастатическим процессом с 3−5 месяцев до 10−12 месяцев (Тюляндин С.А., 2001). Для преодоления низкой чувствительности рака к цитостатикам необходимо создать высокую концентрацию препарата в опухолевом очаге, что невозможно при системном введении. Этого можно добиться, используя локальное введение химиопрепарата.

Применение локальной регионарной химиотерапии делает возможным создание высоких доз цитостатика в очаге поражения при низкой концентрации химиопрепарата в общем кровотоке (Возный Э.К. и соавт., 1998; Поддубная И. В., 1999).

В последнее время предлагаются различные методы комбинированного лечения местнораспространенного рака органов брюшной полости с использованием регионарной химиотерапии. Так, разработано внутриартериальное введение цитостатика с применением интервенционной радиологической техники (Таразов П.Г., Гранов Д. А., Поликарпов А. А., 2000; Зырянов Б. А., Макаркин Н. А., Тузиков С. А. 1996). Химиоэмболизация артерий с использованием масляной суспензии цитостатика и гемостатической губки обладает достаточной эффективностью в предоперационном периоде (Таразов П.Г., 2000). Внутрипортальная химиоэмболизация сопровождается заметными улучшениями результатов лечения (Гранов A.M., Таразов П. Г., Гранов Д. А. 1998), и эти данные подтверждались в экспериментальных исследованиях (Назаренко Н.А. и соавт. 2001). Регионарная эндолимфатическая химиотерапия позволяет воздействовать на пути метастазирования местнораспространенных опухолей (Левин Ю.М., 1986). При этом методе цитостатик можно вводить в лимфатический грудной проток (прямой метод), а также подкожно, в область богатую лимфатическими сосудами (непрямой метод). Исследованиями Ю. М. Левина показана эффективность непрямого введения химиопрепарата при терапевтических или даже меньших его дозах (Левин Ю.М. 1982, 1986).

Периоперационный метод введения обеспечит необходимые абластику и антибластику, а введение цитостатика регионарно позволит воздействовать на саму опухоль и на пути ее метастазирования.

В свете вышеизложенного, представляется чрезвычайно актуальным исследование, обоснование и внедрение новых возможных методов регионарной химиотерапии при новообразованиях органов брюшной полости, использующейся как при диссеминированных злокачественных новообразованиях органов брюшной полости, так и при местнораспространенных процессах в сочетании с использованием нестандартных хирургических операций.

Цель исследования Обоснование метода регионарной химиотерапии в эксперименте.

Задачи исследования:

1. Экспериментально установить оптимальную дозу 5-фторурацила, не вызывающую изменения гистологической структуры внутренних органов при его непрямом эндолимфатическом введении.

2. Показать возможность непрямого эндолимфатического введения 5-фторурацила, оценить его локальное влияние на мягкие ткани и воздействие на гистоструктуру внутренних органов у экспериментальных животных.

3. В эксперименте показать влияние непрямого эндолимфатического введения 5-фторурацила на процесс регенерации при моделировании хирургического вмешательства на желудке.

4. Оценить влияние портального введения 5-фторурацила на гистоморфологию печени и изучить процесс портального введения комплекса жир + химиопрепарат и его выведения из портального русла.

5. Обосновать и предложить к использованию метод регионарной химиотерапии.

Научная новизна исследования В эксперименте на животных изучена возможность применения непрямого эндолимфатического введения химиопрепарата 5-фторурацила в клетчаточное пространство передней брюшной стенки, как метода регионарной химиотерапии.

Экспериментально оценена возможность интраоперационной портальной химиоинфузии и химиоэмболизации и определена целесообразность ее проведения. Изучена возможность введения 5-фторурацила без использования интервенционной радиологической техники.

Впервые показана в эксперименте обратимость интраоперационной портальной химиоэмболизации.

Практическая значимость Внедрение новых подходов в периоперационной регионарной химиотерапии позволит улучшить прогноз выживаемости и качество жизни больных при новообразованиях органов брюшной полости.

Полученные результаты наблюдения позволили сделать вывод о целесообразности внедрения метода в клиническую практику.

Материалы диссертации используются для внедрения в практику работы Республиканского онкологического диспансера г. Уфы, а также в программе преподавания на кафедре онкологии с курсом ИПО Башкирского ГМУ.

Апробация работы Основные положения диссертации были обсуждены на VII научной сессии ассоциации онкологов Башкортостана (Уфа, 2003), доложены на проблемной комиссии «Онкология» (Уфа, 2004), ученом совете лечебного факультета Башкирского ГМУ (Уфа, 2004), представлены в докладах на конференциях молодых ученых (Владивосток, Уфа, Самара, 2004, 2005).

В завершенном виде диссертация апробирована на совместном заседании кафедры онкологии Башкирского ГМУ (Уфа, 2005).

Публикации по теме диссертации По теме диссертации опубликована в соавторстве 1 монография, 5 научных статей.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Экспериментальное определение оптимальной дозы химиопрепарата для его непрямого эндолимфатического введения экспериментальным животным.

2. Возможность проведения непрямого эндолимфатического введения химиопрепарата предоперационно, его влияние на процесс регенерации после хирургического вмешательства и гистоморфологическое состояние внутренних органов у экспериментальных животных.

3. Процесс портального введения комплекса жир + химиопрепарат, его выведения из портального русла и влияние на гистоморфологию печени.

Автор выражает глубокую благодарность кафедре онкологии с курсом ИПО БГМУ: заведующему — научному руководителю профессору Ш. Х. Ганцеву за определение интересной и неординарной темы и постоянную помощь на всех этапах работы, доценту — врачу-патоморфологу Ш. М. Хуснутдинову за неоценимую консультативную помощь в гистологических исследованиях в ходе работы, научному сотруднику — К. Ш. Ганцеву за помощь в работе и А. Г. Эйдинову — за помощь в обеспечении анестезиологической части экспериментов, а также всем сотрудникам кафедры за поддержку.

Результаты работы по введению масляного раствора 5-фторурацила в воротную вену позволяют разработать метод обратимой портальной химиоэмболизации для создания «депо» цитостатика и постепенного высвобождения химиопрепарата в портальное русло в послеоперационном периоде. Способ предлагается, как метод адъювантной регионарной химиотерапии при нестандартных операциях по поводу местнораспространенных злокачественных новообразованиях органов брюшной полости.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Проведение экспериментальных исследований на лабораторных животных позволило сделать вывод о возможности применения 5-фторурацила для проведения непрямой эндолимфатической химиотерапии в подкожную клетчатку передней брюшной стенки в месте проекции круглой связки печени. Таким образом, становится очевидной возможность применения 5-фторурацила, как препарата выбора I линии локорегионарной химиотерапии в циторедуктивной хирургии рака органов брюшной полости.