Диплом, курсовая, контрольная работа
Помощь в написании студенческих работ

РНК и неструктурный белок NS4 вируса гепатита C в печени и периферической крови больных хроническим гепатитом C

Диссертация: РНК и неструктурный белок NS4 вируса гепатита C в печени и периферической крови больных хроническим гепатитом C
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Для гепатита С в подавляющем большинстве случаев характерно бессимптомное течение. Считается, что на один случай заболевания с желтухой приходится, как минимум, пять-шесть случаев безжелтушного гепатита. В 85% случаев хроническая инфекция также является бессимптомной. Это определяет широкое распространение ВГС-инфекции и делает специфическую диагностику этого заболевания актуальной проблемой… Читать ещё >

Содержание

  • ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ СОКРАЩЕНИЯ
  • ВВЕДЕНИЕ 6 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
  • Глава 1. Общие сведения о вирусе гепатита С
    • 1. 1. Вирус гепатита С — строение, распространенность и пути передачи
    • 1. 2. Клиническое течение гепатита С
    • 1. 3. Патологические изменения в печени при гепатите С
  • Глава 2. Молекулярная организация и иммунологические свойства вируса гепатита С
    • 2. 1. Организация вирусного генома
    • 2. 2. Структура и функции вирусных белков
    • 2. 3. Гуморальный и клеточный иммунные ответы при ВГС-инфекции
  • Глава 3. Молекулярные основы диагностики гепатита С
    • 3. 1. Выявление антител к белкам ВГС
    • 3. 2. Детекция РНК ВГС
    • 3. 3. Выявление вирусных белков
  • СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
  • Глава 4. Материал от больных
  • Глава 5. Детекция РНК вируса гепатита С
    • 5. 1. Выделение РНК ВГС
    • 5. 2. Детекция геномной РНК ВГС
    • 5. 3. Выявление репликативной формы РНК вируса 51 гепатита С
  • Глава 6. Получение МКА к рекомбинантному белку NS вируса гепатита С
    • 6. 1. Рекомбинантный белок NS4 вируса гепатита С
    • 6. 2. Синтетические петиды
    • 6. 3. Иммунизация
    • 6. 4. Миеломная клеточная линия
    • 6. 5. Культивирование клеток
    • 6. 6. Слияние клеток и выращивание гибридом
    • 6. 7. Скрининг гибридом
    • 6. 8. Криоконсервирование гибридом
    • 6. 9. Получение асцитных жидкостей, содержащих МКА
    • 6. 10. Выделение МКА из асцитных жидкостей
    • 6. 11. Определение концентрации белка
    • 6. 12. Субтипирование МКА и определение типов легких цепей в составе иммуноглобулинов
    • 6. 13. Твердофазный ИФА
    • 6. 14. Иммуноблот
    • 6. 15. Эпитопное картирование МКА
    • 6. 16. Конкурентный т-ИФА
  • Глава 7. Детекция белка NS4 ВГС in situ
    • 7. 1. Приготовление препаратов изолированных клеток
    • 7. 2. Получение криостатных срезов печени
    • 7. 3. Выделение лимфоцитов из цельной крови 59 7. 4. Непрямой иммунофлюоресцентный анализ (нИФ) 59 7.5. Непрямой иммуноферментный анализ in situ
  • Глава 8. Статистическая обработка результатов
  • РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
  • Глава 9. Выявление РНК ВГС
    • 9. 1. Выявление геномной РНК ВГС
    • 9. 2. Детекция минус-РНК ВГС
    • 9. 3. Выявление РНК ВГС после интерферонотерапии
  • Глава 10. Получение и характеристика МКА
    • 10. 1. Слияние и скрининг гибридом
    • 10. 2. Характеристика МКА к белку N84 71 10.3 .Эпитопная специфичность МКА 73 10.4. Реципрокный конкурентный анализ МКА
  • Глава 11. Выявление натурального белка N84 ВГС
    • 11. 1. Детекция N84 в изолированных инфицированных гепатоцитах
    • 11. 2. Изучение экспрессии белка N84 ВГС на криостатных срезах печени
    • 11. 3. Выявление белка N84 в лимфоцитах периферической крови
  • ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ
  • ВЫВОДЫ

РНК и неструктурный белок NS4 вируса гепатита C в печени и периферической крови больных хроническим гепатитом C (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Гепатит С является актуальной проблемой современной медицины. Это обусловлено несколькими причинами. Во-первых, вирус гепатита С широко распространен в мире, им инфицированы 170 млн человек, что составляет около 3% человеческой популяции. Во-вторых, для данного заболевания характерен высокий уровень хронизации. По данным разных источников, в 50 [17] - 85% [140] случаев острый гепатит С принимает хроническое течение. В 20−30% случаев хронический гепатит С заканчивается циррозом с возможным развитием первичного рака печени [180]. В-третьих, до сих пор не создано специфических средств профилактики и лечения этого опасного заболевания.

На долю гепатита С приходится 20% случаев острого и 70% случаев хронического гепатита [26]. Летальные исходы при остром гепатите С встречаются редко. Однако, по данным Европейского комитета по профилактике вирусных гепатитов, гепатит С по причине смертности среди больных с хроническим поражением печени занимает второе место, уступая только хроническому алкоголизму [1].

Для гепатита С в подавляющем большинстве случаев характерно бессимптомное течение. Считается, что на один случай заболевания с желтухой приходится, как минимум, пять-шесть случаев безжелтушного гепатита [1]. В 85% случаев хроническая инфекция также является бессимптомной [26]. Это определяет широкое распространение ВГС-инфекции и делает специфическую диагностику этого заболевания актуальной проблемой здравоохранения во всем мире.

Первичная диагностика ВГС-инфекциии основывается на выявлении антител к вирусным белкам. При обнаружении сывороток, содержащих антитела к ВГС, необходимо проведение подтверждающего теста методом иммуноблоттинга. Однако для адекватной диагностики определения одних вирусспецифических антител недостаточно. Это обусловлено рядом причин. Во-первых, выявление анти-ВГС антител не позволяет разграничить текущую инфекцию от прошлой, закончившейся элиминацией вируса [60]. Во-вторых, получение отрицательного результата при анализе антител не всегда однозначно свидетельствует об отсутствии инфекционного агента в организме. Это связано с наличием так называемого периода «окна» при образовании антител. Кроме того, часть пациентов (около 10%), особенно при иммунодифицитных состояниях, остается серонегативной [239]. В связи с этим возникает необходимость выявления прямых маркеров вируса — РНК и белков. Выявление РНК ВГС методом ПЦР является в настоящее время единственным применяемым в клинической практике методом прямого определения вируса. Однако определение вирусной РНК проводится, главным образом, в сыворотке крови. В то время как печень остается неизученной. Другим прямым маркером являются вирусные белки, но в настоящее время доступные тест-системы для их выявления отсутствуют. Изучение РНК и белков ВГС непосредственно в печени — органе, в котором происходит активная репликация вируса необходимо как для решения задач практического здравоохранения, так и ряда фундаментальных проблем молекулярной биологии вируса и патогенеза гепатита С. Многие вопросы, связанные с данным заболеванием, остаются нерешенными. В частности, не ясен механизм персистенции вируса и повреждения клеток печени [26]. Активно обсуждается связь между накоплением РНК и белков вируса и активностью патологического процесса. Открытым остается вопрос о внепеченочной репликации ВГС.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

.

Цель настоящей работы состояла в изучении частоты определения геномной и антигеномной форм РНК ВГС в печени и периферической крови (сыворотке и лимфоцитах) больных с различной активностью хронического гепатита С (ХГС) и в разработке метода выявления белка N84 в организме больных с помощью моноклональных антител (МКА). Для достижения цели планировалось решение следующих задач:

1. Исследовать частоту выявления геномных и антигеномных цепей РНК ВГС в сыворотках крови, лимфоцитах периферической крови и печени больных с разными формами и стадиями ХГС.

2. Провести статистический анализ полученных результатов для оценки связи между частотой выявления РНК ВГС и активностью патологического процесса.

3. Получить гибридомные клеточные линии, продуцирующие МКА к рекомбинантному белку N84 ВГС.

4. Исследовать способность полученных МКА взаимодействовать с натуральным антигеном N84 в клетках печени больных ХГС.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ.

1. Установлено, что положительные цепи РНК (плюс-РНК) ВГС достоверно чаще выявляются в печени, чем в периферической крови (в сыворотке крови и лимфоцитах) больных ХГС. Отрицательные цепи (минус-РНК) ВГС обнаружены в ткани печени и не обнаружены в лимфоцитах периферической крови больных ХГС.

2. Показано, что прогрессирование поражения печени сопровождается уменьшением частоты выявления минус-РНК ВГС, что может свидетельствовать о подавлении репликации вируса при серьезных воспалительных процессах в печени.

3. В печени части пациентов после интерферонотерапии обнаружена РНК ВГС при отсутствии этого маркера в сыворотке, что свидетельствует о необходимости определения вирусной РНК в печени после лечения.

4. Получена панель моноклональных антител, выявляющих 5 индивидуальных антигенных детерминант неструктурного белка N84 ВГС.

5. Разработан метод выявления белка N84 ВГС в криостатных срезах печени больных ХГС на основе полученных моноклональных антител.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Установлено, что частота выявления РНК ВГС максимальна в ткани печени и значительно ниже в сыворотке крови больных ХГС.

2. В лимфоцитах периферической крови антигеномная форма РНК ВГС не выявлена.

3. Получено 6 гибридом, продуцирующих МКА, направленные к пяти антигенным детерминантам белка N84 ВГС.

4. Показана принципиальная возможность выявления вирусного белка N84 в клетках печени больных хроническим гепатитом С с помощью полученных МКА.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ВЫВОДЫ.

1. Из 87 исследованных больных хроническим гепатитом С (ХГС) положительные цепи РНК (плюс-РНК) вируса гепатита С (ВГС) выявлены методом ОТ-ПЦР у 82% пациентов в печени, у 66% в лимфоцитах и у 54% в сыворотке крови. Обнаружена положительная коррелятивная связь между присутствием плюс-РНК ВГС в печени и активностью аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови. Между индексом гистологической активности (ИГА) и гистологическим индексом склероза (ГИС) и частотой выявления плюс-РНК связи не выявлено.

2. Отрицательные цепи РНК ВГС (минус-РНК) в печени выявлены, в среднем, у 32% больных ХГС. Частота выявления минус-РНК возрастает при переходе гепатита с минимальной степенью активности (ИГА=1−3) в гепатит со слабовыраженной активностью (ИГА=4−8) от 12 до 42% и уменьшается у пациентов с умеренной активностью ХГС (ИГА=9−12) до 17%.

3. В лимфоцитах периферической крови больных ХГС не обнаружено маркера активной вирусной репликации (минус-РНК) при наличии в этих образцах положительных цепей РНК вируса.

4. Для адекватной оценки эффективности противовирусной терапии необходимо исследовать РНК ВГС не только в сыворотке крови, но и в печени.

5. Получено 6 гибридом, продуцирующих моноклональные антитела (МКА) к рекомбинантному белку N84 ВГС. Эти МКА опознают пять антигенных эпитопов: один линейный эпитоп в области 1700−1707 а.о. (МКА ЗП1 и ЗН2), два линейных эпитопа в области 1711−1732 а.о. (МКА ШЗ и Ш11), и два конформационно-зависимых эпитопа, расположенных в районе 1689−1738 а.о. (МКА С1) и 1677−1756 а.о. (МКА 6В11).

6. МКА способны выявлять натуральный белок N84 в клетках печени больных хроническим гепатитом С. Наиболее эффективно взаимодействуют с белком N84, локализованном в цитоплазме зараженных клеток, МКА 6В11, Ш11 и ЗР12.

Показать весь текст

Список литературы

  1. М.С., Михайлов М. И. Энциклопедический словарь -вирусные гепатиты. Изд. 2-е. М.: Амипресс. 1999. — 304 с.
  2. Л.С. Статистическая обработка лабораторных и клинических данных. Ленинградское отделение: Медицина. — 1964. -252с.
  3. Т.Н. Клиника гепатита С. // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. 1997. -N1. — С. 12−16.
  4. Д.К. Вирусный гепатит С «ласковый убийца». // Росс, гастроэнтерол. журнал. — 1995. -N1. — С.4−6.
  5. Е.С., Кудрявцева М. В., Кудрявцев Б. Н. Цитофлуо-риметрическое исследование содержания гликогена в синтезирующих и несинтезирующих ДНК гепатоцитах регенерирующей печени. // Цитология. 1983. — Т. 25. — N5. -С. 546−551.
  6. В.К., Зубов С. В., Колобов A.A. и др. Антигенные свойства синтетических пептидов, воспроизводящих основные антигенные детерминанты структурных и неструктурных белков вируса гепатита С. // Биотехнология. 1998. — N3. — С.76−81.
  7. С.Н. Вирусные гепатиты. Изд. 2-е. Санкт-Петербург: Теза.- 1998.-331 с.
  8. Adinolfi L.E., Andreana A., Utili R. et al. HCV RNA levels in serum, liver, and peripheral blood mononuclear cells of chronic hepatitis С patients and their relationship to liver injury. // Am. J. Gastroenterol. 1998. — V.93. -N11.-P.2162−2166.
  9. Almeshari K., Alahdal M., Alfurayh O. et at. New inights into hepatitis С virus ifection of hemodialisis patients the implications. // Am. J. Kid. Dis.1995.-V. 25.-N4.-P. 572−578.
  10. Ballardini G., GroffP., Giostra F. et al. Hepatocellular codistribution of С100, СЗЗ, C22, and NS5 hepatitis С virus antigens detected by using immunopurified polyclonal spontaneous human antibodies. // Hepatology. -1995. V. 21. — P.730−734.
  11. Ballardini G., Manzin A., Giostra F. et al. Quantitative liver parametrs of HCV infection relation to HCV genotypes, viremia and response to interferon treatment. // J. Hepatol. — 1997. — V.26. — N4. — P.779−786.
  12. Bartenschlager R., Ahlborn-Laake L., Mous G., Jacobsen H. Nonstructural protein 3 of the hepatitis С virus encodes a serine-type proteinase required for clevage at the NS¾ and NS4/5 junctions. // J. Virol.- 1993. -V.67.- P.3835−3844.
  13. Bartenschlager R., Ahlborn-Laake L., Mous J., Jacobsen M. Kinetic and structural analyses of hepatitis С virus polyprotein processing. // J. Virol. -1994. Vol. 68. — N8. — P. 5045−5055.
  14. Bartenschlager R., Ahlborn-Laake L., Yasargil K. et al. Substrate determinants for clevage in cis and in trans by the hepatitis С virus NS3 proteinase. // J. Virol. 1995. — V.69. — P. 198−205.
  15. Bartenschlager R., Lohmann V. Replication of hepatitis С virus. // J. Gen. Virol. 2000. — V.81. — P. l631 -1648.
  16. Behrens S., Tomei L., De Francesco R. Identification and properties of the RNA-depended RNA polymerase of hepatitis C virus. //EMBO Journal. 1996. — V.15. — P. 12−22.
  17. Bellentani S., Pozzato G., Saccoccio G. et al. Clinical course and risk factors of hepatitis C virus related liver disease in the general population: report from the Dionysos study. // Gut. 1999. — V.44. — N6. — P.874−880.
  18. Bhattacherjee N., Prescott L.E., Pike I. et al. Use of NS-4 peptides to identifity type-specific antibody to hepatitis C virus genotypes 1, 2,3,4,5 and 6. // J.Gen.Virol. 1995. — V.76. — P. 1737−1748.
  19. Blight K., Lesniewski R.R., Labrooy J.T. et al. Localisation of hepatitis C virus proteins in infected liver tissue by immunofluorescence. // J. Gen.Virol. -1993.-V.76.-P. 1737−1748.
  20. Blight K., Rowland R., Hall P. et al. Immunohistochemical detection of the NS4 antigen of hepatitis C virus and its relation to histopathology. // Amer. J. Pathol. 1993. — V.143. — P. 1568−1573.
  21. Blight K., Lesniewski R.R., Labrooy J.T., Gowans E.J. Detection and distribution of hepatitis C-specific antigens in naturally infected liver. // Hepatology. 1994. — V. 20. — P. 553−557.
  22. Booth J.C., Foster G.R., Levine T. et al. The relationship to genotype in chronic HCV infection. // Liver. 1997. — V.17. -N3. — P.144−151.
  23. Boyer N., Marcellin P. Natural history of hepatitis C and the impact of anti-viral therapy. // Forum (Genova). 2000. — V. 10. — N1. — P.4−18.
  24. Bozdayi A.M., Uzunalimoglu O., Asian N. et al. Influence of viral load and alanine aminotransferase on viral genetic heterogeneity in patients withchronic hepatitis C virus infection. // Intervirology. 2000. — V.43. -Nl. — P.6166.
  25. Brody R.I., Eng S., Melamed J. et al. Immunohistochemical detection of hepatitis C antigen by monoclonal antibody TORDJI-22 compared with PCR viral detection. //Am. J. Clin. Pathol. 1998. — V. l 10. — Nl. -P.32−37.
  26. Bukh J., Purcell R.H. Miller R.H. At least 12 genotypes of hepatitis C virus predicted by sequence analysis of the putative El gene of isolates collected wordwide. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. — V.90. — P.8234−8238.
  27. Bukh J., Purcell R.H. Miller R.H. Sequence analysis of the core gene of 14 hepatitis C virus genotypes. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. — V.91. -P.8239−8243.
  28. Bukh J., Miller R.H., Purcell R.H. Genetic heterogeneity of hepatitis C virus: quasispecies and genotypes. // Semin. Liver Dis. 1995. — V.15. — P.41−63.
  29. Buti M., Esteban R. What to do when standart therapy fails. // Forum (Genova). 2000. — V. l0. — N1. — P.63−69.
  30. Castillo A., Suhira M.L., Civeira M.P., Prieto J. Correlation between lymphocyte and monocyte function in patients with chronic non-A, non-B hepatitis letter. // Am. J. Gastroenterol. 1989. — V.84. — P.978−982.
  31. Cerino A., Mondelli M. Identification of immunodominant B-cell epitope on the hepatitis C nonstructural region definded by human monoclonal antibodies. // J. Immunol. 1991. — Vol. 147. — N4. — P. 2692−2696.
  32. Chamberlain R.W., Adams N.J., Taylor L.A. et al. The complete coding sequence of hepatitis C virus genotype 5a, the predominant genotype in South Africa. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. — V.236. — P.44−49.
  33. Chamlian A., Benkoel L., Sahel J. et al. Immunohistochemical detection of hepatitis C virus related CI00−3 and core antigens in formalin-fixed liver tissue. // Cell.Molec. Biology. 1996. — V. 42. — P. 557−566.
  34. Chang J.C., Seidel C., Ofenloch B. et al. Antigenic heterogeneity of the hepatitis C virus NS4 protein as modeled with synthetic peptides. // Virology. -1999. V. 257.-P. 177−190.
  35. Chang M., Marquardt A.P., Wood B.L. et al. In situ distribution of hepatitis C virus replicative-intermediate RNA in hepatic tissue and its correlation with liver disease. // J. Virol. 2000. — V.74. — N2. — P.944−955.
  36. Chen D., Kuo G., Sung J. et al. Hepatitis C virus infection in an area hyperendemic for hepatitis B and chronic liver disease- the faiwan experience. // J. Infect. Dis. 1990. — V. 162. — P.817−822.
  37. Chen C.-M., You L.-R., Hwang L.-H. Lee Y.-H. Direct interaction of hepatitis C virus core protein with the cellular lymphotoxin-(3 receptor modulates the signal pathway of the lymphotoxin-P receptor. // J.Virol. 1997. -V.71.-P.9417−9426.
  38. Chen ML, Sallberg M., Sonnerborg A. et al. Human and murine antibody recognition is focused on the ATP/helicase, but not the protease domain of hepatitis C virus nonstructural 3 protein. // Hepatology. 1998. — V.28. — P.219−224.
  39. Chen M., Sallberg M., Sonnerborg A. et al. Limited humoral immunity in hepatitis C virus infection. // Gastroenterology. 1999. — V. l 16. — P. 135−143.
  40. Cherman K.E. Alanine-aminotranspherase in clinical practice: review. // Arch. Intern. Med. -1991. V.151. -P.260−265.
  41. Chien D., Choo Q.-L., Ralston R. et al. Persistence of HCV dispite antibodies to both putative envelope glycoproteins. // Lancet. 1993. — V.342. -P.933.
  42. Cho S.W., Hwang S.G., Han D.S. et al. In situ detection of hepatitis C virus RNA in liver tissue using a digoxigenin-labeled probe created during a polimerase chain reaction. // J. Med. Virol. 1996. — V.48. -N3. -P.327−333.
  43. Chomezynski P., Sacchi N. Single step metod of RNA isolation by acid guanidium thiocyanate-phenol-chlorophorm extraction. // Analyt. Biochem. -1987. V.162. -P.156−159.
  44. Choo Q.-L., Kuo G., Weiner A.J. et al. Isolation of cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. // Science. 1989. -V.244. — P.359−361.
  45. Choo Q.-L., Weiner A.J., Overby L. et al. Hepatitis C virus: the major causative agent viral non-A, non-B hepatitis. // British. Med. Bull. 1990. -V.46. — P.423−441.
  46. Choo Q.-L., Richman J.H., Han K. et al. Genetic organization and diversity of the hepatitis C virus. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. — V.88. -P.2451−2455.
  47. De Francesco R., Urbani A., Nardi M.C. et al. A zinc binding site in viral serine proteinases. // Biochemistry. 1996. — V.35. — P.13 282−13 287.
  48. De Francesco R. Molecular virology of the hepatitis C virus. // J. Hepatol. 1999.- V.31.-N1.-P 47−53.
  49. De Moliner L., Pontisso P., De Salvo G.L. et al. Serum and liver HCV RNA levels in patients with chronic hepatitis C: correlation with clinical and histological features. // Gut. 1998. — Y.42. — N5. — P.856−860.
  50. Del Porto P., Puntoriero G., Scotta C et al. High prevalence of hypervariable region 1-specific and -cross-reactive CD4(+) T cells in HCV-infected individuals responsive to IFN-alpha treatment. // Virology. 2000. -V.269. — N2. — P.313−324.
  51. Desmet V.J., Gerber M., Hoofnagle J.H. et al. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading arid staging. // Hepatology. 1994. — V.19. -P. 1513−1520.
  52. Di Martino V., Saurini F., Samuel D. et al. Long-term longitudinal study of intrahepatic hepatitis C virus replication after liver transplantation. // Hepatology. 1997. — V.26. — N5. — P.1343−1350.
  53. Diepolder H.M., Zachoval K., Hoffman R.M. et al. Possible mechanism involving T lymphocyte to response to non-structural protein 3 in viral clearance in acute hepatitis C infection. // Lancet. 1995. — V.346. — P. 10 061 007.
  54. Diepolder H.M., Gerlach J.T., Zachoval K. et al. Immunodominant CD4+ T cell epitope within nonstructural protein 3 in acute hepatitis C virus infection. // J. Virol. 1997. — V.71. — P.6011−6019.
  55. Doughty A.L., Painter D.M., McCaughan G.W. Nonspecificity of monoclonal antibody Tordji-22 for the detection of hepatitis C virus in liver transplantant recipients with cholestatic hepatitis. // Liver Transpl. Surg. 1999. -V.5. — N1. — P.40−45.
  56. Dries V., von Both I., Muller M. et al. Detection of hepatitis C virus in paraffin-embedded liver biopsies of patients negative for viral RNA in serum. // Hepatology.- 1999. V.28. — N1.-P.223−229.
  57. Dubuisson J., Hsu H., Cheung R. et al. Formation and intracellular localization of hepatitis C virus invelope glycoprotein complexes expressed by recombinant vaccinia and sindbis viruses.//J. Virol. 1994. — Vol. 68. — N10. — P.6147−6160.
  58. Dubuisson J., Rice C.M. Hepatitis C virus glycoprotein folding: disulfide bond formation and assotiation with calnexin. // J. Virol. 1996. — V.70. -P.778−786.
  59. Enomoto N., Kurosaki M., Tanaka Y. et al. Fluctuation of hepatitis C virus quasispecies in persistent infection and interferon treatment revealed by single-strand conformation polymorphism analysis. // J. Gen. Virol. 1994. -Vol. 75.-N2.-P. 1361−1369.
  60. Esteban R. Epidemiology of hepatitis C virus infection. // Abstr. Internat. Symp. on Viral Hepatitis and Liver Disease. Houston. 1990. — P. 160.
  61. Esteban J.I., Genesca J., Alter H.J. Hepatitis C: molecular biology, pathogenesis, epidemiology, clinical features, and prevention. // Progr. Liv. Dis.- 1992. N10. — P.253−282.
  62. Fan X., Solomon H., Poulos J.E. et al. Comparison of genetic heterogeneity of hepatitis C viral RNA in liver tissue and serum. // Am. J. Gastroenterol. 1999. — V.94. -N5. — P. 1347−1354.
  63. Farci P., Alter H.J., Wong D. et al. A long-term study of hepatitis C virus replication in non-A, non-B hepatitis. // N. Eng. J. Med. 1991. — V.325. -P.98−104.
  64. Farci P., Alter HJ., Govindarajan S. et al. Lack of protective immunity against reinfection with hepatitis C virus. // Science. 1992. — V.258. — P.135−140.
  65. Feray C., Samuel D., Thiers V. et al. Reinfection of liver graft by hepatitis C virus after liver transplantation. // J. Clin. Invest. 1992. — V.89. -P. 13 611 366.
  66. Ferrari E., Wright M.J., Fang J.W. et al. Characterization of soluble hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase expressed in Escherichia coli. // J. Virol. 1999. — V.73. — P. 1649−1654.
  67. Forns X., Bukh J. Methods for determining the hepatitis C virus genotype. // Viral Hepatitis. 1998. — V.4. — N1. — P. 1 -19.
  68. Fournillier-Jacob A., Cahour A., Escriou N. et al. Processing of the El glycoprotein of hepatitis C virus expressed in mammalian cells. // J. Gen. Virol.- 1996. Vol. 77. — N5. — P. 1955−1964.
  69. Francis B., Ball V., Lee S. et al. Earlier detection of antibody to hepatitis C virus in seroconverters by Ortho second generation HCV assay. // Symposium on HCV. Los-Angeles. — 1990. — V. 16. — P. 103.
  70. Franco F., Mele A., Caprilli F. et al. Anti-HCV prevalence in outpatients attending a sexual transmitted disease clinic in Italy. // Abstr. Internal Symp. on Viral Hepatitis and Liver Disease. Houston. 1990. — P. 156.
  71. Gale M. Jr., Biakely C.M., Kwieciszewski B. et al. Control of PKR protein kinase by hepatitis C virus nonstructural 5A protein: molecular mechanisms of kinase regulation. // Mol. Cell. Biol. 1998. — V.18. — P.5208−5218.
  72. Gastaldi M., Massacrier A., Plannels R. et al. Detection by in situ gybridization of hepatitis C virus positive and negative RNA strands using digoxigenin-labeled cDNA probes in human liver cells. // J. Hepatol. 1995. -V.23. — N5. — P.509−518.
  73. Gil B., Quian C., Riezu-Boj J.I. et al. Hepatic and extrahepatic HCV RNA strands in chronic hepatitis C: different patterns of response to interferon treatment. // Hepatology. 1993. — V.18. — P. 1050−1054.
  74. Gerber M.A.Chronic hepatitis C: the beginning of the end of a time — honoured nomenclature? // Hepatology. 1992. — V.15. — N4. — P.733−734.
  75. Goeser T., Muller H.M., Jin Y.E. et al. Characterization of antigenic determinants in the core antigen of the hepatitis C virus. // Virology. 1994. -V.205. — P.462−469.
  76. Gonzalez-Peralta R. P., Fang J. W., Davis G. L. et al. Optimization for the detection of hepatitis C virus antigens in the liver. // J. Hepatol. 1994. — V. 20. -P. 143−147.
  77. Gonzalez-Peralta R.P., Fang J., Gary L. et al. Significance of hepatic expression of hepatitis C viral antigens in chronic hepatitis C. // Dig. Dis. Sci. -1995.-V. 40.-P. 2595−2601.
  78. Gosalvez J., Rodriguez-Inigo E., Ramiro-Dias J. et al. Relative quantification and mapping of hepatitis C virus by in situ hybridization and digital image analysis. // Hepatology. 1998. — V.27. — N5. — P. 1428−1434.
  79. Grassi G., Pozzato G., Moretti M., Giacca M. Quantitative analysis of hepatitis C virus RNA in liver biopsies by competitive reverse transcription and polymerase chain reaction. // J. Hepatol. 1995. — V.23. — N4. — P.403−412.
  80. Gretch D.R., Corey L., Wilson J. et al. Acessment of hepatitis C virus RNA levels by quantitative competitive RNA polymerase chain reaction: high-titer viremia correlates with advanced stage of disease. // J. Infect. Dis. 1994. -V.169. — P. 1219−1225.
  81. Gretch D.R., Bacchi C.E., Corey L. et al. Persistent hepatitis C virus infection after liver transplantation: clinical and virological features. // Hepatology. 1995. — V.22. — P. l-9.
  82. Guido M., Rugge M., Thung S.N. et al. Hepatitis C virus serotypes and liver pathology. // Liver. 1996. — V.16. — N6. — P.353−357.
  83. Gutfreund K.S., Bain V.G. Chronic viral hepatitis C: management update. // CMAJ 2000. — V.162. — N6. — P.827−833.
  84. Haydon G.H., Yarvis L.M., Blair C.S. et al. Clinical significance of intrahepatic hepatitis C virus levels in patients with chronic HCV infection. // Gut. 1998. — V.42. — N4. — P.570−575.
  85. Hellen C.U.T., Pestova T.V. Translation of hepatitis C virus RNA. // J. Viral. Hepat. 1999. — V.6. — PP.79−87.
  86. Hijikata M., Kato N., Ootsuyama Y. et al. Gene mapping of the putative structural region of the hepatitis C virus genome by in vitro processing analysis. 11 Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1991. — V.88. -P.5547−5551.
  87. Hijikata ML, Mizushima H., Tanji Y. et al. Proteolytic processing and membrane association of putative nonstructural proteins of hepatitis C virus. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1993. — V.90.-P. 10 773−10 777.
  88. Hirota M., Satoh S., Asabe S. et al. Phosphorylation of nonstructural 5A protein of hepatitis C virus: HCV group-specific hyperphosphorylation. // Virology. 1999.-V.257.-N1.-P.130−137.
  89. Irwing W., Creme E., Ho W. et al. Hepatitis C infection in anteantes and sexual health clinic patients in Australia: evidence for sexual transmission. // Abstr. VII Internat. Congr. Virol. Berlin. 1990. — P.38.
  90. Ishii K., Rosa D., Watanabe Y. et al. High titers of antibodies inhibiting the binding of envelope to human cells correlate with natural resolution of chronic hepatitis C. // Hepatology. 1998. — V.28. — P. l 117−1120.
  91. Ito T., Mukaigawa I., Hirabayaschi Y. et al. Cultivation of hepatitis C virus in primari hepaticyte culture from patients with chronic hepatitis C virus in release of high titre infectious virus. // J. Gen. Virol. 1996. — Vol. 77. -N5.-P. 1043−1054.
  92. Jamal M.M., Soni A., Quinn P.G. et al. Clinical features of hepatitis C-infected patients with persistently normal alanine transaminase levels in the Southwesten United States. // Hepatology. 1999. — V.30. — N5. -P.1307−1311.
  93. Jolivet-Reynaud C., Dalbon P., Viola F. et al. HCV core immunodominant region analysis using mouse monoclonal antibodies and human sera: characterization of major epitopes useful for antigen detection. // J. Med. Virol. 1998. — V.56. — N4. — P.300−309.
  94. Kage M., Shimamatu K., Nakashima E. et al. Long-term evolution of fibrosis from chronic hepatitis to cirrhosis in patients with hepatitis C: morphometric analysis of repeated biopsies. // Hepatology. 1997. — V.25. -P.1028−1031.
  95. Khudyakov Y.E., Khudyakova N.S., Jue D.L. et al. Linear B-cell epitopes of the NS3-NS4-NS5 proteins of the hepatitis C virus as modeled with synthetic peptides // Virology. 1995. — V.206. — P.666−672.
  96. Kim D.W., Kim J., Gwack Y. et al. Mutational analysis of the hepatitis C virus RNA helicase. // J.Virol. 1997. — V.71. — P.9400−9409.
  97. Kim J.E., Song W.K., Chung K.M. et al. Subcellular localization of hepatitis C viral proteins in mammalian cells. // Arch. Virol. 1999. — V.144. -N2. -P.329−343.
  98. Kita H., Hiroishi K., Moriyama T. et al. A minimal and optimal cytotoxic T cell epitope within hepatitis C virus nucleoprotein. // J. Gen.Virol. 1995. -V.76. — P.3189−3193.
  99. Kobayashi M., Tanaka E., Matsumoto A. et al. Antibody response to E2/E1 hepatitis C virus protein in patients with acute hepatitis C. // J. Gastroenterol. Hepatol. 1997. — V.12. — P.73−76.
  100. Kobayashi K., Ishii M., Igarashi T. et al. Profiles of cytokines produced by CD4-positive Y lymphocytes stimulated by anti-CD3 antubody in patients with chronic hepatitis C. // J. Gastroenterol. 1998. — V.33. — P.500−507.
  101. Koch J.O., Bartenschlager R. Modulation of hepatitis C virus NS5A hyperphophorylation by nonstructural proteins NS3, NS4A, and NS4B. // J. Virol. 1999. — V.73. -N9. — P.7138−7146.
  102. Kohler G., Milstein C. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predifmed specificity. // Nature. 1975. — V. 256. — P. 495−497.
  103. Kolykhalov A.A., Feinstone S.M., Rice C.M. Identification of highly conserved sequence element at the 3'-terminus of hepatitis C virus genome RNA. // J. Virol. 1996. — V.70. — N6. — P.3363−3371.
  104. Koziel M.J., Walker B.D. Characteristics of the intrahepatic cytotoxic T lymphocyte response in chronic hepatitis C infection. // Springer Semin. Immunopatol. 1997. — V.19. -P.69−83.
  105. Krawczynski K., Beach M.J., Bradly D.W. et al. Hepatitis C virus antigen in hepatocytes: immunomorphologic detection and identification. // Gastroenterology.- 1992. Vol. 103. — N5. — P. 622−629.
  106. Lam N.P. Hepatitis C: natural history, diagnosis, and management. // Am. J. Health. Syst. Pharm. 1999. — V.56. -N10. — P.961 — 973.
  107. Larghi A., Tagger A., Crosignani A. et al. Clinical significance of hepatitis C HCV RNA in patients with chronic hepatitis C demonstrating long-term sustained response to interpheron-alpha therapy. // J. Med. Virol. 1998. -V.55. -Nl. -P.7−11.
  108. Laskus T., Radkowski M., Wang L.F. et al. Lack of evidence of hepatitis G virus replication in the livers of patients coinfected with hepatitis C and G viruses. // J. Virol. 1997. — V.71. — N10. — P.7804−7806.
  109. Lau G.K.K., Fang J.V.C., Wu P. S. et al. Detection of hepatitis C viru s genome in formalin-fixed parafin-embedded liver tissue by in situ reverse transcription polymerase chane reaction. // J. Med. Virol. 1994. — V.44. — N5.- P.406−409.
  110. Lee J.W., Kim K.-M. Jung S.-H. et al. Identification of a domain containing B-cell epitopes in hepatitis C virus E2 glycoprotein by using mouse monoclonal antibodies. // J. Virol. 1999. — V.73. — N1. — P. 11−18.
  111. Leevy C.B., Zierer K.G., Leevy C.M. Viral hepatitis C. // J. Assoc. Acad. Minor. Phys. 1998. — V.9. — N4. — P.59−64.
  112. Lelie P.N., Damen M., Cuypers H. et al. International collaborative study on the second eurohep HCV-RNA reference panel. // J. Virol. 1996. — Vol. 81.- N1. P.347−352.
  113. Lerat H., Berby F., Trabaud M.A. et al. Specific detection of hepatitis C minus strand RNA in hematopoetic cells. // J. Clin. Invest. 1996. — V.97. — N3. -P.845−851.
  114. Lin C., Lindenbach B.D., Pragai B.M. et al. Processing in the hepatitis C virus E2-NS2 region: identification of p7 and two distinct E2-specific products with diffirent C-termini. // J. Virol. 1994a. — Vol. 68. — N8. — P. 5063−5073.
  115. Lin C., Pragai B.M., Grakoui A. et al. Hepatitis C virus NS3 serine proteinase: trans-cleavage requirements and processing kinetics. // J. Virol. -19 946. Vol. 68. — N12. — P. 8147−8157.
  116. Lo S.-Y., Masiarz F., Hwang S.B. et al. Differencial subcellular localization of hepapitis C virus core gene products. // Virology. 1995. -Vol.213. — N4.-P. 456−461.
  117. Lo S.-Y., Selby M.J., Ou J.-H. Interaction between hepatitis C virus core protein and El envelope protein. // J. Virol. 1996. — V.70. — P.5177−5182.
  118. Lohr H.F., Schlaak J.K. Kollmannsperger S. et al. Liver infiltrating and circulating CD4+ T cells in chronic hepatitis C: immunodominant epitopes, HLA-restriction and functional significance. // Liver. 1996. — V.16. — P. 174 182.
  119. Lu W., Lo S., Chen M. et al. Activation of p53 tumor supressor by hepatitis C virus core protein In Process Citation. // Virology. 1999. — V.264. — P.134−141.
  120. Luo G., Hamatake R.K., Mathis M.D. et al. De novo initiation of RNA synthesis by the RNA-depended RNA polymerase (NS5B) of hepatitis C virus. // J. Virol. 2000. — V. 74. — P.851 -863.
  121. Lvov D.K., Samokhvalov E.I., Tsuda F. et al. Prevalence of hepatitis C virus and distribution of its genotypes in Northern Eurasia. // Arch. Virol. -1996. -V. 141. P. 1613−1622.
  122. Mandelli M., Cristine G., Filice G. et al. Anti-HCV positive patients in dialysis units. // Lancet. 1990. — V.336. — P.244.
  123. Mangia A., Andriulli A., Zenarola P. et al. Lack of hepatitis C virus replication intermediate RNA in diseased skin tissue of chronic hepatitis C patients. // J. Med. Virol. 1999. — V.59. -N3. — P.277−280.
  124. Manns M.P., Griffin K.J., Sullivan K.F. et al. LKM-1 autoantibodies recognaze a short linear sequence in P450IID6, a cytochrome P450 monooxygenase. // J. Clin. Invest. 1991. -V.88. — P. 1370−1378.
  125. Manzin A., Bagnarelli P., Menzo S. et al. Quantification of hepatitis C virus genome molecules in plasma samples. // J. Clin. Microbiol. 1994. -V.32.-N8. -P.1939−1944.
  126. Marcellin P. Hepatitis C: clinical spectrum of the disease. // J. Hepatol. -1999. V.31. — N1. — P.9−16.
  127. Markis M., Preston F., Triger D. et al. Hepatitis C antibody and chronic liver disease in haemophilia. // Lancet. 1990. — V.335. — P. l 117−1119.
  128. Martin J., Navas S., Quiroga J.A. et al. Quantification of hepatitis C virus in liver and peripheral blood mononuclear cells from patients with chronic hepatitis C virus infection. // J. Med. Virol. 1998. — V.54. -N4. — P.265−270.
  129. Masalova O.V., Atanadze S.N., Samokhvalov E.I. et al. Detection of hepatitis C virus core protein circulating within different virus particle population. // J. Med. Virol.- 1998. V.55. — P. 1−6.
  130. Matsumoto M., Hwang S.B., Jeng K.-S. et al. Homotypic interaction and multimerization of hepatitis C virus core protein. // Virology. 1996. — Vol. 218. — N3. — P. 43−51.
  131. Mayo M.A., Pringle C.R. Virus taxonomy 1997. // J. Gen. Virol. -1998. — V.79. — P.649−657.
  132. Mazzella G., Accogli E., Sottili S. et al. Alpha interferon treatment may prevent hepatocellular carcinoma in HCV-related liver cirrosis. // J. Hepatol. -1996. V.24. -PP.141−147.
  133. Mc Gornick S.E., Goodman Z.D., Maydonovitch C.L., Sjogren M.H. Evaluation of liver histology, ALT elevation and HCV RNA titer in patients with chronic hepatitis C. //Amer. J. Gastroenterol. 1996. — V.91. — N8. -P. 1516−1523.
  134. Mc Guinnes P.H., Bishop G.A., Painter D.M., Chan R. Intrahepatic hepatitis C RNA levels do not correlate with degree of liver injury in patients with chronic hepatitis C. // Hepatology. 1996. — V.23. — N4. — P.676−687.
  135. Mc Kechnie V.M., Mills P.R., Mc Gruden E.A. The NS5a gene of hepatitis C virus in patients treated with interferon-alpha. // J. Med. Virol. -2000. V.60. — N4. — P.367−378.
  136. Mellor J., Haydon G., Blair C. et al. Low level or absent in vivo replication of hepatitis C virus and hepatitis G virus / GB virus C in peripheral blood mononuclear cells. // J. Gen. Virol. 1998. — V.79. — N4. — P.705−714.
  137. Mishiro S., Hoshi Y., Takeda K. Hepatitis C specific an-tibodies directed at host derived epitope implication for an au-toimmune process. // J. Virol.1994. Vol. 69. -N4. -P. 1400−1403.
  138. Mizokami M., Gojobori T., Ohba K.-I. et al. Hepatitis C virus types 7, 8 and 9 shoud be classified as type 6 subtypes. // J. Hepatol. 1996. — V.24. -P.622−624.
  139. Mizushima H., Mijikata M., Asabe S.-I. et al. Two hepatitis C virus glycoprotein E2 products with different C-termini. // J. Virol. 1994. — Vol.68. -N10.-P. 6215−6222.
  140. Moradpour D., Kary P., Rice C., Blum H.E. Continious human cell lines inducibly expressing hepatitis C virus structural and nonstructural proteins. // Hepatology. 1998. -V. 28.-P. 192−201.
  141. Muratori B.L., Gibellini D., Lenzi M. et al. Quantification of hepatitis C virus infected peripheral blood mononuclear cells by in situ reverse transcriptase chain reaction. // Blood. 1996. — V.88. — N7. — P.2768−2774.
  142. Nagata I., Iizuka T., Harada Y. et al. Prospective study of mother to -infant transmission of hepatitis C virus. // Abstr. of 8-th Intern. Sympos. on Viral Hepatitis and Liver Dis., Tokyo. — 1993. — P.70.
  143. Nakajima N., Hijikata M., Yoshikura H., Shimizu Y. Characterization of long-term cultures of hepatitis C virus. // J. Virol. 1996. — V. 70. — N5. — P. 3325−3329.
  144. Nakane P.K., Kawaoi A. Peroxidase labelled antibody: a new method of conjugation. // J. Histochem. Cytochem. 1974. -V.22. — P. 1084−1091.
  145. Navas S., Bosch O., Castillo I. et al. Porphyria cutanea tarda and hepatitis C and hepatitis B viruses infection a retrospective study. // Hepatology.1995. V.21. — N2. — P.279−284.
  146. Nayak N.C., Sathar S.A. Immunohistochemical detection of hepatitis C virus antigen in paraffin embedded liver biopsies from patients with chronic liver disease. // Acta Histochem. 1999. — V. 101. — N4. — P.409−419.
  147. Negro F., Giostra E., Krawczynski K. et al. Detection of intrahepatic hepatitis C virus replication by strand-specific semi-quantitative RT-PCR: preliminary application to the liver transplantation model. // J. Hepatol. 1998. -V.29.-P.1−11.
  148. Nelson D.R., Marousis C.G., Davis G.L. et al. The role of hepatitis C virus-specific cytotoxic T lymphocytes in chronic hepatitis C. // J. Immunol. -1997. V. 158. — P. 1473−1488.
  149. Nelson D.R., Marousis C.G., Ohno T. et al. Intrahepatic hepatitis C virus-specific cytotoxic T lymphocyte activity and response to interferon alfa therapy in chronic hepatitis C. // Hepatology. 1998. — V.28. — P.225−230.
  150. Nemecek V., Fleglova Z.I., Suchankova A.V. Mapping of immunodominant epitopes in NS3/NS4 region of HCV by syntetic peptides. // J. Virol. 1993. -V. 52. — N7. — P. 185−190.
  151. Nikolaeva L.I., Olenina L.V., Kolesanova E.F. Immuniti of different types of hepatitis C. // Russ. J. Immunol. 1999. — V.4. — N2. — P.92−112.
  152. Nouri Aria K.T., Sallie R., Sangar D. et al. Detection of genomic and intermediate replicative strands of hepatitis C virus in liver tissue by in situ hybridization. // J. Clin. Invest. 1993. — V.91. — N5. — P.2226−2234.
  153. Nouri-Aria K.T., Sallie R., Mizokami M. et al. Intrahepatic expression of hepatitis C virus antigens in chronic liver disease. // J. Pathol. 1995. — V.175. -P.77−83.
  154. Okabe M., Fukuda K., Arakawa K., Kikuchi M. Chronic variant of myocarditis associated with hepatitis C virus infection. // Circulation. 1997. -V.96. — N1. — P.22−24.
  155. Okamoto H., Okada S., Sugiyama Y. Detection of hepatitis C virus RNA by a two-stage polymerase chain reaction with two pairs of praimers deduced from the 5'noncoding region. // Jap. J. Exp. Med. 1990. — V.60. — N3. — P.215−222.
  156. Okamoto M., Kojima M., Okada S.-I. et al. Genetic drift of hepatitis C virus during an 8,2 year infection in a chimpanzee: variability and stability. // Virology. 1992. — V.190. -N7. -P.894−899.
  157. Okumura A., Yoshioka K., Aiyama T. et al. Different constitution of hepatitis C virus population in peripheral blood mononuclear cells and plasma in patients with type C chronic liver disease. // Dig. Dis. Sci. 1998. — V.43. — N2. -P.377−383.
  158. Orito E., Mizokavi M., Tanaka T. et al. Quantification of serum hepatitis C virus core protein level in patients chronically infected with different hepatitis C genotypes. // Gut. 1996. — V.39. — P.876−880.
  159. Osna N., Silonova G., Vilgert N. et al. Chronic hepatitis C: T helper 1/T helper 2 imbalance could cause virus persistence in peripheral blood. // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1997. — V.57. -PP.703−710.
  160. Peterson D.A., Johnson R.G., Nemo G. et al. Evaluation of TTVS specimens for antibodies to HCv by Abbot HCV EIA and a prototype second generation assay. // Second Int. Symposium on HCV. Los Angeles. — 1990. -V.26. -P.55.
  161. Pileri P., Uematsu Y., Campagnoli S. et al. Binding of hepatitis C virus to CD81. // Science. 1998. — V.282. -P.938−941.
  162. Pizzi E., Tramontano A., Tomei L. et al. Molecular model of the specificity pocket of the hepatitis C virus proteinase: implications for substrate recognition. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. — V.91. — P.888−892.
  163. Powell E.E., Edwards-Smith C.J., Hay J.L. et al. Host genetic factors influence disease progression in chronic hepatitis C. // Hepatology. 2000. -V.31. — N4. — P.828−833.
  164. Prince A.M., Brotoman B., Grady G.F. et al. Long-incubation posttransfusion hepatitis without serological evidence of exposure to hepatitis B virus. // Lancet. 1974. — V.2. — P.241−246.
  165. Prince H.E., Fang C.T. Unaltered lymphocyte subsets in hepatitis Cvirus-seropositive blood donors. // Transfusion. 1992. — V.32. — P.166−168.
  166. Prince A.M., Scheffel J.W., Moore B. et al. A search for hepatitis C virus polymerase chain reaction-positive but seronegative subjects among blood donors with elevated alanine aminotransferase. // Transfusion. 1997. — V.37. -P.211−214.
  167. Quiroga J.A., Martin J., Pardo M., Carreno V. Serum levels of soluble immune factors and pathogenesis of chronic hepatitis C, and their relationship to therapeutic response to interferon-a. // Dig. Dis. Sci. 1994. — V.39. — P.2485−2496.
  168. Radkowski M., Kubicka J., Kisiel E. et al. Detection of active hepatitis C virus and hepatitis G virus/GB virus C replication in bone marrow in human subjects. // Blood. 2000. — V. 95. — N12. — P.3986−3989.
  169. Rasenack I. Viral hepatitis diagnostics. Germany. — Falk Foundation.1993. -52p.
  170. Ray R., Khanna A., Lagging L.M. et al. Peptide immunogen mimicry of putative El glycoprotein-specific epitopes in hepatitis C virus. // J. Virol.1994. Vol. 68. — N7. — P. 4420−4426.
  171. Ray R., Lagging L.M., Meyer K. et al. Transcriptional regulation of cellular and viral promoters by the hepatitis C virus core protein. // Virus Res.1995.- V.37. -P.209−220.
  172. Ray R., Steele R., Meyer K., Ray R. Transcriptional repression of p53 promoter by hepatitis C virus core protein. // J. Biol. Chem. 1997. — V.272. -P.10 983−10 986.
  173. Ray R., Steele R., Meyer K., Ray R. Hepatitis C virus core protein represses p21 WAFl/Cipl/Sidl promoter acyivity. // Gene. 1998. — V.208. -P.331−336.
  174. Robertson B., Myers G., Howard C. et al. Classification, nomenclature, and database development for hepatitis C virus (HCV) and related viruses: proposals for standartization. // Arch. Virol. 1998. — V.143. — N12. — P.2493−2503.
  175. Rodriguez-Inigo E., Bartolome J., de Lucas S. et al. Histological damage in chronic hepatitis C is not related to the extent of infection in the liver. // Am. J. Pathol. 1999. — V.154. -N6.- P. 1877−1881.
  176. Ruster B., Zeuzem S., Roth W.K. Quantification of hepatitis C virus RNA by competitive reverse transcription and polymerase chain reaction using a modified hepatitis C virus RNA transcript. // Anal. Biochem. 1995. — V.224. -P.597−600.
  177. Sacamuro D., Furukawa T., Takegami T. Hepatitis C virus nonstructural protein NS3 transforms NIH3T3 cells. // J. Virol. 1995. — V. — 69. — N6. — P. 3893−3896.
  178. Saito K., Sullivan D., Haruna Y. et al. Detection of hepatitis C virus RNA sequences in hepatocellular carcinoma and its precursors by microdissection polymerase chain reaction. // Arch. Pathol. Lab. Med. 1997. — V. 121. — N4. -P.400−403.
  179. Sakugawa H., Nakasone H., Nakayoshi T. et al. Relation between reactivity to the NS4 region peptides of hepatitis C virus (HCV) and clinicalfeatures among patients infected with HCV genotype IB. // Microbiol. Immunol.- 1998.- V.42. P.299−303.
  180. Sallberg M., Pumpen P., Zhang Z.X. et al. Location of antibody-bin-ding sites within conserved regions of the hepatitis C virus core protein. // J. Med. Virol. 1994. — Vol. 43. -Nl. P. 62−68.
  181. Sanchez-Tapias J.M., Barrera J., Costa J. et al. Hepatitis C virus infection in patients with nonalcoholic chronic liver disease. // Ann. Intern. Med. 1990. — V.112. — PP.921−924.
  182. Sansonno D., Dammacco F. Hepatitis C virus clOO antigen in liver tissue from patients with acute and chronic infection. // Hepatology. 1993. — V.18. -P.240−245.
  183. Sansonno D., Cornacchiulo V., Iacobelli A.R. et al. Localization of hepatitis C virus antigens in liver and skin tissues of chronic hepatitis C virus-infected patients with mixed cryoglobulinemia. // Hepatology. 1995. — V.21. -P.305−312.
  184. Sansonno D., Iacobelli A.R., Cornacchiulo V. et al. Immunohistochemical detection of hepatitis C virus-related proteins in liver tissues. // Clin. Exp. Rheumatol. 1995. — V.13. — S29-S32.
  185. Sansonno D., Cornacchiulo V., Racanelli V., Damacco F. In situ simultaneous detection of hepatitis C virus RNA and hepatitis C virus-relatedantigenes in hepatocellular carcinoma. // Cancer. 1997. — V.80. -Nl. — P.2233.
  186. Santolini E., Migliaccio G., La Monica N. Biosynthesis and biochemical properties of the hepatitis C virus core protein. // J. Virol. 1994. — V. 68. — N6. -P. 3631−3641.
  187. Sato K., Okamoto H., Aihara Sh. Demonstration of sugar moiety on the surface of hepatitis C virions recovered from circulation of infected humans. // Virology. 1993. -V.196. -N3. -P. 354−357.
  188. Scmidt W.N., Wu P., Han J.-Q. et al. Distribution of hepatitis C virus (HCV) RNA in whole blood and blood cells fractions: plasma HCV RNA analysis underestimates circulating virus load. // J. Infect. Dis. 1997. — V.176.- P.20−26.
  189. Seidl S., Koenig B., Reinhardt G. et al. Higher detection rate of hepatitis G and C virus RNA in liver tissue than in serum of deceased injection drug users. // Int. J. Legal. Med. 1999. — V. l 12. — Nl. -P.35−38.
  190. Selby M.J., Choo Q.-L., Berger K. et al. Expression, identification and subcellular localization of the proteins encoded by the hepatitis C viral genome. // J. Gen. Virol. -1993. V.74. — P. l 103−1113.
  191. Sergi C., Goeser T., Otto G.F. et al. A rapid and highly specific technique to detect hepatitis C RNA in frozen section in liver. // J. Clin. Pathol. 1996. -V.49. — N3. — P.369−372.
  192. Shapiro C., Cannon R., Alter M. et al. Prevalence of antibody to hepatitis C virus in heterosexuals attending in clinic for sexually transmitted desease. // Abstr. Internat. Symp. on Viral Hepatitis and Liver Disease. Houston. 1990. -P.156.
  193. A.I., Hunt C.M., Hamilton J.D. Hepatitis C. // Ann. Intern. Med.- 1996. V.125. -P.658−668.
  194. Sherlock S., Dooley J. Diseases of the liver and biliary system. // Tenth Edition Blackwell Science. 1997. -P.289−296.
  195. Sherlock S. The hepatic flaviviridae: summary. I I J. Viral. Hepat. 1999.- V.l. P. l-5.
  196. Shih C.-M., Lo S.J., Miyamura T. et al. Suppression of hepatitis B virus expression and replication by hepatitis C virus core protein in HuH-7 cells. // J. Virol. 1993. — V.67. — P.5823−5832.
  197. Shimizu Y.K., Hijikata M., Iwamoto A. et al. Neutralizing antibodies against hepatitis C virus and the emergence of neutralization escape mutant viruses. // J. Virol. 1994. — V.68. — P. 1494−1500.
  198. Shindo M., Di Biscegln A.M., Akatsuka T. et al. The physical state of the negative strand of hepatitis C virus RNA in serum of patients with cronic hepatitis C. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. — Vol. 91. — N8. — P. 87 198 723.
  199. Shirai M., Okada H., Nishioka M. et al. An epitope in hepatitis C virus core region recognized by cytotoxic T cells in mice and humans. // J. Virol. -1994. V.68. — N5. — P.3334−3342.
  200. Shiratori Y., Kato N., Yokosuka O. et al. Quantitative assays for hepatitis C virus in serum as predictors of long-term response to interferon. // J. Hepatol.- 1997. V.27. — P.437−444.
  201. Simmonds P., Mellor J., Sakuldamrongpanich T. et al. Evolutionary analysis of variants of hepatitis C virus found in South-East Asia: comparison with classifications based upon sequence similarity. // J. Gen. Virol. 1996. -V.77. — P.3013−3024.
  202. Sonnerborg A., Zhang Z.X., Sallberg M. A cell-binding Arg-Gly-Asp sequence is present in close proximitly to the major linear antigenic region of HCV NS3. // Bioch. Bioph. Res. Commun. 1994. — Vol. 202. — N3. — P. 13 551 356.
  203. Srinivas R.V., Ray R.B., Meyer K., Ray R. Hepatitis C virus core protein inhibits human immunodeficiency virus type 1 replication. // Virus Res. 1996. — 1996. — V.45. — P.87−92.
  204. Sugano M., Hayashi J., Joon S. et al. Quantification of hepatitis C viral RNA in liver and serum samples using competitive polymerase chain reaction. // J. Clin. Pathol. 1995. — V.48. — N8. -P.820−825.
  205. Suzuki R., Matsuura Y., Suzuki T. et al. Nuclear localization of the truncated hepatitis C virus core protein with its gydrophobic COOH-terminus deleted. // J. Virol. 1995. — V. 76. — N5. — P.53−61.
  206. Takahashi K., Okamoto H., Kishimoto S. et al. Demonstration of a hepatitis C virus-specific antigen predicted from the putative core gene in the circulation of infected hosts. // J. Gen. Virol. 1992. — Vol. 73. — N5. — P. 667 672
  207. Taliani G., Badolato C., Lecce R. et al. Hepatitis C virus RNA in peripheral blood mononuclear cells: relation with response to interferon treatment. // J. Med. Virol- 1995. V.7. — N9. — P. 16−22.
  208. Tanaka K., Kato N., Cho M.J., Shimotohno K. A novel sequence found at the 3' terminus of the hepatitis C virus genome. // Biochem. Bioph. Res. Commun. 1995. — V.215. -P.744−749.
  209. Tanaka K., Kato N., Cho M.J., Shimotohno K. Structure of the 3' terminus of the hepatitis C virus. // J. Virol. 1996. — V.70. — P.3307−3312.
  210. Tanji Y., Hijikata M., Saton S. et al. Hepatitis C virus-encoded nonstructural protein NS4A has versatil function in viral protein processing. // J. Virol. -1995. V. 69. — N3. — P. 1575−1581.
  211. Tanji Y., Kaneko T., Satoh S., Shimatoho K. Phosphorylation of hepatitis C virus-encoded nonstructural protein NS5A. // J. Virol. 1995. — V. 69. — N6. -P. 3980−3986.
  212. Tokita H., Okamoto H., Tsuda F. et al. Hepatitis C virus variants from Vietnam are classifiable into the seventh, eighth and ninth major genetic groups. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. — V.91. — P. 11 022−11 026.
  213. Tokita H., Okamoto H., Iizuka H. et al. Hepatitis C virus variants from Jakarta, Indonesia classifiable into novel genotypes in the second (2e and 2f), tenth (10a) and eleventh (11a) genetic groups. // J. Gen. Virol. 1996. — V.77. -P.293−301.
  214. Tomei L., Failla C., Vitale R.L. et al. A central hydrophobic domain of the hepatitis C virus NS4A protein is necessary and sufficient for the activation of the NS3 proteinase. // J. Gen. Virol. 1996. — V.77. — P.1065−1070.
  215. Tong M., Blatt L., Mc Hutchison J. Prediction of response during interferon alpha-2b therapy in chronic hepatitis C using viral and biochemical characteristics: a comparison. // Hepatology. 1997. — V.26. — P. 1640−1645.
  216. Trepo C., Alonso S., Li J.S. et al. Limitation of immunoserological and molecular diagnosis of hepatitis C. // Nuclear Med. Biol. 1994. — V.21. -N3. -P.419−431.
  217. Tsutsumi M., Urashima S., Takada A. et al. Detection of antigens related to hepatitis C virus RNA encoding the NS5 region in the livers of patients with chronic type C hepatitis. // Hepatology. 1994. — V.19. -N2. — P.773−778.
  218. Van Doom L., Capriles J., Maertens G. et al. Sequence evolution of the hypervariable region in the putative envelope region E2/NS1 of hepatitis C virus is correlated with specific humoral immune responses. // J. Virol. 1995. -V.69. — N2. — PP.773−778.
  219. Wang C., Sarnow P., Siddqui A. A conserved helical element is essential for internal initiation of translation of hepatitis C virus RNA. // J. Virol. 1994. — V.68. — Nil. -PP.7301−7307.
  220. Wejstal R., Hermodsson S., Iwarson S. et al. Mother to infant transmission of hepatitis C virus infection. // J. Med. Virol. 1990. — V.30. -P.178−180.
  221. Wienhues U., Ihlenfeldt H.G., Seidel C. et al. Characterization of a linear epitope in the nonstructural region-4 of hepatitis C virus with reactivity to seroconversion antibodies. // Virology. 1998. — V. 245. — P. 281−288.
  222. Wolk B., Sansonno D., Krausslich H.G. et al. Subcellular localization, stability, and trans-cleavage competence of the hepatitis C virus NS3-NS4A complex expressed in tetracycline-regulated cell lines. // J. Virol. 2000. -V.74. — N5. — P.2293−2304.
  223. Wong D.K.H., Dudley D.D., Afdhal N.H. et al. Liver-derived CTL in hepatitis C infection: breadth and specificity of responses in a cohort of persons with chronic infection. // J. Immunol. 1998. — V.160. — P. 1479−1488.
  224. Wright-Minogue J., Yao N., Zhang R. et al. Cross-genotypic interaction between hepatitis C virus NS3 protease domains and NS4A cofactors. // J. Hepatol. 2000. — V.32. — P.497−504.
  225. Yamaguchi K., Nishimura Y., Fukuoka N. et al. Hepatitis C virus antibodies in haemodialisis patients. // Lancet. 1990. — P.335.
  226. Yamschikov V. F., Compans R. W. Formation of the Flavi-virus envelope: role of the viral NS2B-NS3 protease. // J. Virol. — 1995. — V. 69. -N4.-P. 1995−2003.
  227. Yan B.-S., Tam M.H., Syu W.-J. Self-association of the C-terminal domain of the hepatitis-C virus core protein. // Eur. J. Biochem. 1998. -V.258. — PP.100−106.
  228. Yasui K., Wakita T., Tsukiyama-Kohara K. et al. The native form and maturation process of hepatitis C virus core protein. // J. Virol. 1998. — V.72. -N7. — PP.6048−6055.
  229. Young K.C., Chang T.T., Liou T.C., Wu H.L. Detection of hepatitis C virus RNA in peripheral blood mononuclear cells and in saliva. // J. Med. Virol. 1993.- V.41.-N1.-P.55−60.
  230. Zignego A.L., De Carli M., Monti M. et al. Hepatitis C virus infection of mononuclear cells from peripheral blood and liver infiltrates in chronically infected patients. // J. Med. Virol. 1995. — V.47. — P.58−64.
  231. Zanella A., Conte D., Ptati D. et al. Hepatitis C virus RNA and liver histology in blood donors reactive to a single antigen by second-generation recombinant immunoblot assay. // Hepatology. 1995. — V.20. — N4. — P.913−917.
  232. Zhang Z.X., Sonnerborg A., Sallberg M. Antigenic structure of the hepatitis C virus envelope 2 protein. // Clin. Exp. Immunol. 1994. — V. 98. -N3.-P. 382−387.
Заполнить форму текущей работой

На отлично!