Роль тромбофилии в развитии синдрома задержки роста плода

Актуальность темы

.

По данным Всемирной организации здравоохранения, частота встречаемости у новорожденных признаков задержки внутриутробного роста колеблется от 6,5% в развитых странах Европы до 31,1% в Центральной Азии. В России частота встречаемости синдрома задержки роста плода (СЗРП) составляет от 2,4 до 17,0% (16).

СЗРП — имеет большой удельный вес в структуре причин перинатальной заболеваемости и смертности (56- 97- 112), а репродуктивные потери и затраты на комплексное лечение детей с СЗРП причиняют значительный социальный и экономический ущерб (Рыбкина H. JL, 2000). Кроме того, в структуре перинатальных потерь около 20% составляют нераспознанные случаи СЗРП (71).

СЗРП — нередко встречается у недоношенных детей: у 23% детей с очень низкой массой тела и у 38% - с экстремально низкой массой тела (29). У недоношенных с СЗРП в раннем неонатальном периоде часто встречаются респираторный дистресс-синдром, сепсис, бронхолегочная дисплазия, внутрижелудочковые кровоизлияния (29- 74- 112). В дальнейшем у 60% детей отмечается отставание в физическом развитии, его дисгармоничность — в 80%, задержка темпов психомоторного развития — в 42%. Стойкие тяжелые поражения ЦНС, такие как детский церебральный паралич, прогрессирующая гидроцефалия, олигофрения отмечаются у 12% детей (11- 62).

Одним из важнейших параметров, определяющих степень нарушений функции ЦНС и паренхиматозных органов, является степень тяжести СЗРП (62- 66- 86- 112). Есть доказательства отсроченного риска развития сердечно-сосудистой патологии, ассоциированной с малой массой тела при рождении (11). Таким образом, длительное воздействие неблагоприятных факторов создает в конечном итоге суммарное нарушение общего развития и изменение качества всей последующей жизни.

Большинство исследователей связывают СЗРП с плацентарной недостаточностью, частота которой при экстрагенитальной патологии матери достигает 80−90% (7). К наиболее значимым факторам риска развития СЗРП относят артериальную гипертензию матери, системные заболевания соединительной ткани, пороки сердца с нарушением кровообращения, острые инфекционные заболевания при беременности (66). Все перечисленные заболевания у беременных почти всегда сопровождаются возникновением гиперкоагуляции, а в ряде случаев — и тромбофилией. Кроме того, в настоящее время диагностируются случаи врожденной и приобретенной тромбофилии без тяжелой экстрагенитальной патологии. В литературе появились сведения о связи тромбофилии с развитием СЗРП (192, 144, 155, 128, 184). Авторы считают, что СЗРП значительно чаще развивается у беременных имеющих генетическую патологию системы гемостаза (Лейденовскую мутацию, мутации в гене протромбина, фермента метилентетрагидрофолатредуктазы, мутации гена антитромбина Ш, других антикоагулянтов, компонентов фибринолитического звена гемостаза) и/или антифосфолипидный синдром. Одним из вариантов приобретенной тромбофилии является гипергомоцистеинемия, которая может быть и врожденной. Вместе с тем, есть мнение, что различные тромбофилии не приводят к увеличению частоты СЗРП (139).

Таким образом, до настоящего времени значение тромбофилии в развитии синдрома задержки роста плода изучено недостаточно, не выработана единая позиция в отношении значимости определения показателей коагулограммы при беременности. Нужны новые проспективные исследования матерей и новорожденных с СЗРП.

На основании вышеизложенного, целью настоящего исследования явилось: изучить частоту встречаемости тромбофилии среди беременных с синдромом задержки роста плода и причины ее возникновения для выработки оптимальной тактики ведения беременности и родов для матери и плода.

Для выполнения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Провести исследование показателей гемостаза у беременных с СЗРП.

2. Обследовать пациенток с СЗРП на наличие антител к фосфолипидам.

3. Обследовать пациенток с СЗРП на наличие генетических дефектов гемостаза.

4. Определить уровень гомоцистеина в плазме крови у здоровых беременных и беременных с СЗРП.

Научная новизна. На основании проведенного исследования установлена частота встречаемости тромбофилии у беременных с СЗРП, ее структура, особенности течения беременности, родов и послеродового периода у данного контингента больных, даны теоретические предпосылки коррекции нарушений.

Практическая значимость. Проведенное исследование определило значение тромбофилии в патогенезе задержки роста плода, что позволило обосновать коррегирующую терапию для улучшения функционального состояния плода. Своевременное назначение комплексной терапия при СЗРП, включающей коррекцию тромбофилии, позволит снизить перинатальную и детскую заболеваемость и смертность. Выявление тромбофилии при беременности позволит в дальнейшем у этих пациенток проводить профилактику акушерских осложнений при последующих беременностях, а также профилактику таких серьезных заболеваний как инфаркты и инсульты различной локализации, венозные тромбозы и тромбоэмболии.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в работу родильного отделения городской больницы № 8 г. Москвы и городского родильного дома № 10 г. Москвы, а также используются для обучения студентов, интернов, ординаторов, аспирантов и слушателей ФПК и ФУВ на базах кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета РГМУ.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, из них 1 — в центральной печати.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста, содержит 10 рисунков, 13 таблиц.

Список литературы

включает в себя 208 источников, из них — 72 на русском и 138 — на иностранных языках.

выводы.

1. У беременных с синдромом задержки роста плода отмечаются различной степени выраженности изменения во всех звеньях свертывающей системы крови: гиперагрегация тромбоцитов, гиперкоагуляция в плазменном звене, снижение активности антитромбина-Ш и признаки активации внутрисосудистого свертывания, что позволяет отнести данных пациенток в группу высокого риска по тромботическим осложнениям, акушерской и перинатальной патологии.

2. Циркуляция антител к фосфолипидам (волчаночного антикоагулянта и антител к кардиолипинам) выявлена у 11% беременных с СЗРП. Уровень антител к кардиолипину иммуноглобулинов IgG колебался от 26,0 до 192,7 GPL и иммуноглобулинов IgM — от 20,0 до 24,5 MPL. У половины из них были тромбозы глубоких вен при настоящей беременности, осложнившиеся тромбоэмболией легочных артерий.

3. Генетические аномалии гемостаза обнаружены у 60,0% беременных с СЗРП, из них: мутация МТГФР в 44,0%- мутация в ф. У (Лейденовская мутация) — в 10,0%- мутация в гене протромбина — в 6,0% случаев. У 18,3% беременных с СЗРП и генетической патологией гемостаза при настоящей беременности были различные венозные тромбоэмболические осложнения: тромбофлебит поверхностных вен, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочных артерий.

4. Уровень гомоцистеина в плазме крови здоровых беременных колебался от 2,45 мкг/л до 11,63 мкг/л, в среднем составил 9,40±2,1 мкг/л. Уровень гомоцистеина в плазме крови у 44% беременных с СЗРП был более 12,0 мкг/л и колебался от 12,1 до 34,43 мкг/л, что свидетельствует о гипергомоцистеинемии, которая привела к возникновению венозных тромбозов в 13,6% случаев (у всех пациенток гипергомоцистеинемия была обусловлена мутацией фермента МТГФР).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Всем беременным с синдромом задержки роста плода (СЗРП) следует обследовать состояние свертывающей системы крови, а именно: состояние сосудисто-тромбоцитарного, плазменного, антитромбинового и фибринолитического звеньев. При выявлении признаков гиперагрегации тромбоцитов, гиперкоагуляции в плазменном звене, а также признаков активации внутрисосудистого свертывания крови необходимы дополнительные исследования для уточнения характера тромбофилии. С этой целью беременным проводят обследование на наличие антител к фосфолипидам (волчаночный антикоагулянт) и генетическую патологию гемостаза (Лейденовскую мутацию, мутацию в гене протромбина и мутацию в гене фермента метилентетрагидрофолатредуктаза). Кроме того, показано также определение концентрации гомоцистеина в плазме крови. Такое обследование позволит своевременно провести лечебно-профилактические мероприятия с учетом специфических особенностей каждого вида тромбофилии.

2. При выявлении циркуляции антител к фосфолипидам (волчаночного антикоагулянта или антител к кардиолипинам) в состав комплексной терапии синдрома задержки роста плода, помимо традиционных препаратов, используемых для лечения плацентарной недостаточности, для коррекции гемостаза необходимо включать дезагреганты (курантил 150−250мг/сутаспирин 80−125мг/суттрентал ЗООмг/суттеоникол 0,3мг/сут), антикоагулянты (гепарин 10−20тыс. ЕД/сут или низкомолекулярные гепарины: фраксипарин 0,3−0,4мл 1−2 раза в суткиклексан 40 мг 1−2 раза в сутки). Для улучшения реологических свойств крови можно применять реополиглюкин по 400,0 внутривенно капельно, через 24−48 часов 3−5 раз на курс. Малые дозы глюкокортикостероидов (метипред 4−12мг/сут) могут быть назначены при СЗРП и АФС с целью снижения выработки аутоантител и их активности, за исключением беременных с рецидивирующими вирусными инфекциями, так как это приводит к усилению репликации вируса и, следовательно, к еще большей активации аутоиммунного процесса. Курс лечения при беременности составляет 2−3 недели и может быть повторен при необходимости. Количество курсов определяется индивидуально для каждой беременной с учетом срока беременности и получаемого эффекта от лечения.

3. Беременным с СЗРП и аномалиями в свертывающей системе крови, учитывая высокий риск тромбозов, помимо традиционной терапии СЗРП, обязательно следует проводить неспецифическую и специфическую, т. е. коррегирующую гемостаз терапию. Неспецифическая профилактика тромбозов включает рациональную диету, эластическую компрессию ног, исключение препаратов, повышающих тромбогенный потенциал крови. Коррегирующая гемостаз терапия включает дезагреганты и антикоагулянты (преимущественно НМГ), длительность назначения которой определяется индивидуально, в зависимости от показателей гемостазиограммы. При недостаточности ингибиторов свертывания крови показано переливание свежезамороженной плазмы как основного метода заместительной терапии, что также используют для активации фибринолиза.

4. При обнаружении врожденной (мутация МТГФР, др.) или приобретенной гипергомоцистеинемии, в состав комплексной терапии СЗРП следует включать фолиевую кислоту 3−4мг/сут и витамины группы В (в первую очередь, В6 и В12), а также назначать богатую фолатами диету и проводить коррегирующую гемостаз терапию дезагрегантами и антикоагулянтами. Витамины группы В и фолиевую кислоту назначают длительно, нередко на протяжении всей беременности.

5. Родоразрешение беременных с синдромом задержки роста плода зависит от его функционального состояния. При удовлетворительном состоянии плода и отсутствии противопоказаний, роды следует вести через естественные родовые пути с лечением хронической гипоксии плода (в первом периоде родов внутривенно капельно вводят 5мл актовегина с 200,0мл 5% глюкозы, проводят ингаляции кислорода) и коррегирующей гемостаз терапией (внутривенно капельно в первом периоде — 5мл трентала с 400,0мл реополиглюкина, за 2−4 часа до рождения плода — фраксипарин 0,3 мл подкожно). Для облегчения потуг и рождения плода роды следует принимать без защиты промежности, при необходимости выполняя перинеотомию. После рождения плода обязательно следует проводить профилактику кровотечения (утеротонические препараты) и целесообразно начать внутривенное капельное введение свежезамороженной плазмы из расчета 5−10мл/кг для заместительной терапии коагулопатии. Особенно показано переливание свежезамороженной плазмы (в дозе 5−10мл/кг) при кесаревом сечении.

6. В послеродовом периоде родильницам, имевшим СЗРП и тромбофилию, необходима ранняя активизация и корригирующая гемостаз терапия. Родильницам с АФС необходимо назначать малые дозы гепарина или НМГ на 10−12дней, дезагреганты — до 1 месяца. При необходимости и отсутствии противопоказаний продолжают преднизолон или метипред в течение 2 недель после родов. Родильницам с генетической патологией гемостаза в послеродовом периоде обязательно переливают свежезамороженную плазму, проводят гепаринотерапию с переводом (если нет противопоказаний) на антикоагулянты непрямого действия (варфарин) — на 2−3 месяца после родов, под контролем гемостазиограммы. При выявлении недостаточности протеинов С и 8 назначение антикоагулянтов непрямого действия производят с большой осторожностью, начиная с малых доз, на фоне заканчивающегося курса гепаринотерапии. Дозу варфарина увеличивают постепенно, в течение 3 дней, сочетая с переливанием свежезамороженной плазмы, так как уровень протеинов С и Б снижается под влиянием варфарина до 40−60% в течение 48 часов и увеличивается до 70% после 2 недель лечения. Родильницам с гипергомоцистеинемией назначают витамины группы В, фолиевую кислоту и коррелирующую гемостаз терапию под контролем гемостазиограммы и уровня гомоцистеина в плазме крови.

7. В более отдаленном периоде родильницам с выявленной тромбофилией нужно рекомендовать диету с ограничением продуктов, повышающих свертывающий потенциал крови и исследование гемостаза не менее 2 раз в год. Таким пациенткам не следует рекомендовать гормональную контрацепцию и лечение половыми стероидами. В связи с тем, что врожденная или приобретенная тромбофилия может стать причиной других заболеваний и осложнений, необходимы курсы профилактической терапии при повторной беременности, при операциях, травмах, длительной иммобилизации.