Основные закономерности иммунных нарушений у больных герпетической инфекцией и возможности иммунотропной фармакотерапии

Актуальность проблемы. Семейство герпесвирусов, особенно вирусы простого герпеса (ВПГ) 1 и 2 типов, являются широко распространенным в популяции человека. В последнее десятилетие во многих странах отмечен рост ин-фицированности и заболеваемости герпетической инфекцией (ГИ), в том числе генитальным герпесом. Данные об эпидемиологии ГИ являются приблизительными ввиду частого бессимптомного течения заболевания, как правило, основываются на изучении сероэпидемиологии ГИ и значительно варьируют в разных странах. Серопозитивность к ВГТГ-2 в Европе минимальна в Испании (3,60%), во Франции составляет 17,00% [122], тогда как аналогичный показатель в США равен 28,00% [181, 209]. Установлена большая частота инфицированно-сти и заболеваемости ГИ в развивающихся странах (от 38,00% до 68,00% в различных популяциях) [134]. Обращаемость в России к врачам различных специальностей (гинекологам, урологам, дерматологам) по поводу ГИ, как предполагают, значительно ниже реальной частоты заболевания, что может являться следствием бессимптомного или атипичного течения ГИ, а также низкой медицинской грамотности населения, способствует позднему установлению диагноза и развитию осложнений и последствий ГИ [142,144]. Полагают, что заболеваемость в России в настоящее время превышает 30,00% и имеет тенденцию к росту. Отмечено, что женщины оказываются серопозитивными и имеют клинические признаки заболевания намного чаще, чем мужчины [86,87,200]. Женщины репродуктивного возраста являются группой риска, в которой заболеваемость составляет 135,7 случаев на 100 000 населения данного пола и возраста [88]. В г. Омске изучалась инфицированность ВПГ, которая, по данным [22,23], превышает 80,00%.

Известна способность ВПГ инфицировать эмбрион, плод и новорожденного с развитием внутриутробной инфекции и возможным последующим самопроизвольным прерыванием беременности, преждевременными родами, развитием неонатального герпеса с последующей гибелью или ранней инвалидизацией детей [197,221]. ВПГ вызывают до 30,00% спонтанных абортов на ранних сроках беременности и свыше 50,00% на поздних сроках беременности, занимая второе место по тератогенности после вируса краснухи. Отмечено, что ви-русемия у женщин во время беременности при любой локализации поражений ГИ, а также и при бессимптомных формах ГИ, может явиться причиной гибели плода [88].

Неоспорима роль герпетической инфекции в патогенезе карциномы шейки матки и различных степеней интраэпителиальной неоплазии [147,207]. Известно, что ГИ как моноинфекция наблюдается лишь у 22−30% больных, а в большинстве случаев — в виде микст-инфекции [152]. Ряд исследований [47] указывают на высокую частоту сочетания ГИ с хламидийной, микоплазменной, грибковой инфекцией (вызываемой грибами рода Candida) и бактериальной микрофлорой. Отмечено также, что часто рецидивирующее течение генитального герпеса является кофактором ВИЧ-инфекции, создавая благоприятные условия для проникновения ВИЧ через поврежденные слизистые оболочки [134,150,219].

Персистирующее течение ГИ при отсутствии современных противовирусных средств, способных элиминировать вирус из организма, создает условия для снижения качества жизни у больных ГИ, которое может быть выражено в неодинаковой степени и затрагивать различные его составляющие (физический, психологический и социальный аспекты) [116,176].

Широкая распространенность ГИ, недостаточные данные о степени ее клинического полиморфизма, пожизненная персистенция ВПГ в организме, частое сочетание ГИ с другими оппортунистическими инфекциями, негативное влияние на репродуктивное здоровье населения, иммунодепрессивные и онкогенные свойства вируса, а также снижение качества жизни больных привели к тому, что в последние годы ГИ рассматривается не только как медицинская, но и социальная проблема [176,179,187].

Несмотря на достаточно широкий арсенал средств этиотропной терапии, ГИ остается плохо контролируемой инфекцией, что во многом связано с иммунологической обусловленностью заболевания [47,153,172]. В настоящее время в клинической практике используется более 100 иммунотропных препаратов, и до сих пор нет единых данных об их иммунологической и клинической эффективности при различных заболеваниях, в том числе при ГИ [85,92]. Показано, что максимальный клинический эффект может быть получен при рациональной комплексной терапии лекарственными средствами с различным механизмом действия [14]. В таком случае вопрос о наличии и степени лекарственного взаимодействия, усилении или ослаблении основных иммунологических феноменов, характере нежелательных реакций при использовании иммунотропных препаратов особенно сложен. Кроме того, отсутствуют данные и о фармакоэко-номической эффективности иммунотропной фармакотерапии. В фармакоэко-номических исследованиях, проведенных за рубежом, изучалась только противовирусная супрессирующая химиотерапия ацикловиром, показавшая высокую фармакоэкономическую эффективность при ГИ [125].

Разрозненные и подчас противоречивые данные о роли в иммунопатогене-зе ГИ различных звеньев системы иммунитета, цитокинов и системы интерферона, а также о клинической и иммунологической эффективности иммунотропных средств терапии больных ГИ, отсутствие сведений об их фармакоэкономи-ческой эффективности обусловливают необходимость дальнейших исследований в этом направлении с последующей научной разработкой стандартов фармакотерапии.

Цель и задачи исследования

.

Цель исследования: изучение основных закономерностей иммунологических нарушений при рецидивирующем и атипичном течении герпетической инфекции и обоснование стандартов иммунотропной фармакотерапии. Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Выявить характер иммунологических нарушений у больных герпетической инфекцией во взаимосвязи с особенностями клинического течения инфекции, сопоставив полученные данные с оценкой качества жизни пациентов.

2. Определить частоту антигенов главного комплекса гистосовместимости I класса локусов, А и В у больных герпетической инфекцией и установить возможность связи определенного HLA-фенотипа с наличием герпетической инфекции.

3. Оценить характер влияния различных схем иммунотропной фармакотерапии на динамику клинических симптомов и состояние иммунной системы при герпетической инфекции.

4. Провести фармакоэкономический анализ рациональности применения исследуемых вариантов фармакотерапии при герпетической инфекции и разработать стандарты иммунотропной фармакотерапии в зависимости от характера иммунных нарушений и результатов фармакоэкономического анализа. Положения, выносимые на защиту:

1. Выраженность клинических проявлений вторичного иммунодефицита, асте-новегетативного синдрома, а также снижения показателей качества жизни при герпетической инфекции зависят от степени тяжести и характера клинического течения инфекции.

2. Иммунологические нарушения при герпетической инфекции затрагивают преимущественно клеточное звено иммунитета (снижение содержания CD3-, СБ4-лимфоцитов, соотношения CD4/CD8) с вовлечением гуморальных факторов защиты, накоплением патогенных циркулирующих иммунных комплексов и нарушением интерфероногенеза, характер и степень вовлечения которых в иммунопатогенез герпетической инфекции, а также тяжесть развившегося вторичного иммунодефицита зависят от клинического течения герпетической инфекции.

3. В фармакотерапии больных герпетической инфекцией целесообразен комплексный подход с выбором иммунотропной фармакотерапии на основании формулы иммунных расстройств.

4. Критериями эффективности и адекватности этиотропной и патогенетической фармакотерапии являются: положительная динамика клинико-иммунологических данных и результаты проведенного на их основании фарма-коэкономического анализа.

Научная новизна В данной работе впервые установлено наличие связи клинических проявлений вторичного иммунодефицита (ВИД), астеновегетативного синдрома, показателей качества жизни и основных иммунологических нарушений при герпетической инфекции с характером клинического течения и степенью тяжести инфекции. На основании результатов собственных исследований выявлены закономерности иммунологических нарушений при рецидивирующей и атипичной ГИ. Определен характер распределения антигенов HLA I класса локусов, А и В у больных ГИ в г. Омске и установлено наличие положительной связи HLA-фенотипа с наличием герпетической инфекции, характеризующейся частыми клиническими манифестациями. Получены данные о клинической, иммунологической и фармакоэкономической эффективности различных схем комплексной иммунотропной фармакотерапии больных ГИ, определены мишени иммунотропного воздействия и обоснованы соответствующие стандарты фармакотерапии. Практическая ценность Выявление основных закономерностей иммунологических нарушений при ГИ, включая нарушения интерфероногенеза, определение характера клинических проявлений иммунодефицита способствует оптимизации результатов лечения, сокращая частоту рецидивов инфекции и улучшая качество жизни больных. Научно обоснованный подход к назначению иммунотропных и этиотроп-ных средств при ГИ, учитывая данные о фармакоэкономической эффективности изученных схем комплексной фармакотерапиидает основание ожидать также значительного фармакоэкономического эффекта, выражающегося в снижении затрат на лечение ГИ.

Результаты этой работы найдут свое применение в практическом здравоохранении (практика клинического иммунолога, фармаколога, инфекциониста), а также в медицинской науке (иммунология, фармакология, клиническая фармакология, иммунофармакология, иммуногенетика, инфекционные болезни). Апробация работы Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на VII Всероссийском научном Форуме с международным участием имени академика В. И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге», 2003; IV Международной конференции студентов и молодых ученых «Санкт-Петербургские научные чтения-2004», 2004; Объединенном иммунологическом форухме и III съезде иммунологов России, Екатеринбург, 2004. Диссертация апробирована на совещании сотрудников кафедры фармакологии Омской государственной медицинской академии МЗ РФ, 2004; объединенном заседании регионального общества фармакологов и кафедры фармакологии Омской государственной академии МЗ РФ, 2004; на расширенном заседании проблемной комиссии по аллергологии и иммунологии Института экологии и генетики микроорганизмов УрО РАН, Пермь, 2004.

По теме диссертации опубликовано. 10 работ.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 180 страницах машинописного текста, иллюстрирована 23 таблицами и 22 рисунками. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», трех глав собственных наблюдений (в конце каждой главы имеется резюме), обсуждения результатов собственных исследований, практических рекомендаций и выводов.

Список литературы

содержит 223 источника, из них 114 отечественных и 109 зарубежных.

ВЫВОДЫ.

1. Установлено, что для больных любой клинической формой герпетической инфекции характерно наличие признаков сочетанного инфекционного и асте-новегетативного синдрома с множественными клиническими проявлениями вторичного иммунодефицита (рецидивирующие инфекции верхних дыхательных путей, рецидивирующий генитальный кандидоз, дисбиоз кишечника) и снижением показателей качества жизни, находящимися в прямой связи со степенью тяжести инфекции.

2. Показано, что иммунологические нарушения при часто рецидивирующей герпетической инфекции характеризуются наличием тяжелой степени иммунодефицита при супрессии СБ4-лимфоцитов, снижении функции фагоцитов, высоком уровне патогенных циркулирующих иммунных комплексов и ranepIgM-емии. Для больных атипичной герпетической инфекцией характерно наличие иммунодефицита средней степени тяжести при супрессии СБ4-лимфоцитов, снижении функции фагоцитов и умеренном уровне патогенных циркулирующих иммунных комплексов. При рецидивирующей герпетической инфекции средней степени тяжести развивается легкая степень иммунодефицита и на первый план выступает умеренный подъем патогенных ЦИК при дисбалансе иммунокомпетентных клеток и дефиците общей популяции СБЗ-лимфоцитов.

3. Выявлено, что интерфероновый и цитокиновый статус при тяжелой рецидивирующей герпетической инфекции характеризуется снижением продукции индуцированного у-ИФН при нормальной продукции спонтанного у-ИФН и ИЛ-6. Разнонаправленные изменения отмечены в продукции а-ИФН и ФНО-а. В 55,00% случаев содержание а-ИФН сохранялось в норме, но у 45,00% пациентов регистрировалось снижение его продукции. Содержание ФНО-а оставалось в норме у 50,00% больных, тогда как у 35,71% регистрировалось повышение и в 14,28% случаев — снижение его продукции. В случае атипичной герпетической инфекции наблюдалось повышение продукции индуцированного у ИФН с повышением продукции а-ИФН при нормальном содержании спонтанного у-ИФН и ФНО-а.

4. Установлено, что у больных герпетической инфекцией с частыми клиническими манифестациями обнаруживается положительная связь между наличием HLA-B35 фенотипа, а также отрицательная связь между наличием HLA-A2 фенотипа и неблагоприятным течением герпетической инфекции.

5. Обосновано, что схема комплексной иммунотропной фармакотерапии с применением полиоксидония при часто рецидивирующей герпетической инфекции имеет наибольшую эффективность среди изученных (по клиническим, иммунологическим, фармакоэкономическим критериям и показателям качества жизни). Основные иммунологические эффекты полиоксидония заключаются в нормализации содержания CD3-, CD4-, CD 16- лимфоцитов и сывороточного IgM, что обеспечивает более полноценную коррекцию иммунных нарушений и улучшение показателей качества жизни.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Наблюдение и лечение больных ГИ должно проводиться совместно клиническим иммунологом и инфекционистом с осуществлением преемственности между стационарным и амбулаторным звеном оказания медицинской помощи.

2. При консультировании больных ГИ необходимо обратить внимание на длительный персистирующий характер течения ГИ, когда достижение стабильного эффекта от проводимого лечения возможно лишь при достаточно продолжительном (индивидуальном в каждом конкретном случае) наблюдении у специалистов и периодическом проведении повторных курсов фармакотерапии. Кроме того, учитывая риск передачи инфекции партнеру, а также реинфекции или инфицирования новыми штаммами ВПГ, следует ориентировать пациентов на применение барьерного метода контрацепции при генитальном герпесе.

3. В фармакотерапии больных ГИ наиболее оправдан комплексный подход, предусматривающий одновременное использование этиотропной, иммунотропной фармакотерапии и препаратов местного типа действия. Проведение противовирусной химиотерапии с применением ацикловира при частоте рецидивов ГИ 6 и более в течение года целесообразно на протяжении не менее 4 недель (в суточной дозе 800 мг в 2 приема) при обязательном сопровождении иммуно-тропной фармакотерапией.

4. Выбор иммунотропной фармакотерапии должен осуществляться соответственно формуле иммунных расстройств, которая при тяжелой РГИ в большинстве случаев имеет вид: CD4i" HPH^HK3+H30i" IgM3+, с последующим мониторингом иммунного статуса 1 раз в 3−6 месяцев и проведением повторных курсов иммунотропной фармакотерапии, кратность и характер которых зависит от клинической и иммунологической эффективности, достигнутой в результате проведенного первого курса комплексной фармакотерапии.

5. Среди средств иммунотропной фармакотерапии для проведения первого курса лечения, согласно данным об их клинической, иммунологической и фарма-коэкономической эффективности, предпочтение следует отдавать препаратам, воздействующим на моноцитарно-макрофагальное звено (полиоксидоний в суппозиториях, по 6 мг, 1 раз в 3 дня, № 10) и метаболического типа действия (милдронат по 0,25 на прием, 3 раза в сутки, 2 недели), применение которых должно сопровождаться использованием индукторов интерфероногенеза или препаратов интерферонов, в зависимости от исходного интерферонового статуса.

6. Эффективность комплексной фармакотерапии ГИ должна оцениваться по совокупности клинических и иммунологических критериев: достижение значительного клинического улучшения в течении ГИ (увеличение продолжительности ремиссии в 3−4 раза и более, сокращение длительности последующих рецидивов в 1,5−2 раза), нормализация температуры тела, снижение степени выраженности или устранение явлений астении, улучшение показателей качества жизни по основным (суммарным) шкалам не менее чем на 5 баллов от исходного (при использовании вопросника SF36v2), положительная динамика показателей иммунного статуса.