Эмиссионная томография с позитронными РФП (ПЭТ). Методы реконструкции изображений в ПЭТ

НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ЯДЕРНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ «МИФИ»

КАФЕДРА «МЕДИЦИНСКАЯ ФИЗИКА»

Курс «Физика радиоизотопной медицины»

Реферат на тему:

Эмиссионная томография с позитронными РФП (ПЭТ). Методы реконструкции изображений в ПЭТ Автор: студент гр. Т9−35:

Фролов Д.С.

Москва — 2012 г.

Оглавление Введение

1. Краткая история развития ПЭТ

2. Производство ПЭТ-радионуклидов и РФП

2.1 Циклический ускоритель частиц

2.2 Ядерно-химические реакции в мишенях

2.3 Синтез РФП

2.4 Контроль качества РФП

2.5 Радиационная защита

3. Детектирование совпадений

3.1 Компонента рассеянного излучения

3.2 Счетная характеристика ПЭТ-сканера

3.3 Мертвое время системы

4. Чувствительность и пространственное разрешение ПЭТ-сканера

4.1 Чувствительность ПЭТ-сканера

4.2 Поле зрения

4.3 Режимы измерения

4.4 Материал детектора

4.5 Пространственное разрешение

4.6 Позитронная эмиссия и аннигиляция

4.7 Конструкции детекторов

5. Применение ПЭТ. Алгоритмы реконструкции. Применение коррекций

5.1 Измерение и коррекция шума

5.2 Алгоритмы реконструкции ПЭТ-изображений

5.3 Измерение и коррекция ослабления излучения

5.4 Применение коррекций

5.5 Клинические применения ПЭТ

5.6 ПЭТ-исследования с альтернативными РФП

5.7 Количественный анализ данных ПЭТ Заключение Список литературы Словарик основных медицинских терминов

Позитронная эмиссионная томография — это диагностическая процедура визуализации пространственно-временного распределения позитронно-излучающего радиофармпрепарата¹РФП (Радиофармпрепарат) — радиоактивные изотопы или их соединения с различными неорганическими или органическими веществами, предназначенные для медико-биологических исследований, радиоизотопной диагностики и лечения различных заболеваний, главным образом для лучевой терапии злокачественных опухолей. в теле пациента по аннигиляционному излучению. Для визуализации патологических изменений при проведении ПЭТ используются соответствующие биологически активные молекулы, меченые позитронно-излучающими радионуклидами. Эти меченые соединения содержат минимальное количество активного вещества и поэтому не нарушают естественного хода излучаемых биологических процессов. Проведение измерений без нарушения гомеостазаГомеостаз — (греч. homoios подобный, одинаковый + греч. stasis стояние, неподвижность) способность организма поддерживать функционально значимые переменные в пределах, обеспечивающих его оптимальную жизнедеятельность. — фундаментальный принцип метода ПЭТ.

Неоспоримое преимущество метода ПЭТ заключается в его уникальной чувствительности, примерно на два порядка большей, чем у метода однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), а также возможности использования позитронно-излучающих изотопов биогенных элементов (¹¹С, ¹³N, ¹⁵O) в составе РФП для исследования процессов, характерных для заболевания. Метод ПЭТ, наиболее часто используемый в режиме сканирования всего тела с фтородезоксиглюкозой, меченной ¹⁸F (ФДГ), с применением коррекций на ослабление излучения и шум, стал по клинической значимости эквивалентом сканированию костей в традиционной ядерной медицине. Поглощение ФДГ в опухоли отражает её функциональный статус, а не морфологическую структуру, и позволяет получить дополнительную диагностическую информацию, а в некоторых случаях даже заменить альтернативные морфологические технологии такие, как магниторезонансная томография (МРТ) или рентгеновская компьютерная томография (КТ).

В своем стремлении сделать метод ПЭТ доступным для клиник разного уровня разработчики и производители предлагают ПЭТ-сканеры с различными характеристиками и качеством получаемых ПЭТ-изображений. К ним относятся томографы с конструкцией детекторов в виде сплошного и незамкнутого кольца, гамма-камеры двойного назначения с двумя либо тремя детекторными головками, работающие в режимах совпадений и однофотонного детектирования, а также ПЭТ-сканеры, совмещенные с многосрезовыми КТ-сканерами.

1. Краткая история развития ПЭТ В основу первых конструкторских разработок ПЭТ-сканеров в начале 60-х годов был положен опыт гамма-сцинтиграфии и ОФЭКТ. Первые сканеры были созданы на основе сдвоенных детекторных головок гамма-камер, поворачивающихся на 180° относительно тела пациента, и были предназначены для исследований головного мозга. В этих камерах использовалась методика детектирования совпадений, однако их возможности были ограничены получением лишь двумерных планарных изображений. ПЭТ-сканеры, построенные по простой в исполнении ротационной схеме, были способны вести одновременно сбор информации по многим срезам. Однако временные ограничения, связанные с поворотом гантри на 180°, не позволяли таким ПЭТ-сканерам регистрировать быстропротекающие процессы, что обусловливало их непригодность для проведения динамических ПЭТ-исследований.

В 1976 г. для проведения динамических ПЭТ-исследований была сконструирована камера, состоящая из трех противоположно установленных пар детекторов, образующих шестиугольник, что позволило снизить угол поворота гантри до 60°. При проведении ПЭТ с такой камерой успешно использовался алгоритм реконструкции, названный обратным проецированием фильтрованных проекций, для исследований головного мозга, сердца, печени и костей. В 80-х годах метод ПЭТ уже позволял регистрировать и визуализировать трехмерные распределения РФП в теле человека, а разработанная конструкция со схемой совпадений кристаллкристалл, стала базисом для разработки первого серийно выпускаемого ПЭТ-сканера ЕСАТ.

Тем не менее, быстродействие многоугольных камер оставалось недостаточным для проведения целого ряда динамических исследований. Поэтому закономерным стал переход к кольцевой схеме ПЭТ, предложенной Phelps в 1983 г. Кольцевая компоновка детекторов была призвана обеспечить максимальную геометрическую эффективность, получение томограмм без механического перемещения детекторов, большую плотность их упаковки и высокое быстродействие.

Долгое время единственным сцинтиллятором, используемым для ПЭТ-детектирования, оставался йодид натрия NaI (Tl), на основе которого и был создан первый ПЭТ-сканер. В начале 80-х были разработаны кристаллы германата висмута Bi₄Ge₃O₁₂ (BGO) и ортосиликата гадолиния — Gd₂SiO₅:Ce (GSO). Кристалл BGO доминировал в качестве основного материала для ПЭТ вплоть до 2000 г. В начале 90-х годов стал доступным для применения в ПЭТтехнологии кристалл ортосиликата лютеция Lu₂SiO₅:Ce (LSO), но первый ПЭТ-сканер на его основе был создан лишь в 2001 г. Другими важными шагами развития ПЭТ-технологии явились разработки конструкций детекторов в виде блока, состоящего из модулей детектирующих элементов (1984г.), а также в виде криволинейной матрицы из кристаллов GSO, фиксированных на непрерывном световоде (2001 г.).

В 90-х годах появилась возможность совмещения ПЭТи КТизображений для получения анатомно-физиологической информации. Первый совмещенный ПЭТ/КТ-сканер, предназначенный для проведения клинических исследований, был произведен в 1998 г., а его серийный выпуск начался в 2001 г. В настоящее время доля производимых совмещенных ПЭТ/КТ-сканеров составляет 65% от общего числа всех стандартных ПЭТ-систем, а в будущем ожидается ее рост до 95%.

К основным направлениям развития технических средств ПЭТ за последние 15−20 лет следует отнести:

· расширение порта (отверстия гантри) сканера для перехода от исследований отдельных органов (например, головного мозга) к исследованиям всего тела;

· переход от двумерного (2D) к трехмерному (3D) режиму измерений;

· увеличение количества детектирующих элементов в детекторных сборках;

· совершенствование системной конструкции детекторов;

· увеличение скорости обработки электронных сигналов;

· разработка соответствующей уровню развития ПЭТ компьютерной базы и программного обеспечения;

· разработка новых детекторных материалов.

Результатом такого развития явилось непрерывное улучшение качества получаемых ПЭТ-изображений, что имеет существенное значение для повышения эффективности, в частности, онкологических исследований. При этом усилия разработчиков аппаратуры и программного обеспечения для ПЭТ были направлены на решение главной задачи — повышения точности и надежности метода ПЭТ — путем разработки новых совершённых систем сбора и обработки информации и РФП с повышенной тканеспецифичностьюТканеспецифичность — комплекс факторов, позволяющий регулировать функции только тех органов и систем, которые являются объектом исследования.

2. Производство ПЭТ-радионуклидов и РФП Основными источниками получения ПЭТ-радионуклидов для ядерной медицины являются ядерные реакторы (⁶⁴Сu), радионуклидные генераторы, как вторичные источники (⁶²Cu, ⁶²Zn, ⁶⁸Ga, ⁸²Rb, ¹¹⁰In, ¹³⁴La), а также ускорители заряженных частиц — циклотроны (¹¹C, ¹³N, ¹⁵О, ¹⁸F, ⁵⁵Со, ⁶²Cu, ⁶⁴Cu, ⁶²Zn, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁸²Rb, ⁸⁶Y, ⁸⁹Zr, ^94mTc, ¹¹⁰I, ¹²⁴I).

В ядерном реакторе используется реакция деления тяжелых атомов, обогащенных нейтронами (количество нейтронов больше, чем протонов), а освобождающиеся при этом нейтроны в свою очередь используются для поддержания процесса цепной реакции. В колонке радионуклидного генератора, содержащей материнский радионуклид, происходит накопление дочернего ПЭТ-радионуклида, который после промывки колонки физиологическим раствором, выводится в составе образующегося элюатаЭлюат — продукт, получающийся на выходе (в данном случае генератора).

Наиболее распространенным способом производства РФП для ПЭТ является бомбардировка нерадиоактивных атомов мишени ускоренными на циклотроне до высоких энергий (10−20 МэВ) частицами — обычно протонами (атомарным водородом) или дейтронами (ядрами дейтерия, состоящими из одного протона и одного нейтрона). Для мишенных веществ используются стабильные элементы с низким эффективным атомным номером Z такие, как ¹⁴N, ¹⁶O, ¹⁸O. Высокоэнергетические частицы необходимы для преодоления электростатических и ядерных сил атомов мишени и инициирования ядерных реакций синтеза ПЭТ-радионуклидов.

Период полураспада большинства ПЭТ-радионуклидов невелик (2−110 мин), что, как правило, делает невозможным доставку РФП на их основе из мест производства, удаленных от клинических ПЭТ-отделений, на значительные расстояния. В такой ситуации для успешного использования, в частности, ¹⁵О, ¹³N и ¹¹С ускоритель должен размещаться близко к ПЭТ-сканеру, т. е. на территории самой клиники, в то время как ¹⁸F может доставляться туда в виде уже приготовленных радиофармпрепаратов из не слишком отдаленных мест их производства. В настоящее время основной акцент делается на организацию в крупных городах ПЭТ-центров, включающих в себя помимо ПЭТ-сканера также циклотронно-радиохимический комплекс для производства позитронно-излучающих радионуклидов и синтеза РФП с контролем их качества. Такой комплекс содержит также системы компьютерного управления, радиационной безопасности и мониторинга. Отделения ПЭТ в клиниках, не имеющих своего циклотрона, получают РФП из таких ПЭТ-центров, либо используют генераторы ⁸² Rb, ⁶⁸Ga и ⁶²Cu для собственного производства РФП для ПЭТ.

2.1 Циклический ускоритель частиц Существуют два типа циклотронов, почти идентичных по конструкции, но работающих на положительных либо отрицательных ионах. Одно из немногих отличий этих двух типов состоит в том, что положительные ионы в циклотроне циркулируют в направлении, противоположном направлению движения отрицательных ионов, при действии на них магнитного поля одного и того же направления.

Циклотрон состоит из четырех основных частей: ионного источника, основного магнита, высоковольтной радиочастотной ускорительной системы, а также системы вывода пучка ионов из циклотрона.

Ионный источник используется для получения ионов с их последующим ускорением. Для проведения реакций используется газообразный водород, либо дейтерий. Ионный источник (И) располагается в центре циклотрона, как это показано на рис. 1. Поток газа (2−10 мл/мин) низкого давления поступает в камеру источника, расположенную между двумя танталовыми катодами, к которым приложено отрицательное высоковольтное напряжение (1−3 кВ). Электроны, вылетающие из катодов и удерживаемые полем основного магнита, вызывают появление плазмы. Отрицательные или положительные ионы (например, Н⁺ либо Н^-) вытягиваются из узкой вертикальной щели в источнике под действием сил электрического притяжения дуанта (Д) — одного из двух (ближайшего) полукруглых полых медных электродов. К дуантам прикладывается переменное напряжение в несколько десятков киловольт от альтернативного источника в диапазоне радиочастот 16−25 МГц, приводящее к возникновению в щели между дуантами ускоряющего электрического поля.

Дуанты находятся внутри вакуумной камеры между полюсами главного электромагнита, создающего в центре полюсов диаметром 50 — 80 см магнитное поле с магнитной индукцией В=1,2−2 Тл, направленное перпендикулярно плоскости дуантов (рис.1). В циклотроне происходит ступенчатое ускорение ионов. Так, частица, попадая в щель между дуантами, ускоряется электрическим полем и влетает внутрь одного из них. Внутри дуанта она не испытывает на себе воздействие электрического поля, а подвергается лишь действию магнитного поля. На заряженную частицу, двигающуюся в магнитном поле со скоростью х перпендикулярно вектору В, действует постоянная по модулю сила Лоренца F_L:

(1)

где Q — заряд частицы.

Эта сила, направленная перпендикулярно к траектории частицы с массой m, создает центростремительное ускорение. Описав полуокружность радиуса R, определяемого как:

(2)

частица вновь попадает в щель между дуантами. К этому моменту при совпадении частоты генератора щ с циклотронной частотой щ_C, определяемой по формуле:

(3)

электрическое поле меняет направление на обратное, и ион получает повторное ускорение, увеличивая свою скорость х. В результате во втором дуанте частица будет двигаться по окружности большего радиуса R согласно формуле (2). Так как время, затрачиваемое частицей на один полный оборот (Т), равно:

(4)

и не зависит от его энергии, то при следующем прохождении щели фаза напряжения опять изменится на р и опять произойдет ускорение иона и т. д. Максимальная энергия ионов (Е_макс), достижимая в циклотроне с индукцией В, определяется выражением:

(5)

Так, например, для типичных средних параметров протонного ускорителя Q/m = 0,96?10⁸ Кл/кг, В = 1 Тл, R = 0,5 м величина Е_макс = 12 МэВ. При такой величине Е_макс и пиковом значении прикладываемого напряжения к дуантам 50 кВ частицы совершают 240 оборотов за весь цикл ускорения.

Система вывода пучка отличается в циклотронах с разными типами ионов. Так, для положительных ионов электростатическое отклоняющее устройство (дефлектор) поддерживается при напряжении в диапазоне от -30 кВ до -50 кВ и используется для притяжения частиц с самой удаленной от центра орбиты. При пересечении траектории частицы с областью пониженного магнитного поля на периферии полюса главного магнита радиус орбиты резко возрастает и ионы покидают область дуанта, направляясь к мишени для инициирования ядерной реакции. В циклотроне с отрицательными ионами используется тонкая углеродная фольга (толщиной 2,5−5 мкм), устанавливаемая на пути циркулирующего пучка. Отрицательный ион, проходя через эту фольгу, теряет два электрона, приобретая положительный заряд, и под действием сил магнитного поля изменяет направление своего движения на противоположное. Располагая фольгу на разных радиусах, можно регулировать максимальную энергию выводимых частиц согласно формуле (5). Следует отметить, что циклотрон на отрицательных ионах обладает преимуществами, заключающимися в простоте системы вывода пучка, снижении активации внутренних компонент циклотрона и возможности одновременного облучения сразу нескольких мишеней.

2.2 Ядерно-химические реакции в мишенях Сила тока в пучке ускоренных ионов на выходе медицинского циклотрона составляет 80−100 мкА. Традиционные мишени с тонкими металлическими фольгами, которые содержат мишенное вещество (природного изотопного состава или изотопно-обогащенное) не могут противостоять таким значительным токам. Обычно газовые мишени работают при токах 10−40 мкА, а жидкие — 10−25 мкА, т. е. циклотронный пучок превышает технические возможности мишеней. Мишени могут располагаться как на внешней стороне циклотрона, так и на конце внешней линии транспортировки пучка, показанной на рис. 2.

Рис. 2. Внешняя линия транспортировки ионного пучка циклотрона При бомбардировке мишенного вещества пучком ионов в результате ядерных реакций образуются дочерние ядра, которые получают энергию отдачи 1−4 МэВ, намного превышающую энергию связи атомов в молекуле и электронов в атоме. Вылетающие высокоионизованные дочерние частицы при замедлении постепенно теряют энергию и приобретают электроны в результате столкновений с другими молекулами. При снижении энергии до 10 эВ становится возможным протекание химических реакций, приводящих к образованию неустойчивых продуктов — ионов и свободных радикалов. При торможении атомов отдачи до энергий 0,1 эВ возможно образование переходных комплексов и последующее мономолекулярное разложение по каналам реакций с наибольшим тепловым эффектом. В конечном итоге радионуклиды в мишенях циклотрона стабилизируются в очень немногочисленных химических формах, часть из которых приводится ниже.

Одним из основных параметров качества многих РФП для ПЭТ является мольная активность (Ки/моль или МБк/моль). Величина мольной активности определяется природой метки, составом облучаемой смеси и изотопным разбавлением в процессе синтеза и/или наработки радионуклида.

Получение ^l8F осуществляется по двум реакциям:

? ²⁰Ne (d, б)¹⁸F — мишень наполняется смесью неона с добавкой 0,1−0,2% фтора, что в зависимости от содержания фтора в мишени определяет мольную активность образующегося при облучении [¹⁸F] F₂, лежащую в диапазоне 1−10 мКи/мкмоль;

? ¹⁸О (p, n)¹⁸F — фторид (носитель) не добавляется в облучаемый материал (обогащенную ¹⁸О воду), но в зависимости от его наличия в качестве естественной примеси позволяет получать [¹⁸F] F с мольной активностью 0,3−140 Ки/мкмоль.

Для получения ¹¹С чаще всего используется реакция ¹⁴N (p, б)¹¹С. В качестве материала мишени используют азот высокой частоты, либо его смесь с кислородом. Образующийся ¹¹С стабилизируется в виде [¹¹С]СО и [¹¹С]СО₂. При этом относительный выход последнего возрастает с уменьшением концентрации кислорода в мишени и при увеличении дозы облучения. Мольная активность резко увеличивается при использовании азота высокой частоты вместо азотнокислородных смесей. Однако не удается получать соединения, меченные ¹¹C, разбавленные нерадиоактивным продуктом менее, чем в 2000 раз (4,5 Ки/мкмоль). При получении ¹¹С РФП в виде ¹¹СО₂ одним из важнейших источников разбавления на стадии синтеза являются молекулы ¹²СО₂ и ¹³СО₂, содержащиеся в растворителе, в котором проводится улавливание этого газа.

В процессе синтеза [¹³N]NH₃ носитель обычно не добавляется, однако ввиду присутствия следов азотистых соединений в облучаемом материале продукт содержит некоторое его количество, которое и обусловливает мольную активность порядка 50 Ки/мкмоль.

Одним из методов получения ¹⁶О является облучение дейтронами газовой смеси азота и кислорода, в которой мольная доля последнего составляет 0,2−4%. Образующийся ¹⁵О стабилизируется в форме [¹⁵О]О₂.

Короткий период полураспада ПЭТ-радионуклидов обусловливает необходимость получения высоких начальных активностей. Активности, получаемые к концу времени облучения мишени на циклотроне (А_ЕОВ), зависят от продолжительности процесса облучения (t), конструкционных особенностей мишени, тока бомбардирующих частиц и поперечного сечения ядерной реакции (у), зависящей от их энергии. Величина А_ЕОВ может быть рассчитана по формуле:

(6)

где:Ф₀ — поток попавших на мишень частиц за время;

l — толщина мишени;

S — площадь мишени;

n — число ядер изотопа, вступающего в реакцию в единице объема мишени;

л — постоянная распада дочернего изотопа.

На практике измеряется не поток заряженных частиц, а ток бомбардирующих частиц (I). Поэтому для расчета величины А_ЕОВ пользуются другой формулой:

(7)

где ток I выражен в мкА, у — в см², л — в c^-1, t — в с, l-в см, n-в см^-3.

Величиной, характеризующей эффективность работы мишени циклотрона, является выход продукта при насыщении (Y), т. е. радиоактивность радионуклида (А_нас), образующаяся при облучении мишени током частиц 1 мкА в течение времени, необходимого для установления равновесия между процессами образования и распада радионуклида. Для определения величины Y измеряют активность извлекаемого из мишени материала после его облучения, а также средний ток бомбардирующих частиц. Расчет величины Y проводят по формуле:

(8)

Современные циклотроны и мишенные устройства дают возможность получать до 2 Ки [¹¹С]СO₂ при токе пучка протонов 45 мкА в течение 0,5 часа, до 0,8 Ки [¹⁵O]O₂ при токе дейтронов 40 мкА в течение 6 мин и до 3 Ки [¹⁸F]F^-при токе пучка протонов 40 мкА.

2.3 Синтез РФП Из-за короткого периода полураспада ПЭТ-радионуклидов следует минимизировать продолжительность синтеза РФП, что достигается максимальной автоматизацией этого процесса путем использования как роботов, так и замкнутых систем — радиохимических модулей синтеза РФП. По первой технологии транспорт реагентов осуществляется при помощи шприцов или пипеток, захватываемых дистанционно-управляемыми манипуляторами, а по второй — все функциональные операции выполняются единой вакуумноплотной коммуникационной системой — модулем синтеза, содержащим нагреватели, экстракторы, фильтры и т. д. и осуществляющим транспортировку реагентов и растворителей путем «передавливания» газов и/или вакуумным «отсосом». Такие технологии в совокупности с программным и приборным обеспечением, а также входным контролем качества реагентов гарантируют высокую воспроизводимость результатов синтеза РФП при минимальном участии в нем персонала.

Выделение радионуклидов, получение меченных ими предшественников и синтез на их основе РФП производят в защитной горячей камере или в мини-боксе. В мини-боксе все операции проводятся в условиях стерильности с помощью полностью автоматизированного радиохимического модуля синтеза. В горячей камере синтез проводится в режиме дистанционного управления с полной или частичной автоматизацией.

Для получения каждого РФП используется свой радиохимический модуль. В то же время для однотипных реакций, например, ¹¹С-метилирования или ¹⁸F-фторирования по механизму нуклеофильного замещения возможно использование универсальных программно-перестраиваемых автоматизированных радиохимических модулей. Модули позволяют осуществлять контроль синтеза РФП в течение всех технологических операций, а некоторые из них комплектуются аналитическим оборудованием, позволяющим проводить контроль качества получаемых РФП.

Особенностью роботизированных технологий по сравнению с радиохимическими модулями синтеза является возможность проведения синтеза различных РФП на одном и том же оборудовании. Кроме того, сочетание прецизионнойПрецизионность — степень близости друг к другу независимых результатов измерений, полученных в конкретных установленных условиях. Прецизионность зависит только от случайных факторов и не связана с истинным значением или принятым опорным значением. механики и компьютерного управления делают робот идеальным инструментом для разработки методов синтеза новых РФП при минимальном профессиональном облучении персонала.

2.4 Контроль качества РФП По окончании синтеза РФП производят отбор проб препарата для проведения контроля его качества (активности, удельной активности, радионуклидной, радиохимической и химической чистоты, подлинности РФП, а также теста на присутствие эндотоксинов Эндотоксины — бактериальные токсические вещества, которые представляют собой структурные компоненты определённых бактерий и высвобождаются только при лизисе (распаде) бактериальной клетки. Это отличает эндотоксины от экзотоксинов, растворимых соединений, секретируемых живой бактериальной клеткой.). Полный микробиологический контроль и некоторые методики химического анализа имеют значительную продолжительность, превышающую период полураспада ПЭТ-радионуклидов. Поэтому эти виды контроля проводят не в каждом цикле облучения-наработки РФП, а лишь перед началом очередной серии производства, после каждой остановки производства, а также при смене исходных веществ, растворов и элементов оборудования.

Радионуклидную чистоту РФП определяют как отношение активности продукта к общей активности, измеряемой в пробе препарата с использованием метода радиотонкослойной хроматографии. Методы газовой и жидкостной хроматографии используются для определения подлинности РФП. При некоторых ограничениях возможно также использование тех же методов для определения радиохимической чистоты РФП, имеющих преимущество перед методом радиотонкослойной хроматографии в быстроте и селективности разделения компонентов. Подлинность препарата по радионуклиду и радионуклидную чистоту устанавливают также при помощи гамма-спектрометра с германиевым детектором.

Основным методом стерилизации препаратов для ПЭТ является пропускание готового раствора РФП через стерилизующие фильтры с диаметром пор 0,22 мкм в стерильные флаконы, гарантирующее очистку РФП от микроорганизмов. К моменту инъекции РФП врачу передают сертификат (результаты анализа) РФП. Контроль стерильности и апирогенностиАпирогенность — отсутствие в инъекционных растворах продуктов метаболизма микроорганизмов — так называемых пирогенных веществ, или пирогенов. радиофармпрепаратов для ПЭТ является одним из важнейших условий их применения. Методы контроля на стерильность и апирогенность в РФ регулируются Государственной ФармакопеейГосударственная Фармакопея — сборник официальных документов (свод стандартов и положений), устанавливающих нормы качества лекарственного сырья — медицинских субстанций, вспомогательных веществ, диагностических и лекарственных средств и изготовленных из них препаратов.

2.5 Радиационная защита При наработке значительных активностей ПЭТ-радионуклидов образуются большие потоки бета-частиц или гамма-излучения. Преимущество производства ПЭТ-радионуклидов на циклотроне состоит в том, что при его остановке эмиссия основной части радиации прекращается. Остаточное излучение исходит только от активированных компонентов ускорителя и от уже произведенных ПЭТ-радионуклидов.

При распаде ПЭТ-радионуклидов и последующей аннигиляции позитронов испускаются фотоны с энергией 511 кэВ, от которых легко защититься свинцом (слой половинного ослабления равен 4 мм). Активируемые в циклотроне материалы имеют более продолжительные периоды полураспада — вплоть до года (⁶⁵Zn, ¹⁰⁹Cd и др.), поэтому для работы с циклотроном необходима радиационная защита. Для ее обеспечения существуют два способа:

§ помещение циклотрона в бетонный каньон с толстыми стенами;

§ изготовление циклотрона в комплекте с собственной автономной защитой.

Чем выше энергия ускоренных частиц, тем толще должна быть защита. Каньон циклотрона обычно обеспечивает хороший доступ ко всем его компонентам. С другой, стороны собственная защита циклотрона имеет несколько меньшую стоимость, ее легче устанавливать, она занимает меньше места, однако при ее наличии доступ к мишени и к компонентам циклотрона оказывается затрудненным. Собственная защита включает такие материалы как железо, свинец, вода, борированный полиэтилен. При снятии защиты с циклотрона, например, для его технического обслуживания, может возникать значительная радиационная опасность для обслуживающего персонала от активированных нейтронами компонент циклотрона.

Защита циклотрона должна обеспечивать экспозиционную дозу не более 1−2 мР/час на внешней стороне защиты. Во время работы циклотрона не должно быть людей в каньоне, но они могут присутствовать там при работе с системой защиты, при ремонте циклотрона и т. д. Для непрерывного мониторинга среды используются приборы радиационного контроля с динамическим диапазоном 0,01−100 000 мР/час Мониторинг активности, выводимой в окружающую среду во время радионуклидного производства, осуществляется с помощью чувствительных сцинтилляционных радиометров на основе NaI (Tl).

Типичная величина экспозиционной мощности дозы в каньоне при работе циклотрона (протоны с энергией 17 МэВ, 20 мкА, мишень ¹⁸О-вода) составляет приблизительно 10 Р/час, в то время как на мишенях при работе с пучком в течение 24 часов эта величина лежит в диапазоне 0,2−1 Р/час.

Синтез РФП сопряжен с использованием начальных активностей ПЭТ-радионуклидов, достигающих нескольких Ки, что приводит к необходимости защиты персонала от облучения. Ввиду высокой проникающей способности аннигиляционного излучения все технологические операции по радиохимии производятся в замкнутом, как правило, небольшом пространстве свинцовых тяжелых боксов, что обусловливает жесткие требования к компоновке элементов технологической схемы.

3. Детектирование совпадений Позитроны (в⁺) испускаются при распаде и переходе в устойчивое состояние дефицитных по нейтронам атомов таких, как ¹¹С, ¹³N, ¹⁵O, ¹⁸F, вводимых пациенту в составе РФП. Проходя короткое расстояние (до нескольких мм) в тканях тела, они теряют кинетическую энергию (Е_кин) вследствие кулоновских взаимодействий и ионизации. При значениях Е_кин, близких к нулю, позитроны взаимодействуют с электронами вещества (в^-) и аннигилируют с испусканием двух аннигиляционных фотонов. Энергия каждого из них составляет 511 кэВ. Почти одновременное измерение двух противоположно разлетающихся аннигиляционных фотонов называется детектированием истинных совпадений, которое и создает основу для регистрации проекционных данных ПЭТ-сканером. Такая регистрация сигнала двумя противоположно установленными детекторами означает, что точка аннигиляции находится на соединяющей их линии. Положение линии фиксируется детекторами, а координата точки на линии остается неизвестной. Однако регистрация нескольких подобных линий, проходящих через эту точку, позволяет установить ее точные координаты. Из-за малой длины пробега позитрон практически не имеет шансов покинуть тело пациента, и его аннигиляция с электроном обеспечивает единственный механизм детектирования концентрации активности в теле пациента.

Детектирующие элементы соединяются в сборки и модули с фотоэлектронными умножителями (ФЭУ) для генерации электрического импульса, пропорционального энергии падающего фотона. Регистрируемые импульсы, попадающие в выбранное энергетическое окно с центром 511 кэВ, используются для выделения фотонов этой энергии от рассеянных фотонов с более низкой энергией.

Рис. 3. Графическое представление истинных совпадений (А), рассеянного излучения (B) случайных совпадений ©.

Параллельно сигналы проходят на временной одноканальный анализатор, служащий для установления истинности либо случайности детектированных совпадений. Если импульс совпадений лежит в пределах заданного временного окна (обычно 8−12 нс) и удовлетворяет заданному энергетическому критерию, то такое событие записывается компьютером, если нет, то оно игнорируется и электроника ожидает прихода следующего импульса.

Реально детектируются различные пары фотонов, не отличимые от истинных аннигиляционных фотонов:

? случайные совпадения, возникающие от двух независимых актов аннигиляционных событий и регистрируемые электроникой в пределах окон временной и энергетической селекции. Причиной возникновения подобных случайных совпадений является фотоэлектрическое поглощение двух фотонов из разных актов аннигиляции в веществе исследуемого объекта.

? совпадения, возникающие при изменении первоначальной траектории противоположно разлетающихся аннигиляционных фотонов в результате их комптоновского или упругого малоуглового рассеяния на электронах вещества среды. Такие совпадения регистрируются электроникой, если энергия рассеянных фотонов выше установленного для детектора энергетического уровня дискриминации. При этом координата точки аннигиляции определяется с погрешностью, а возникающий эффект «размытия» изображения связан с тем, что вследствие малого утла рассеяния точки совпадений, вызванных рассеянием, лежат вблизи их истинного положения.

Регистрируемые совпадения от рассеянных фотонов и случайные совпадения, приводя к ложному позиционированию актов аннигиляции, как это видно из рис. 3 (В, С), составляют так называемую шумовую компоненту изображения, которая во многом определяет качество получаемого ПЭТ-изображения.

3.1 Компонента рассеянного излучения Компонента рассеянного излучения S_F определяется как процентное отношение числа импульсов от рассеянного излучения C_F к общему числу импульсов С₀, измеряемых при достаточно низкой концентрации активности, когда скорости случайных совпадений и потерь счета пренебрежимо малы и составляют в сумме не более 1% от скорости истинных совпадений.

Измерения характерной для каждого ПЭТ-сканера компоненты рассеянных фотонов проводятся согласно требованиям стандарта в фантоме — полиэтиленовом цилиндре диаметром 20 см и длиной 70 см при низкой активности линейного источника объемом приблизительно 3 мл, размещаемого в фантоме параллельно центральной оси на расстоянии 4,5 см от нее. Данные измерений представляются в виде синограмм (набора двумерных угловых проекций поперечных плоскостей), профиль которых используется для вычисления числа рассеянных фотонов в пределах поля зрения и числа истинных совпадений в пределах радиуса источника. Профили синограмм представляются как функция угла, а результаты усредняются. По результатам измерений определяются компоненты рассеянного излучения для каждого среза, а также усредненная по срезам величина S_F.

Скорость счета рассеянных фотонов (S) определяется по формуле:

(9)

где Т — скорость счета истинных совпадений.

3.2 Счетная характеристика ПЭТ-сканера Поскольку ПЭТ-исследования проводятся при больших концентрациях активности, когда скоростью счета случайных совпадений ® пренебречь нельзя, то возникает необходимость исследований счетной характеристики сканера в клинически актуальном диапазоне активностей. Исследования проводятся на описанном выше фантоме, а шумы, возникающие от случайных совпадений и совпадений от рассеянного излучения, оцениваются тем же способом, которым оценивается величина S_F при малых активностях.

Тогда скорость истинных совпадений можно определить вычитанием суммарной скорости счета фона (R+S) из величины общей скорости счета Т₀, а скорость счета случайных совпадений находится по формуле:

(10)

Параметром, характеризующим вклад шума в результаты измерений при ПЭТ, является шумоэквивалентная скорость счета (NECR), представляющая собой отношение квадрата скорости истинных совпадений и скорости общего счета и определяемая по формуле с использованием данных фантомных измерений:

(11)

где Т₀ = Т + S + R — общая скорость счета.

Параметр NECR позволяет проводить сравнения между счетными характеристиками (числом импульсов, регистрируемых за данное время) разных сканеров или двух разных операционных режимов одного и того же сканера, служит для характеристики шума и оптимизации вводимой пациенту активности РФП, но в то же время он не гарантирует отсутствия других недостатков. Так, качество получаемого изображения при скоростях счета, соответствующих пиковому значению NECR, не обязательно будет наивысшим, поскольку пространственное и энергетическое разрешение может ухудшаться, что требует использования метода математической компенсации потерь счета.

3.4 Мертвое время системы Не все фотоны, поглощаемые в двух противоположных детекторах, будут зарегистрированы, если электроника не успевает обработать сигналы от предыдущей пары фотонов до момента попадания на них следующей пары. Такие незарегистрированные фотоны составляют потери счета из-за мертвого времени системы. Оценка величины потерь может быть произведена по графику зависимости счета от активности, где линейный ее участок соответствует минимальным потерям (импульсно-загрузочная характеристика). Область нелинейного изменения на графике различна для разных сканеров и определяется спецификой используемой в них электроники и детекторов. Потери счета при высоких скоростях из-за мертвого времени системы могут быть компенсированы посредством использования мультипликативного фактора поправки для скорости измеренных совпадений, обычно определяемого эмпирически производителем сканера. Применение такой коррекции обеспечивает линейный отклик сканера вплоть до концентраций активности в диапазоне 370−555 кБк/мл. Потери счета минимизируются в системах с большим числом детектирующих элементов.

Для снижения мертвого времени необходимо, в частности, использовать детекторные кристаллы с более коротким временем сцинтилляции, а также более быструю электронику.

4. Чувствительность и пространственное разрешение ПЭТ-сканера

4.1 Чувствительность ПЭТ-сканера Чувствительность — наиболее важный параметр, определяющий качество изображения за время выполнения скана в режиме «все тело», равный отношению числа детектируемых событий к числу радиоактивных распадов в пределах поля зрения сканера. Оценка чувствительности (F) проводится по формуле:

(12)

где:б — площадь детектора, видимая из каждой точки изображаемого объема;

е — эффективность индивидуального детектора;

г — фактор ослабления излучения;

r — радиус детекторного кольца.

Наиболее простым путем повышения чувствительности является увеличение продолжительности накопления счета совпадений импульсов (до 1 часа), но такой путь оказывается экономически и клинически неприемлемым. Поэтому в поиске других способов повышения чувствительности разработчиками принимается во внимание тот факт, что эта характеристика клинического ПЭТ-сканера принципиально зависит от трех основных факторов:

? размера аксиального поля зрения;

? режима сбора данных 2D или 3D;

? материала детектора.

4.2 Поле зрения Геометрический фактор, влияющий на чувствительность сканера, зависит от телесного угла в системе детектор-источник, собственного размера источника и расстояния до детекторов, а также от их количества. Аксиальное поле зрения определяет длину участка тела, который может быть визуализирован за одно положение ложа пациента. Чем больше поле зрения, тем выше сложность конструкции сканера и его стоимость. Доступные на сегодня стандартные ПЭТ-сканеры (работающие в 2D и в 2D/3D режимах) имеют размеры поля аксиального зрения, лежащие, как правило, в диапазоне 15−18 см.

Особенностью современных сканеров цилиндрической геометрии является наличие многокольцевой сборки детектирующих элементов малых размеров (4−6 мм) в количестве 9200−18 400. Детекторы конструируются, как правило, в виде двумерных детекторных блоков, противоположно устанавливаемых на гантри в кольцах для одновременной регистрации аннигиляционных фотонов по всей окружности и получения сразу нескольких томографических срезов. Такая конструкция позволяет расширить поле аксиального зрения и обеспечить одновременную регистрацию пар аннигиляционных фотонов с энергией 511 кэВ в косых и поперечных плоскостях, когда детекторы одного и того же кольца могут участвовать в детектировании совпадений как в плоскости этого кольца (кольцевая разница равна нулю), так и в паре с детекторами из смежного (± 1) или соседних колец, как это видно из рис. 4 (А). Так, например, сканер ЕСАТ EXACT имеет 32 смежных кольца, которые позволяют определять 63 смежных плоскости (32 прямые и 31 поперечную). Его чувствительность в режиме 3D-измерений по истинным совпадениям в фантоме NEMA 94 составляет 21,1 имп•с^-1 / Бк•мл^-1.

Рис. 4. Режимы ПЭТ-измерений: 2D и 3D. Удаление септы приводит к значительному росту чувствительности при перемещении радиоактивного источника к центру поля зрения сканера (А, В)

4.3 Режимы измерения 2D/3D

ПЭТ-сканер для исследований всего тела или отдельных органов может использоваться как в режиме получения двумерных срезов, так и трехмерной визуализации. Системная чувствительность 2D ПЭТ-сканеров ограничивается геометрическими условиями сбора данных и электронным коллимированием совпадений в узком срезе. В новейших системах для улучшения чувствительности и без потерь пространственного разрешения может быть использован режим измерений с максимальной разницей колец ±5. В таком режиме 2D-измерений для снижения влияния случайных совпадений и рассеянного излучения детекторные кольца разделяются кольцевой защитой толщиной порядка нескольких мм (септой) из вольфрамо-свинцового сплава, которая уменьшается от внутреннего диаметра кольца к периферии.

Большое увеличение чувствительности F (приблизительно в 5 раз) может быть получено путем накопления всех возможных данных функции линейного отклика при удалении септы, т. е. в условиях существенного возросшего числа поперечных плоскостей и, соответственно, параметра б по формуле (12). Такой режим сбора данных (3D) позволяет использовать преимущества изотропной эмиссии излучения при ПЭТ, что приводит к росту параметра F. В результате число детектируемых фотонов возрастает с 0,5% (режим 2D) до 3−5% (режим 3D). Увеличенная чувствительность позволяет значительно снизить активность РФП, вводимого пациенту, или сократить продолжительность исследования. Следует отметить, что при удалении септы имеет место небольшое снижение аксиального разрешения.

Аксиальный размер поля зрения для совпадений, которые могут быть зарегистрированы в режиме 3D, определяется максимумом кольцевой разницы. Так, при наличии 16 колец эта разница составляет 15 и соответствует числу колец, работающих в режиме совпадений с первым и 16-ым кольцами. Для периферически расположенных колец эта разница меньше (так, для пятого кольца разница составляет 11), что приводит к пространственной неоднородности чувствительности с максимумом в аксиальном центре (рис. 4, В). Для получения пространственно однородной чувствительности в режиме 3D два соседних положения ложа пациента в ПЭТ-сканере должны частично перекрываться, что требует корректности выбора и точности установки расстояния между этими положениями.

К сожалению, рост чувствительности в режиме 3D приводит к значительному увеличению числа регистрируемых совпадений, не относящихся к истинным совпадениям (шумовая компонента) и потому искажающим ПЭТ-изображения. Рассеянные фотоны возникают в режиме 3D не только в поле зрения сканера, но и за его пределами. Так компонента рассеянных фотонов в общем регистрируемом их потоке возрастает с 10−15% (режим 2D) до 30−40% (режим 3D). Кроме того, увеличенная скорость счета в режиме 3D приводит к ее потерям вследствие возрастания мертвого времени системы. Таким образом, возрастающая в режиме 3D общая скорость счета, как и скорость истинных совпадений, не является адекватным показателем качества изображения, а полный потенциал 3D ПЭТ-систем может быть реализован только при условии точной коррекции потерь счета из-за мертвого времени системы, случайных совпадений и совпадений от рассеянных фотонов.

4.4 Материал детектора Поскольку чувствительность F квадратично зависит от эффективности согласно формуле (12), то особое внимание разработчиками ПЭТ уделялось именно этому фактору для повышения F.

Чем больше плотность материала кристалла, его эффективный атомный номер и размер, тем выше способность детектора поглотить фотоны. Поскольку с ростом размера кристалла ухудшается пространственное разрешение, то для увеличения F необходимо разрабатывать материалы с оптимальными свойствами и более эффективные детекторные конструкции.

Для характеристики материала сцинтиллятора вводят показатель качества (D), зависящий от эффективности (е), времени высвечивания (t*), а также светового выхода (L) и определяемый по формуле:

(13)

Световой выход определяется полным числом фотонов, генерируемых детектором на один поглощаемый аннигиляционный квант. Повышение светового выхода необходимо для достижения оптимального разрешения ПЭТ-изображения, улучшения энергетического разрешения и снижения шума. Время высвечивания определяет скорость обработки собранной информации и размер временного окна совпадений. Чем меньше это окно, тем меньше регистрируемые шумы.

Широко используемый в 2D ПЭТ сцинтиллятор BGO (Bi₄Ge₃O₁₂), имеющий наивысшую плотность и эффективный атомный номер из всех используемых материалов, не обладает столь же уникальными другими свойствами, требуемыми для 3D ПЭТ. Он имеет низкий световой выход и соответственно низкое энергетическое разрешение. Поэтому производители 3D ПЭТ-сканеров активно разрабатывают детекторы на основе кристаллов LSO (Lu₂SiO₅) и GSO (Gd₂SiO₅), обладающих выгодно отличающимися от BGO свойствами.

Применение сцинтиллятора LSO позволило снизить временное окно до 6 нc, сведя до минимума шумы от случайных совпадений. Этот кристалл имеет наименьшее время высвечивания (40 нc), обеспечивающее быструю обработку существенно большего объема собираемой в режиме 3D информации. LSO обладает неплохими данными и по энергетическому разрешению для обеспечения эффективного подавления вклада рассеянного излучения. Как результат, показатель качества D оказывается для LSO в — 35 раз выше, чем для BGO, и в 10 раз больше, чем для GSO. Немаловажным является и тот факт, что достигнутый в настоящее время уровень производства кристаллов LSO позволяет оснащать детекторами на основе этого материала до 200 ПЭТ-сканеров в год.

Сцинтиллятор GSO, в отличие от LSO, практически не обладает собственной радиоактивностью, что является важным при выполнении трансмиссионного сканирования. Он характеризуется приблизительно в 3 раза меньшим разбросом величины светового выхода (составляющим лишь около 7% на несколько тысяч кристаллов) и лучшим (по сравнению с LSO и BGO) энергетическим разрешением (см. Табл. 1).

Кристалл NaI (Tl) имеет наименьшую из всех применяемых материалов плотность. Вместе с тем он обладает наилучшим световым выходом, а также высоким энергетическим разрешением, позволяющим опустить нижний порог энергетического окна до 350−435 кэВ и тем самым существенно уменьшить вклад от рассеянного излучения. Временное окно совпадений с этим кристаллом удается снизить до 8 нс. Кристаллы LSO и GSO достаточно дороги: их стоимость в 5−10 раз выше, чем Nal (Tl), и в 3−6 раз выше, чем BGO. Все перечисленные кристаллы, имея свои преимущества и недостатки, в настоящее время продолжают использоваться в ПЭТ-системах различного назначения.

В Табл. 1 приведены сравнительные данные по свойствам различных сцинтилляторов, используемых в ПЭТ-сканерах. Данные по энергетическому разрешению (?Е/Е) соответствуют одиночному детектирующему элементу и не учитывают влияния его конструкции на этот параметр. В Табл. 1 использованы следующие обозначения: LSO — Lu2SiO₅:Ce; BGO — Bi₄Ge₃O₁₂; GSO — Gd₂SiO₅:Ce; LuAP — LuAlO₃:Ce; LPS — LuSi₂O₇:Ce.

Таблица 1. Физические свойства сцинтилляционных материалов

* - Световой выход зависит от концентрации Ce и типы считывающего устройства.

4.5 Пространственное разрешение Пространственное разрешение характеризует способность ПЭТ-сканера различать на малом расстоянии два точечных либо линейных радиоактивных источника. Оценку пространственного разрешения проводят по ширине пика функции чувствительности на половине его высоты (FWHM) в измерениях с использованием точечного радиоактивного источника малой активности на воздухе без рассеяния:

(14)

где:К — константа, зависящая от применяемого алгоритма реконструкции;

С, р, s, b — факторы, связанные соответственно с неколлинеарностью аннигиляционных фотонов (отклонения от угла 180^°), длиной пробега позитрона от точки эмиссии до точки аннигиляции, размером индивидуального детектора и блоковой конструкцией детекторов, обусловливающей погрешность локализации совпадений из-за статистических флюктуаций сигналов ФЭУ, рассеяния излучения в детекторе и несовершенства схемы блокового декодирования.

4.6 Позитронная эмиссия и аннигиляция Факторы С (неколлинеарность аннигиляционных фотонов) и p (длина пробега позитрона от точки эмиссии до точки аннигиляции), входящие в формулу (14), описывают физические ограничения пространственного разрешения индивидуального детектора. Так, если суммарный импульс системы электрон-позитрон в момент аннигиляции не равен нулю, аннигиляционные фотоны неколлинеарны, как это видно из рис. 5, в соответствии с законом сохранения импульса. Погрешность в определении координаты из-за отклонения от угла в 180^° при аннигиляции фотонов, описываемая фактором С, будет тем больше, чем больше диаметр детекторного кольца (d): С = 0,0022d. Так, при увеличении величины d от 80 до 90 см пространственное разрешение ухудшается с 1,5 мм до 2 мм.

Рис. 5. Эффект неколлинеарности разлета фотонов, приводящий к ошибочной регистрации линии совпадения без точки аннигиляции Фактор р в свою очередь зависит от энергии позитронов и атомного номера вещества, с которым они взаимодействуют. Так для позитронов, излучаемых ¹⁸F и ⁸²Rb с максимальной энергией соответственно 640 и 3350 кэВ, длина пробега в водноэквивалентном веществе составляет менее 1 мм и ~10 мм, а величина поправки на пробег позитронов 0,2 мм и 2,6 мм соответственно.

Длины пробега позитронов от радионуклидов ¹¹C,¹³N,¹⁵O,¹⁸F,⁶⁸Ga,⁸²Rb в специфических тканях тела (костях, жире, мягких тканях и легком) оцениваются методом Монте-Карло. Данные для трехмерных распределений аннигиляционных событий проецируются на плоскость изображения для оценки их влияния на пространственное разрешение ПЭТ. Получаемые кривые функций точечного источника не имеют гауссовской формы и характеризуются двусторонними длинными хвостами, создающими неопределенность для традиционно измеряемой величины FWHM. Для указанных радионуклидов установлена значительная разница величины потерь пространственного разрешения изображений для различных тканей, связанная с различием пробегов позитронов. Так, для ¹⁸F эта величина составляет 0,54 мм в мягких тканях и 1,52 мм в ткани легкого по сравнению с 4,1 мм и 10,5 мм, соответственно, для ⁸²Rb. «Размытие» изображений оказывается в 3 раза выше для ткани легкого по сравнению с мягкими тканями или жиром, и в 5 раз больше, чем величина «размытия» изображений костной ткани. Таким образом, потери пространственного разрешения, связанные с длиной пробега позитронов, во всех тканях (с возможным исключением для легкого) малозначительны до тех пор, пока разрешение ПЭТ-сканера при работе с ФДГ лежит в пределах 5−7 мм FWHM. При сверхвысоком разрешении ПЭТ-сканера (3−4 мм FWHM) и особенно при работе с другими радионуклидами пробег позитронов может стать доминирующим фактором в формировании общего пространственного разрешения ПЭТ.

4.7 Конструкции детекторов Фактор s (связанный с размером индивидуального детектора и блоковой конструкцией детекторов) равен половине размера кристалла на оси сканера и увеличивается к краям поля зрения. По мере роста требований к разрешающей способности ПЭТ-сканеров размер кристаллов снижался, а количество кристаллов в кольце неуклонно повышалось. Но для сохранения чувствительности при уменьшении поперечного сечения каждого детектирующего элемента необходимо увеличивать высоту (толщину) кристалла вплоть до 20−30 мм, что приводит к уменьшению отношения сигнал/шум, а также к ухудшению качества изображения в радиальном направлении ПЭТ-сканера.

Обычно при детектировании полагается, что точка фотонного взаимодействия лежит в центре детектирующего кристалла. Это приводит к понижению разрешающей способности на краях поля зрения сканера, где линия разлета двух фотонов может быть декодирована с погрешностью, пропорциональной углу падения фотонов по отношению к оси, перпендикулярной плоскости детекторного кольца. Этот эффект, называемый параллаксом, возрастает с уменьшением диаметра кольца и площади поперечного сечения детектора. Уменьшить (или исключить) этот эффект можно путем учета глубины взаимодействия фотона в кристалле сцинтиллятора, которую необходимо корректно определять.

Невозможность дальнейшего снижения размера детектирующего элемента заставляет разработчиков искать принципиально новые конструктивные решения, которые сами по себе оказываются не менее важными, чем выбор материала детектора.

Рис. 6. Конструкции детекторов. Детектор в виде гексагональной сборки (А), блоковый детектор (В), детектор на основе кристаллов GSO © Конструкция детектора разрабатывается с целью четкой идентификации положения каждого кристалла в сборке и минимизации потерь пространственного разрешения (?Е/Е) сцинтилляторов. В современных многокольцевых сканерах используются три различных типа конструкций детекторов (рис. 6):

? Блоковый детектор состоит из индивидуальных детектирующих элементов, собранных в блоки (6?6 или 8?8), каждый из которых соединяется с четырьмя ФЭУ. Общий сигнал от них используется для регистрации энергии падающих аннигиляционных фотонов, а относительный — для определения того кристалла, в который попадает фотон. В некоторых случаях кристаллами являются отдельные элементы, а в других — целый блок представляет собой кристалл с нарезанной на входной поверхности решеткой. Недостатком блоковой конструкции по сравнению с индивидуальными кристаллами является несовершенная логика позиционирования, приводящая порой к ошибочной локализации и потере пространственного разрешения, но преимущества от использования единственного ФЭУ на 9−16 детекторов перевешивают этот недостаток.

? Конструкция детектора на основе кристаллов GSO отличается от блокового детектора. Модуль состоит из криволинейной матрицы, составленной из 628 (22?29) кристаллов GSO, фиксированных на непрерывном световоде. В сканере для исследований в режиме «все тело» размещаются 28 детекторных модулей, оптически связанных между собой, которые соединены с 420 плотно упакованными ФЭУ. Преимущество непрерывного световода состоит в том, что разброс величины светосбора с разных кристаллов в детекторе минимизируется, обеспечивая высокое системное энергетическое разрешение (15%). В такой конструкции величина изменения светового сбора от центра к краям сборки ФЭУ составляет лишь 20%, а отношение декодирования кристалл/ФЭУ оказывается в 4 раза выше, чем в блоковой конструкции.

? Конструкция детектора в виде гексагональной сборки состоит из шести кристаллов NaI (Tl) большой площади (47×30 см) и толщины (2,54 см), каждый из которых оптически связан с 48 ФЭУ. Кристаллы разделяются на подзоны для улучшения счетной характеристики, каждая из которых связана с независимой системой электроники, формирующей отдельные координатные сигналы. Такая конструкция обеспечивает высокую эффективность и качество визуализации, но имеет ограничение по скорости счета.

Большинство используемых в настоящее время ПЭТ-сканеров содержат детекторы в виде сплошного кольца диаметром 80−90 см, обеспечивающего наилучшее разрешение благодаря регистрации большего числа импульсов в изображении на единицу времени его формирования. Блоковые детекторы размещаются по принципу сэндвича с формированием кольцевого протяженного детектора. Малоразмерные детектирующие элементы обеспечивают получение качественных изображений с высоким разрешением без движения кольцевой гантри. Такая конструкция обладает двумя преимуществами:

?при движениях РФП, органа или пациента во время ПЭТ-исследований возникающие артефакты сводятся к простой линейной «размытости» изображений, а не к периодической структуре, характерной для любой технологии КТ с перемещением детекторной сборки;

?исключаются затраты на приобретение и технический уход за оборудованием электромеханического перемещения гантри.

Поскольку 60% от общей стоимости ПЭТ-сканера на основе BGO с конструкцией детекторов в виде сплошного кольца составляет стоимость детектора с ФЭУ и электроникой, возникла задача разработки сканера с меньшим числом детекторов в виде незамкнутого, но вращающегося кольца. При этом количество детекторов снижается более чем в 2 раза с сохранением аксиального размера поля зрения (16,2 см). В то же время такой сканер обладает высоким разрешением и чувствительностью, но имеет в 2 раза меньшую стоимость. Подобно КТ-сканерам непрерывное вращение гантри и сбор данных в ПЭТ-сканере обеспечиваются с помощью технологии проскальзывающего контактного кольца. В результате изменение чувствительности от кристалла к кристаллу усредняется по вкладам большого числа пар детекторов, но эффективность такой системы составляет лишь 1 /3 эффективности 3D ПЭТ-сканера с детекторами в виде сплошного кольца.

томография позитронный радиофармапрепарат изображение

5. Применение ПЭТ. Алгоритмы реконструкции. Применение коррекций

5.1 Измерение и коррекция шума Скорость счета случайных совпадений парой детекторов ® прямо пропорциональна скорости счета каждым детектором непарных совпадений (R₁) и (R₂) и ширине временного окна (t):

(15)

Из формулы (15) следует, что скорость R возрастает квадратично с ростом активности и падает линейно с уменьшением t. Скорость истинных совпадений Т пропорциональна введенной пациенту активности. В такой ситуации увеличение Т без изменения R возможно лишь при использовании быстродействующих систем и узких временных окон для регистрации импульсов совпадений. Характерные времена t в современных ПЭТ-сканерах составляют 12 нc (BGO), 8 нc (GSO) и 6 нc (LSO).

Существует два метода учета случайных событий, позволяющие получать практически одинаковый результат. Первый из них основан на измерении скорости счета одиночных фотонов каждым из детекторов, регистрирующим совпадения, и последующего вычитания рассчитываемой по формуле (15) величины R из измеренной общей скорости. Другой метод используется для определения R в режиме on-line. Для этого систему ПЭТ снабжают двумя каналами сбора данных, один из которых собирает импульсы во временном окне совпадений от истинных и случайных событий, а также рассеянных фотонов (Т + R + S), а другой — во временном окне с задержкой, т. е. только импульсы от случайных совпадений ®. Последние вычитаются из величины, полученной на первом канале, определяя суммарную скорость счета истинных совпадений и рассеянных фотонов.

Для полного подавления вклада рассеянного излучения необходимо собирать фотоны только с энергией 511 кэВ. Для этого нужны системы с очень высоким энергетическим разрешением, что невозможно на практике, поскольку узкое энергетическое окно сократит и регистрацию истинных совпадений. Чем хуже энергетическое разрешение, тем больше вклад рассеянного излучения. В частности, для BGO и Nal (Tl) (или GSO) энергетическое разрешение составляет соответственно 25% и 10−15%, а энергетическое окно (300−350) — 650 кэВ и 435 — (590−665) кэВ.

Различия в конструкции ПЭТ-сканеров обусловливают их различные чувствительности к рассеянному излучению и разный вклад последнего в общее число регистрируемых импульсов. Хотя вклад компоненты рассеянного излучения в 2−3 раза больше в режиме 3D, чем в режиме 2D, фантомные исследования показывают, что число истинных совпадений все же значительно выше в режиме 3D при сравнимых вводимых активностях. Разработчики сканеров стремятся снизить величину компоненты рассеянного излучения для уменьшения возможных ошибок, связанных с несовершенством имеющихся методик коррекции. Методики коррекции рассеяния, используемые в 3D ПЭТ, основаны, в частности, на технологиях использования множественных энергетических окон, процедур свертки-вычитания, прямой оценки распределения рассеянного излучения методом Монте-Карло, итерационной реконструкции изображения и т. п. Основные их различия состоят в способах оценки вклада рассеянного излучения в выбранном энергетическом окне. Все методики позволяют значительно улучшить качество изображения и его контраст по сравнению с некорректированными изображениями, однако установленные расхождения в распределении рассеянного излучения не оказывают существенного влияния на конечный результат количественного картирования распределений активности.

5.2 Алгоритмы реконструкции ПЭТ-изображений Формирование изображений или реконструкция является наиболее важным технологическим этапом измерительного процесса. Компьютер реконструирует изображение исследуемого объекта на основе результатов измерений вылета парных фотонов из него под разными углами (проекций) с использованием специальных алгоритмов. ПЭТ-изображение может быть реконструировано с применением фильтров, обеспечивающих разное пространственное разрешение изображений. Так, высокочастотные фильтры могут приводить к резким изображениям, но с большим шумом, а низкочастотные — к изображениям с удовлетворительным контрастом, но с уменьшенным воспроизведением деталей. Поскольку на реконструированных изображениях могут быть дополнительные артефакты, на практике одновременно с ними используют и нереконструированные изображения для исключения артефактов и получения дополнительной диагностической информации.

Традиционно используемый алгоритм 2D-реконструкции (формирование объемной структуры объекта по его проекциям) — обратное проецирование фильтрованных проекций (FBP). Он реализуется с помощью Фурье-преобразования угловых проекций, применения фильтра с наклонной характеристикой в частотном диапазоне, однородного распределения отфильтрованных данных в матрице реконструкции и последующего обратного Фурье-преобразования. Этот линейный метод характеризуется быстрым выполнением реконструкции сечений. Однако указанный фильтр, используемый для исключения искажений и улучшения пространственного разрешения, увеличивает шумовую компоненту, которая становится важной при малых скоростях счета. Поэтому применяются сглаживающие фильтры для отсечки частот выше определенного уровня, ответственных за «размытие» изображения. Недостатком алгоритма является появление на изображениях артефактов, как результата самой реконструкции, так и процесса фильтрации.

Режим 3D требует применения 3D-реконструкционных алгоритмов, которые более сложны и требуют большего времени, чем 2D-алгоритмы. В целях упрощения процедуры разработаны методики реорганизации 3D-данных для их последующего использования в реконструкции изображения. Если же проекционные данные собираются так, что их нельзя сгруппировать в серии параллельных поперечных 2D-срезов, тогда используют реконструкционные 3D-алгоритмы.

Итерационные алгоритмы последних модификаций обладают повышенной точностью по сравнению с традиционным алгоритмом FBP. Эти алгоритмы основаны на максимизации или минимизации целевой функции путем проведения нескольких аналитических процессов — итераций. Особенность итерационных алгоритмов заключается в возможности учета в итерационном процессе различной априорной информации, в том числе о вкладе шума, поглощении излучения и т. д. В различных алгоритмах требуется разное число итераций для получения оптимума целевой функции, однако рост их числа может привести к увеличению шума и снижению качества изображений. Методы реконструкции основаны как на приемах численной линейной алгебры, так и на статистических подходах. Наиболее известны итерационные алгоритмы:

MLEM — алгоритм максимизации математического ожидания стохастической функции максимального правдоподобия, основанный на максимизации логарифма функции пуассоновского распределения вероятности. Особенность этого алгоритма заключается в модификации изображения в ходе каждой итерации с использованием мультипликативного фактора, оцениваемого из отношений первоначально полученных и модифицированных проекций. Этот алгоритм характеризуется низким уровнем шума и отсутствием потерь пространственного разрешения, но требует проведения большого числа итераций.

OSEM (модифицированная версия MLEM) — наиболее распространенный итерационный алгоритм, применяемый в исследованиях в режиме «все тело». Его особенность состоит в том, что создаются подмножества проекций, равномерно распределенных по объему, изображение которого реконструируется. При каждой итерации целевая функция модифицируется столько раз, сколько существует таких подмножеств. OSEM, являясь практической альтернативой FBP, позволяет получать ПЭТ-изображения с ФДГ с лучшим контрастом и более высоким отношением опухоль/шум, чем FBP.

Улучшенные шумовые свойства и лучшее качество визуализации с этим алгоритмом обеспечивают улучшение детектирования малых новообразований.

RAMLA — специальная версия OSEM, в которой используются ряды ортогональных проекций и параметры релаксации для управления модифицированием логарифма вероятности в каждом итерационном цикле, что обеспечивает быструю и лучшую сходимость. Подход основан на замещении вокселовВоксел — (образовано из слов: объёмный (англ. volumetric) и пиксел (англ. pixel) — элемент объёмного изображения, содержащий значение элемента растра в трёхмерном пространстве. Вокселы являются аналогами пикселов для трехмёрного пространства. Воксельные модели часто используются для визуализации и анализа медицинской и научной информации. сферически симметричными объемными элементами, размещенными на однородной трехмерной решетке. Преимущество алгоритма заключается в возможности управления качеством реконструированного изображения путем предварительного определения плотности и формы вокселов. Для получения однородных по объему данных вокселы на границе визуализируемых структур частично перекрываются с соседними, а счет импульсов в общих областях усредняется с использованием весовых схем.

5.3 Измерение и коррекция ослабления излучения Поток аннигиляционных фотонов, проходя через различные ткани тела пациента, ослабляется при взаимодействии с ними вследствие эффектов комптоновского рассеяния и фотоэлектрического поглощения. При таком ослаблении механизм комптоновского рассеяния преобладает при энергиях фотонов в диапазоне 200−1000 кэВ, а фотоэлектрическое поглощение доминирует при энергиях квантов ниже 30 кэВ и 50 кэВ для мягких тканей и костей соответственно. В результате вероятность детектирования совпадений снижается и, например, для случая тканей двух видов может быть определена по формуле:

(16)

где:м₁ и м₂ — линейные коэффициенты ослабления фотонов в первой и второй тканях соответственно;

d₁+d₂=D_n — толщина тела пациента на линии проецирования.

В редком на практике случае проведения ПЭТ в однородной ткани для определения Р достаточно знать лишь величину D_n во всех направлениях и использовать значение м=м_воды=0,096 см^-1 для фотонов с энергией 511 кэВ. Линейный коэффициент ослабления зависит от энергии фотона и эффективного атомного номера Z исследуемых тканей.

В реальности приходится иметь дело с неоднородным ослаблением излучения (например, при исследованиях органов грудной клетки). Поэтому для определения величины Р проводят трансмиссионное сканирование пациента с использованием вращающегося вокруг пациента одного или нескольких источников — позитронного излучателя ⁶⁸Ge с энергией 511 кэВ, либо г-излучателя ¹³⁷Cs с энергией 662 кэВ. В первом случае прошедшее через тело пациента излучение регистрируется в режиме совпадений, во втором — в режиме однофотонного детектирования (рис. 7 а, б). Выполняя трансмиссионное сканирование без пациента («пустой» скан) и при его помещении в поле чувствительности сканера, можно определить ослабление излучения вдоль каждой детектируемой линии фотонной аннигиляции и восстановить точную карту ослабления излучения. Последующая коррекция ослабления эмиссионных ПЭТ-данных заключается в компьютерной обработке данных и расчете величины P^-1, а также в умножении полученной величины на соответствующее значение эмиссионной синограммы распределения активности РФП.

В случае использования источника ^l37Cs вместо ⁶⁸Ge перед выполнением такого умножения дополнительно проводят реконструкцию распределения ослабления (м-карты) и умножение на поправочный коэффициент, связанный с несоответствием энергий г-квантов источника и аннигиляционных фотонов. После этого выполняют прямое проецирование для получения набора соизмеримых проекций.

Рис. 7. Иллюстрация трех методов измерения фактора ослабления излучения с использованием разных источников

Коррекция ослабления излучения описанным методом позволяет учесть радиальную неоднородность распределения активности РФП и получить изображения радиационно-плотных соседних тканей, необходимые для установления локализации органов. При этом существенно повышается контрастность изображения и отношение опухоль/фон. Без такой коррекции ПЭТ-изображения могут быть использованы лишь для неколичественных исследований. Для решения задачи повышения качества ПЭТ-изображения разработаны разные методы измерения ослабления излучения:

? проведение трансмиссионного скана после инъекции РФП одновременно с эмиссионным сканом, либо сразу после него. Такой метод эффективен для точной подгонки друг к другу данных обоих сканов, но не решает задачи снижения статистического шума от трансмиссионного скана;

? измерение ослабления с использованием источника г-излучения ¹³⁷Cs высокой активности, обеспечивающего проведение скана за короткое время. Однако возникающие в этом случае ограничения, связанные с мертвым временем, а также с необходимостью использования специального оборудования, не позволяют устанавливать такой источник на любой ПЭТ-сканер;

? обработка коротких трансмиссионных сканов (~3 мин на одно положение ложа пациента) после окончания ПЭТ исследования, известная как сегментированная коррекция ослабления (SAC). Этот метод позволяет снизить общую продолжительность трансмиссионного сканирования до 15−20 мин в режиме «все тело» при снижении статистического шума и без потери качества in vivo измерений поглощения ФДГ, хотя и с риском ошибок сегментирования. Все известные модификации этого метода основаны на использовании автоматического метода порогового сегментирования (разделения) за короткое время трансмиссионного изображения на две основные компоненты ткани тела (мягкая ткань и легкие) с соответствующими коэффициентами ослабления 0,095 см^-1и 0,035 см^-1. Сегментирование и непрерывный сбор трансмиссионных и эмиссионных данных — наиболее перспективные методики для обеспечения точного морфологического изображения в клинических исследованиях всего тела без потерь контраста очагов.

? Коррекция ПЭТ-данных с использованием КТ-изображения, полученного для рентгеновского излучения широкого спектра 30−138 кэВ (эффективная энергия пучка 70−80 кэВ) реализуется путем последующей нормировки коэффициента ослабления и конструирования м-карты, экстраполированной к энергии 511 кэВ (СТАС). Этот метод, схема реализации которого представлена на рис. 7 в, позволяет получать м-карту в отсутствие статистических шумов.

5.4 Применение коррекций Для реализации потенциала in vivo количественных измерений концентрации РФП необходимо проводить корректировку измеренных линейных интегралов до или во время реконструкции изображений с учетом тканевого фона и физических эффектов. К таким операциям относятся: коррекция мертвого времени, нормировка детектора, вычитание случайных совпадений и рассеянного излучения, а также введение поправки на распад и ослабление излучения. Влияние каждой из коррекций на измеряемую скорость счета (Т₀) при формировании изображения истинных совпадений (Т) можно оценить из следующего выражения:

(17)

где:D_T — фактор коррекции мертвого времени;

D_C — коэффициент коррекции на распад за время от момента инъекции РФП до начала исследования;

N — нормировочный коэффициент детектора.

Коэффициенты коррекции D_T, N. P и D_C являются безразмерными величинами.

5.5 Клинические применения ПЭТ В настоящее время до 85% всех ПЭТ-исследований проводится в области онкологии, где впервые был применен этот метод для исследований опухолей головного мозга. Известно, что злокачественное перерождение новообразований связано с увеличением гликолиза Гликолиз — ферментативный процесс последовательного расщепления глюкозы в клетках, сопровождающийся синтезом АТФ. из-за прогрессирующих потерь трикарбоксильного цикла. Полная потеря этого цикла приводит к росту потребления глюкозы при прогрессировании заболевания. Поскольку подавляющее количество злокачественных опухолей в сравнении с нормальными тканями характеризуется повышенным расходом глюкозы, а степень злокачественности коррелирует с уровнем накопления ФДГ, то ПЭТ с ФДГ является незаменимым методом диагностики в онкологии. Радионуклид ¹⁸F с периодом полураспада 110 мин особенно пригоден по своим ядерно-физическим свойствам для задач ядерной медицины. Такой относительно длительный период полураспада этого радионуклида позволяет проводить ПЭТ-исследования в режиме «все тело», заключающемся в последовательном сканировании отдельных участков тела и интеграции полученных сканов в изображение всего тела или его частей.

ПЭТ с ФДГ является уникальным методом визуализации накопления глюкозы в организме пациента in vivo. При этом новообразования и метастазы визуализируются в виде «горячих» очагов на фоне здоровых тканей. Метод обладает наивысшей чувствительностью по сравнению с другими методами в:

§ дифференцировании доброкачественных и злокачественных опухолей;

§ выявлении метастазов в лимфатические узлы и отдаленных метастазовМетастаз — (от греч. мефЬуфбуйт, «перемещение, смена положения») — отдалённый вторичный очаг патологического процесса, возникший перемещением вызывающего его начала (опухолевых клеток, микроорганизмов) из первичного очага болезни через ткани организма. Перемещение может осуществляться через кровеносные (гематогенные метастазы) или лимфатические сосуды (лимфогенные метастазы), либо внутри полостей тела (имплатационные метастазы — например, в брюшной или грудной полости). Процесс образования метастазов называется метастазированием., что позволяет определять стадии опухоли и тактику лечения;

§ определении биологической активности опухолевого процесса, что позволяет использовать метод ПЭТ с ФДГ в планировании лучевой терапии и прогностической оценке эффективности лечения;

§ обнаружении первичной опухоли при наличии метастазов;

Клиническая полезность применения ПЭТ с ФДГ продемонстрирована для диагностики:

§ рака легкого (дифференциальная диагностика солитарных легочных узлов, оценка распространенности рака легкого на внутригрудные легочные узлы и диагностика отдельных метастазов);

§ рака толстой кишки (выявление метастазов и рецидивов, поиск очагов опухолевой ткани при повышении уровня опухолевых маркеров);

§ злокачественной лимфомы Лимфома — группа гематологических заболеваний лимфатической ткани, характеризующихся увеличением лимфатических узлов и/или поражением различных внутренних органов, в которых происходит бесконтрольное накопление «опухолевых» лимфоцитов. Первые симптомы лимфом — увеличение размеров лимфатических узлов разных групп (шейных, подмышечных или паховых). Для лимфом характерно наличие первичного опухолевого очага, подобно солидным опухолям. Однако лимфомы способны не только к метастазированию (как солидные опухоли), но и к диссеминации по всему организму одновременно с формированием состояния, напоминающего лимфоидный лейкоз. (определение распространенности процесса и оценка эффективности лечения (рис. 8));

§ меланомы Меланома — (лат. melanoma, melanoma malignum от др.-греч. МЭлбт — «чёрный») — злокачественная опухоль, развивающаяся из меланоцитов — пигментных клеток, продуцирующих меланины. Одна из трёх разновидностей рака кожи и самая опасная из них. Преимущественно локализуется в коже, реже — сетчатке глаза, слизистых оболочках (полость рта, влагалище, прямая кишка). Одна из наиболее опасных злокачественных опухолей человека, часто рецидивирующая и метастазирующая лимфогенным и гематогенным путём почти во все органы. (определение стадии процесса, выявление рецидивов (рис. 9);

§ злокачественных опухолей головы и шеи;

§ рака пищевода;

§ рака молочной железы;

§ дифференцированного рака щитовидной железы;

§ рака поджелудочной железы.

Метаболизм опухоли, по данным ПЭТ с ФДГ при успешном ее лечении уменьшается намного раньше, чем появляются изменения в ее объеме, регистрируемые методами КТ или МРТ. ПЭТ-исследования значительно изменяют оценку облучаемого объема мишени у 30−60% пациентов, которым обычно планируется лучевая терапия по результатам КТ-исследований. Сравнительная чувствительность и специфичность ПЭТ и КТ в выявлении, например, метастазов рака легкого в лимфатические узлы средостения составляет 91 и 86% против 75 и 66% соответственно (р < 0.001).

Существенно реже метод ПЭТ применяется в неврологии. В этой области ПЭТ наиболее часто используется в диагностике нейродегенеративных заболеваний (различные виды слабоумия и особенно ранняя диагностика болезни Альцгеймера) и первичных опухолей мозга (при исследовании их биологической активности и обнаружении рецидивных опухолей). ПЭТ также часто оказывается весьма эффективным методом в исследованиях эпилепсии и некоторых других неврологических заболеваний. Метаболизм глюкозы в головном мозге обеспечивает примерно 95% аденозинтрифосфата (АТФ), требуемого для его функционирования. Поэтому ФДГ является хорошим молекулярным зондом для визуализации и исследований функций мозга, зависящих от обмена АТФ.

Рис. 8. ПЭТ с ФДГ. Злокачественная лимфома. Оценка эффективности лечения.

Рис. 9. ПЭТ с ФДГ Меланома (оценка распространенности опухолевых процессов) В области кардиологии ПЭТ дает однозначную информацию о жизнеспособности сердечной мышцы по накоплению ФДГ в дисфункциональных участках миокарда. Этот метод применяется в тех случаях, когда возникает вопрос об оперативном или инвазивном восстановлении нарушенного кровоснабжения (шунтирование, дилатация) или когда необходимо знать, является ли мышечная ткань вообще жизнеспособной, и имеет ли смысл операция. В этих случаях ПЭТ помогает успешному лечению пациента и избавляет его от тяжелых процедур, заранее обреченных на неуспех.

5.6 ПЭТ-исследования с альтернативными РФП Существуют ограничения в применении ПЭТ с традиционным радиофармпрепаратом ФДГ, связанные, в частности, с неспособностью визуализации опухолей малых размеров, некоторых опухолей мозга и опухолей мочеполовой системы, а также неспособностью дифференцирования злокачественных заболеваний и воспалительных изменений, в том числе в окружающих очаг тканях. Поэтому актуальной является задача разработки новых, альтернативных ФДГ, радиофармпрепаратов с повышенной тканеспецифичностью и, особенно, с более высокой туморотропностьюТуморотропность — (от «тумор» — ненормальное разрастание ткани, опухоль) способность вещества проникать в опухоль, распространяться там и быть полезным для диагностики данного органа или ткани. Для устранения перечисленных недостатков ФДГ усилия разработчиков направлены как на создание новых РФП, меченных ^l8F, так и РФП, меченных другими позитронно-излучающими радионуклидами.

К последним, прежде всего, относятся РФП на основе радионуклидов ¹¹С, ¹³N, ¹⁵O, легко внедряющихся в биологически активные вещества, которые влияют на жизненные процессы в клетке, участвуют в метаболизме, а следовательно адекватно отражают происходящие в организме процессы. Поэтому они предназначены для исследования онкологического заболевания как биологического процесса, который аналитически оценивается с использованием данных ПЭТ и специальных моделей с целью определения механизмов функционирования организованных систем, идентификации молекулярных изменений в аномальных очагах и разработки препаратов для коррекции этих изменений. Такие РФП обеспечивают получение важной информации о биологии опухолей, которая также может быть использована для планирование лучевой терапии.

Получаемые как на циклотроне, так и из изотопных генераторов биогенные радионуклиды обладают следующими важными для диагностики свойствами:

§ короткое время жизни (2−20 мин) и распад до нерадиоактивных продуктов, что позволяет использовать такие радионуклиды в значительных количествах при малых дозах облучения пациентов и персонала;

§ невысокая максимальная энергия позитронов (менее 2 МэВ), гарантирующая минимальную потерю пространственного разрешения (менее 2 мм);

§ отсутствие побочной эмиссии гамма-квантов, которые могли бы давать вклад в случайные совпадения.

На практическое применение тех или иных радионуклидов для синтеза РФП влияет еще и то, как и в каких количествах они могут быть произведены, могут ли реально быть транспортированы, имеются ли нежелательные элементы в схемах их распада, ухудшающие качество изображения, насколько хорошо преобразуются они в РФП в соответствии с биохимическим сродством и совместимы ли их характеристики с клиническими требованиями и доступными методиками визуализации.

Одним из наиболее эффективных альтернативных РФП является ¹¹С-холин, который позволяет успешно визуализировать, в частности, опухоли мозга, рак легкого, опухоли мочевого пузыря, рак простаты и некоторые другие злокачественные опухоли. При использовании холина не происходит накопления радиоактивности в мочевом пузыре, что делает возможным обнаружение онкологических поражений простаты и ее метастазов на ПЭТ-изображениях. Поглощение холина в опухолевых тканях за исключением легкого выше, чем поглощение ФДГ, при этом фоновая радиоактивность в окружающих тканях существенно ниже. ¹¹С-холин со 100%-чувствительностью позволяет выявлять метастазы в лимфатические узлы, поэтому он может быть эффективен в контроле эффективности терапии оставшихся после операции метастазов. В сравнении с холином поглощение ФДГ в метастазах существенно ниже, а чувствительность составляет лишь 75%. ¹¹С-холин обладает хорошим потенциалом для дифференцирования степени злокачественности глиом, однако имеет недостаточную эффективность в дифференциальной диагностике глиом низкой степени злокачественности и неопухолевых заболеваний. Выявляемость метастазов в костях с помощью этого РФП оказывается значительно выше, чем с применением ФДГ, как это видно из рис. 10.

Рис. 10. ПЭТ-изображения, полученные с использованием ФДГ (слева) и метил-¹¹С-холина (справа), дающие соответственно отрицательный и положительный диагностический результат

Аналог холина — ¹⁸F-фтороэтилхолин — может оказаться лучше ¹¹С-холина благодаря более длительному периоду полураспада и короткому пробегу позитронов. Обладая теми же преимуществами, что и холин, ¹⁸F-фтороэтилхолин селективно поглощается в опухолевых клетках in vitro и показывает высокое накопление в опухолях мозга и простаты. Метаболизм холина в клетках опухоли направлен на мембранный синтез. Если поглощение меченого холина и фтороэтилхолина отображает собой митоз клеток опухоли, то такой РФП может эффективно использоваться для дифференцирования рака.

¹¹С-метионин является естественной аминокислотой. Он проникает в клетки опухоли с помощью аминокислотного транспортера, участвуя в ускоренном синтезе протеина. В отличие от ФДГ, ¹¹С-метионин аккумулируется более специфично в жизнеспособных клетках опухоли, снижая вероятность ложноположителъных результатов. Он более чувствителен к химиотерапии и лучевой терапии по сравнению с ФДГ.

¹¹С-тирозин особенно эффективен для количественного описания синтеза протеина. Однако короткий период полураспада ¹¹С и невозможность использования РФП на его основе для исследований в режиме «все тело» привели к разработке ¹⁸F-тирозина, который хорошо метаболизируется (с появлением метаболитов через 60 мин после инъекции) и внедряется в протеин. Однако низкий радиохимический выход препятствует его широкому использованию. Для повышения радиохимического выхода разработан его аналог — ¹⁸F-альфа-метилтирозин, получаемый с активностью до 800 МБк за одну реакцию синтеза.

¹¹С-ацетат — предшественник аминокислот. Он обеспечивает наибольшую точность в выявлении ряда злокачественных опухолей — таких как менингиома, глиома, лимфома и др. Ацетат позволяет проводить оценку метаболизма миокарда. Его преимущество (как и у холина) заключается в относительно малом времени, требуемом для проведения исследования (45 мин после инъекции).

¹⁸F-мизонидазол (¹⁸F-MISO) — перспективный РФП для количественной оценки гипоксии в опухоли, величина интенсивности которой обратно пропорциональна эффективности лучевого лечения. Уровень включения ¹⁸F-MISO повышается с увеличением интенсивности гипоксии опухолевой ткани.

¹⁸F-фтороэстрадиол предназначен для визуализации экспрессии рецепторов эстрогена во всех патологических очагах при раке молочной железы, в отличие от биопсии с иммуногистологическим исследованием, когда определяется рецепторный статус только в месте отбора материала. Результаты такого исследования имеют большое прогностическое значение для оценки эффективности гормонального лечения распространенного рака молочной железы.

^{18Fфторотимидин (FLT) — РФП, предназначенный для оценки скорости пролиферации в опухолях, изучение которой имеет прогностическое значение при определении эффективности химиотерапии. Знание индивидуальной для каждого пациента скорости пролиферации опухоли дает возможность селективно изменять схему терапии заболевания.}

Синтетические аминокислоты, в частности l-амино-3-¹⁸F-фтороциклобутан-1-карбоксильная кислота (¹⁸F-FACBC), предназначены для обеспечения более избирательного включения в метаболизм. Изображения, получаемые с такими РФП при исследовании опухолей мозга, обладают большим контрастом по сравнению с изображениями, полученными с ФДГ.

⁶⁸Ga-DOTATOC — аналог соматостатина, при исследовании опухолей мозга позволяет получать изображения с высокой степенью контраста. ⁶⁸Ga с периодом полураспада 68 часов получают из генератора ⁶⁸Ge /⁶⁸Ga с периодом полураспада ⁶⁸Ge 271 день. Пользователю достаточно покупать такой генератор лишь один раз в полгода.

Cu (II)-диaцeтил-биc-N-(4)-мeтилтиoceминкapбaзoн (Си—ATSM) может быть помечен несколькими позитронно-излучающими радиоизотопами меди. ПЭТ с ⁶²Cu-ATSM позволяет достоверно идентифицировать области гипоксии в объеме опухоли. Лучевая терапия с модуляцией интенсивности пучка фотонов, как инструмент для конформного подведения дозы, может быть применена для таких областей с повышенной радиорезистентностью с целью формирования пространственно неоднородных дозовых распределений. Отношение опухоль/мышечная ткань при ПЭТ с Сu-ATSM для пациентов с диагнозом NSCLC является хорошим индикатором эффективности терапии.

¹⁵O-вода — это второй по частоте использования в мире РФП, необходимый для ПЭТ-исследований при активации головного мозга, а также перфузии миокарда. Однако использование этого РФП ограничено коротким периодом полураспада ¹⁵O (2 мин).

¹³N-аммиак — третий по частоте применений РФП в диагностической практике, используется для количественных исследований перфузии миокарда.

⁸⁶Y-DOTATOC — ПЭТ-радиофармпрепарат, применяемый для определения биораспределения в организме с целью индивидуального дозиметрического планирования радионуклидной терапии с использованием пептидных рецепторов. Он обеспечивает более точную оценку накопления РФП в опухоли по сравнению с традиционно используемым ¹¹¹In-DTPA.

Кроме вышеперечисленных, в ПЭТ применяются и другие позитронные радионуклиды, в частности, для исследований сердца ⁸²Rb (1,27 мин), а также ⁷⁶Br (16,2 часа), ¹¹⁰In (1,15 часа), ⁶²Cu (9,7 мин), ¹³⁴La (6,45 мин). Их использование обусловлено, в частности, способностью заменить традиционные ПЭТ-радионуклиды при сравнительной дешевизне (⁸²Rb), сходству с химическими характеристиками радионуклидов для ОФЭКТ (⁶⁸Ga, ¹¹⁰In, ^94mTc), возможности визуализации медленно протекающих процессов в организме (⁷⁶Br, ¹²⁴I), например, кинетики накопления моноклональных антител, меченных ⁸⁹Zr или ¹²⁴I, в биологических объектах в течение несколько часов после введения РФП.

Однако альтернативные позитронные излучатели обладают физическими параметрами, ограничивающими их использование. Так, при необходимости достижения высокого пространственного разрешения ПЭТ-изображения (например, при функциональном исследовании малоразмерных структур с неоднородным распределением РФП) ряд таких радионуклидов (³⁸К, ⁶²Cu, ⁷⁶Br, ⁸²Rb, ¹²⁰I) оказывается малопригодным из-за их высокоэнергетичных позитронов, обладающих сравнительно большими длинами пробега. В некоторых исследованиях высокий поток сопутствующего гамма-излучения может стать причиной трудностей при использовании радиоизотопов ⁵²Mn (1018%), ⁸³Sr (313%), ⁸⁶Y (882%). поскольку приводит к большому вкладу случайных совпадений и ухудшению качества изображений. Радионуклиды ³⁸К, ⁵¹Mn, ⁵²Fe, ⁷⁵Br, ¹¹⁸Sb могут создавать дополнительные проблемы при проведении ПЭТ-исследований, поскольку испускают высокоэнергетическое гамма-излучение, способное проникать через радиационную защиту, a ⁵²Mn, ⁵⁵Се, ⁷²As, ⁷⁶Br и ¹²⁴I характеризуются высокой радиотоксичностью, требующей снижения вводимой пациенту активности, что может отрицательно сказаться на качестве изображений.

5.7 Количественный анализ данных ПЭТ В настоящее время существует несколько способов количественного анализа ПЭТ-данных — от визуальной оценки до комплексных кинетических исследований с дополнительными исследованиями образцов крови. К ним относятся:

§ простейшая визуальная оценка для определения характера опухоли; этот способ требует значительного опыта клинициста;

§ качественная визуальная оценка, при которой отклонение от нормы классифицируется по четырехили пятибалльной шкале, что увеличивает степень объективности и согласованности оценок разными специалистами;

§ измерение величины SUV (стандартизированного показателя накопления) — наиболее распространенный метод оценки поглощения ФДГ, который требует проведения калибровки томографа, коррекции ослабления излучения, точного определения введенной активности А_у с учетом остаточной активности в шприце и флаконе, а также корректировки величины А_у на распад в момент измерения;

§ измерение отношения накопления РФП в опухоли и нормальной ткани. В этом способе необходимо проведение коррекции ослабления излучения, но без дополнительных калибровок. Ограничения этого способа связаны с правильной локализацией области интереса, определением границ нормальной ткани, выбором алгоритма реконструкции, разрешением изображения и выбором величины SUV_ср или SUV_макс;

§ кинетические измерения — наиболее надежный метод, требующий, однако, значительного времени и используемый, в основном, при научных исследованиях. Он может заключаться как в упрощенном кинетическом либо графическом анализе данных, так и в кинетическом анализе с идентификацией параметров модели транспорта РФП в организме В настоящее время остается дискуссионной необходимость проведения количественных исследований методом ПЭТ. Очевидно, что такие исследования могут оказаться излишними при диагностике явных случаев онкологического заболевания (например, множественных мест интенсивного поглощения ФДГ в теле пациента с рецидивом меланомы). Основным аргументом против таких исследований является достаточность для детектирования опухоли визуального анализа ПЭТ-изображения опытным специалистом. Однако при этом остается открытым вопрос о природе ткани в обнаруженной области повышенного поглощения ФДГ и о достоверности величины такого поглощения для предположения о присутствии злокачественной опухоли. Существуют и другие практические случаи, требующие полуколичественных или количественных измерений концентрации активности в теле пациента. Например, объем контурированной мишени является важным параметром при планировании лучевой терапии, а он может варьироваться при оценке разными специалистами при анализе ПЭТ-изображений с ФДГ в диапазоне 24−70%.

Полуколичественные измерения концентрации активности проводят методом ПЭТ с целью расчета стандартизованного показателя накопления SUV для улучшения такой диагностической характеристики, как специфичность. Величина SUV используется в качестве простого полуколичественного показателя накопления ФДГ в нормальных и опухолевых тканях и равна отношению концентрации активности (кБк/мл) в ткани структуры, ограниченной зоной интереса, к введенной пациенту удельной активности из расчета на 1 г веса пациента (кБк/г):

(18)

В настоящее время общепринятая нормировка SUV отсутствует. Так, кроме наиболее часто используемой нормировки SUV на массу тела пациента применяется также нормировка на площадь поверхности тела пациента и на массу сухого тела (тощую массу). Главные допущения при расчете SUV состоят в том, что процесс поглощения ФДГ в ткани завершен, а фосфорилированиеФорфорилирование — процесс переноса остатка фосфорной кислоты от фосфорилирующего агента-донора к субстрату, как правило, катализируемый ферментами и ведущий к образованию эфиров фосфорной кислоты.

Введение

в молекулу белка остатка фосфорной кислоты, как правило, меняет её свойства. В результате может изменяться пространственная структура белка и, как результат, его активность и способность связываться с другими молекулами.

за время измерений пренебрежимо мало.

Точность определений величины SUV зависит от продолжительности эмиссионного и трансмиссионного сканов, от типа применяемого алгоритма реконструкции, а также от применения сегментированной коррекции ослабления.

Один из возможных путей использования количественного анализа с использованием показателя SUV — это установка порога для констатации наличия злокачественной опухоли. Примером может служить порог SUV =2.5, определенный для обнаружения отдельных легочных узлов с чувствительностью 92% и специфичностью 90%. Для сравнения те же параметры при визуальной оценке составляют соответственно 98% и 69%. Сдвиг порога к более низким значениям нецелесообразен, т.к. приводит к такому же изменению чувствительности и специфичности.

Установлены и количественные критерии изменений SUV в детектировании чувствительности к терапии:

§ возрастание SUV более чем на 25% - прогрессирующая метаболическая болезнь;

§ возрастание SUV менее чем на 25%, либо снижение SUV менее чем на 15% - стабильная метаболическая болезнь;

§ уменьшение SUV в пределах 15−25% - слабый метаболический ответ;

§ 100%-е снижение SUV — полный метаболический ответ;

Однако надежное детектирование изменений SUV и других количественных параметров требует знания степени воспроизводимости результатов, т. е. определения точности измерительной методики при случайной варьируемости биологических характеристик.

Заключение

Улучшение диагностики заболеваний требует повышения качества ПЭТ-визуализации. Для этого необходимо обеспечить высокое отношение счета опухоль/шум, т. е. высокую скорость счета истинных совпадений при низкой скорости счета рассеянных фотонов и случайных совпадений. Режим 3D остается основным направлением развития ПЭТ-технологии благодаря его наибольшему потенциалу в плане достижения одновременно высокой чувствительности и высокого пространственного разрешения. Наивысшая чувствительность достигается при высоких значениях плотности, эффективного атомного номера материала сцинтиллятора, а также размера аксиального поля зрения и при удалении септы из многокольцевой сборки детекторов. При этом достижение оптимального пространственного разрешения обеспечивается высоким энергетическим разрешением сцинтиллятора, конструкцией детектора, позволяющей максимально приблизить энергетический порог к энергии 511 кэВ, большим значением светового выхода сцинтиллятора, влияющего на точность определения координат взаимодействия фотона с детектором, а также максимально узким временным окном совпадений для минимизации шума.

В настоящее время наиболее полно удовлетворяют всем этим требованиям кристаллы LSO и GSO, а серийно выпускаемые сканеры на их основе позволяют получать ПЭТ-изображения наивысшего качества. Точность интерпретации ПЭТ-данных и в целом достоверность диагностики удается оптимизировать при использовании технологии ПЭТи КТ-исследований на совмещенных ПЭТ/КТ-сканерах с высокой точностью позиционирования и совмещения анатомических и метаболических изображений. При этом необходимы измерения и коррекция ослабления излучения с использованием данных трансмиссионного КТ-сканирования, использование РФП с повышенной тканеспецифичностью, меченных как ¹⁸F, так и бионуклидами, применение высокоскоростных итерационных алгоритмов реконструкции изображения, а также проведение количественных ПЭТ-исследований для выявления злокачественных опухолей и контроля чувствительности к терапии.

1. Хмелев А. В., Ширяев С. В., Костылев В. А. «Позитронная эмиссионная томография», Учебное пособие. -М.: АМФ-Пресс. 2004. 68 с.

2. Наркевич Б. Я., Костылев В. А. «Физические основы ядерной медицины». — М.: АМФ-Пресс, 2001.

3. Геворски Л., Плоткин М. «Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), принцип, реализация и контроль качества», «Медицинская физика», 2006, № 1, С.56−68.

4. Кукеков В. Г., Фадеев Н. П. «Позитронная эмиссионная томография (физико-технические аспекты)», Мед. радиол., 1986, 31, № 10, С.69−76

5. Куренков Н. В., Шубин Ю. Н. «Радионуклиды в ядерной медицине», Мед. радиол., 1996, 41, № 5, С.54−63.

6. Inoue Т., Oriuchi N. Tomiyoshi K. and Endo K. «A shifting landscape: What will be next FDG in PET oncology?» 1 Ann., Nucl. Med., 2002, 16, № 1, P. 1−9.

7. Phelps M.E., Cherry S.R. «The changing design of positron imaging systems», Clinical Positron Imaging. 1998, 1, № 1, P.31−45.

8. Ramos C.D., ErdiY.E., Gonen М. et al. «FDG-РЕT standardized uptake values in normal anatomical structures using iterative reconstruction segmented attenuation correction and filtered back-projection», Eur. J. Nucl. Med. 2001, 28, № 2. P. 155−164.

Словарик основных медицинских терминов