Математическое моделирование и исследование динамики волн возбуждения в гомогенной и гетерогенной средах

Актуальность темы

: Высокочастотные сердечные аритмии, такие как фибрилляция желудочков (ФЖ) и желудочковая тахикардия (ЖТ) являются причиной смерти, обусловленной остановкой сердца. Установлено, что лечение подобных аритмий антиаритмическими лекарственными препаратами часто вызывает обратный эффект, увеличивая вероятность наступления внезапной смерти [89, 32, 105]. Это свидетельствует о том, что нет полного понимания механизмов развития такой патологии.

Интерес вызывают исследования изменений ткани сердца с возрастом. Показано, что нарушения сердечного ритма чаще возникают у пожилых людй [49, 84]. Например, если в возрастной группе 25−30 лет вероятность предсердных аритмий составляет 0,2−0,3%, то у 80 летних эта величина увеличивается до 10% [64, 82]. Этому способствует ряд факторов: болезни, фиброз, изменение электро-механических свойств миокарда.

Прогноз нарушения сердечного ритма (аритмии), например, возникновения фибрилляции осложняется тем, что аритмии часто возникают у практически здоровых людей в отсутсвии видимой патологии сердца. Запись электрокардиограммы (ЭКГ) является одним из наиболее распространенных и информативных методов выявления и оценки нарушений сердечного ритма. С помощью ЭКГ выявляются инфаркт миокарда, ишемические изменения сердечной мышцы, перикардит, нарушение электролитного баланса, а так же аритмии и блокады сердца. В их ряду: электрасистолия, суправентрикулярная, желудочковая тахикардия, блокады ножек пучка Гиса, атрио-вентрикулярная блокада и др.

Несмотря на то, что установлены фундаментальные взаимосвязи между ЭКГ и физиологическим состоянием сердца, остается много неясного в понимании электрических сигналов, регистрируемых на поверхности тела. Частично это обусловлено недостаточным количеством данных относительно электрической активности целого сердца.

Тяжелые случаи аритмии сердца обусловлены пространственным нарушением распространения возбуждения в ткани сердца и возникновением циркуляции волны возбуждения (риэнтри). К таким нарушениям относят желудочковую тахикардию [48]. Эксперименты с использованием многоэлектродного картирования [27] и последующие математические исследования [12, 19] показали, что причиной фибрилляции являются волны типа риэнтри, возникающие вследствие неоднородности по рефрактерному периоду.

Предполагается, что ФЖ индуцируется нестабильностью спиральных волн возбуждения или значительной нестационарностыо вращения спиральных волн [12, 36]. Поэтому важной проблемой является определение причин и изучение механизмов нестабильности спиральных волн. Сердечная ткань обладает морфологической и электромеханической неоднородностью [12, 19, 30]. В связи с изложенным важным-вопросом является исследование влияния указанной неоднородности на возникновение и динамику вращения волн типа риэнтри.

К настоящему времени посредством математических методов, проведен анализ нарушения циркуляции волн возбуждения в сердечной ткани и возникновения волн типа риэнтри. Основной акцент делали на исследовании неоднородности по рефрактерному периоду и скорости проведения возбуждения [12]. При этом изучению роли такого важного параметра как порог возбуждения было уделено не достаточно внимания. В связи с изложенным представляется актуальным анализ поведения волны возбуждения в однородных средах и средах, неоднородных по своим морфо-функциональным характеристикам. При выполнении работы были поставлены следующие цель и основные задачи. I.

Цель работы: ъ.

Исследование динамики волн возбуждения в виде свитка а) в однородной среде, б) среде, неоднородной по порогу возбуждения, в) среде, содержащей невозбудимые препятствия. Основные задачи исследования:

1. Анализ поведения трехмерной волны возбуждения в виде свитка при начальном искривлении его нити в гомогенной среде.

2. Анализ поведения трехмерной волны возбуждения в виде свитка в среде, гетерогенной по порогу возбуждения.

3. Анализ режимов распространения волн возбуждения в среде, содержащей невозбудимые области (препятствия).

Научная новизна:

1. Определены параметры возбудимой среды, при которых незначительное начальное искривление нити трехмерного свитка возбуждения приводит к сложной апериодической динамике электрического возбуждения в однородной среде.

2. Определены параметры возбудимой среды при которых трехмерный свиток возбуждения характеризуется сложной апериодической динамикой в неоднородной по порогу возбуждения среде.

3. Для двумерной возбудимой среды, содержащей невозбудимые препятствия, определены параметры, при которых возникает циркуляция волны возбуждения, как результат однонаправленного блока проведения волны возбуждения.

4. Определены параметры трехмерной возбудимой среды, содержащей невозбудимые области (препятствия), реконструированных на основе собственных гистологических исследований, при которых возникает циркуляция волны возбуждения.

Практическая ценность работы:

Полученные результаты расширяют знания о сложной пространственно-временной динамике вихрей возбуждения, инициирующих нарушения ритма сердца. Результаты по исследованию возникновения таких вихрей в зависимости от геометрии невозбудимых препятствий могут использоваться при интерпритации данных, касающихся возрастания частоты нарушений ритма сердца при старении организма.

Апробация работы:

По материалу диссертации опубликовано 13 печатных работ. Результаты исследования были представлены на конференциях «От современной фундаментальной биологии к новым наукоёмким технологиям» (Пущино, 2002), «Проблемы биологической и медицинской физики» (Харьков, 2004), «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва,.

2004), European Conference on Mathematical and Theoretical Biology (Dresden.

2005), «Механизмы функционирования висцеральных систем» (С.-Петербург 2005), а также на семинарах лаборатории биофизики возбудимых сред ИТЭБ РАН.

1. Обзор литературы 1. 1 Потенциал действия в сердечной ткани.

Теория возбудимых или активных сред начала свое развитие в середине прошлого века и интерес к этой области исследований не ослабевает. Имеется множество примеров возбудимых сред самой различной природыфизической, химической, биологической. Как основные примеры возбудимых сред можно выделить реакцию Белоусова-Жаботинского [3, 7, 8], колонии микроорганизмов [85, 75], электронные твердотельные системы [22], экологические системы [21], нервные и мышечные ткани [23,12] и др.

Ткани сердечной мышцы, как ткани скелетных мышц и нервной системы, относятся к возбудимым тканям. Такая классификация отражает способность клеток возбудимых тканей генерировать и передавать импульсы возбуждения (автоволны).

Автоволнами в настоящее время принято называть самоподдерживающиеся волны в активных средах [4]. При распространении в безграничных средах они сохраняют свои основные характеристики (амплитуду, форму, период, длину волны) за счет источника энергии, расположенного в среде, или потока энергии извне, и не чувствительны к достаточно малым изменениям начальных условий.

Электрические импульсы в возбудимых клетках нервных и мышечных тканей возникают вследствие локальных изменений относительных проницаемостей мембраны для различных ионов. Такие изменения проницаемости влияют на трансмембранную разность потенциалов посредством изменения электрохимических потенциалов для соответствующих ионов. Как результат этих локальных изменений мембранного потенциала возникают градиенты потенциала через клеточную мембрану и вдоль поверхности клетки между возбужденным участком мембраны и его окружением. Эти градиенты приводят в движение ионы по обе стороны мембраны, т. е. возникают ионные токи. Если в возбужденное волокно сердца введен микроэлектрод, то можно зафиксировать мембранный потенциал действия (ПД). Форма и амплитуда ПД значительно варьируют в зависимости от вида животного и типа волокон. В общем, ПД, зарегистрированные от всех волокон сердца, сходны с потенциалами других возбудимых клеток и характеризуются быстрой начальной деполяризацией, а, следовательно, крутым подъемом кривой. Они отличаются, однако, от ПД большинства возбудимых клеток наличием более длительной деполяризации и медленной, задержанной реполяризации. На рис. 1. представлены типичные формы трансмембранных потенциалов действия в рабочем миокарде желудочков, синоатриальном узле и миокарде предсердий. При возбуждении клетки наблюдается резкое уменьшение разности потенциалов между внутренней и наружной поверхностью клетки до нулевого уровня или даже изменение знака поляризованности на противоположный до +20 мВ. Это фаза быстрой деполяризации, или нулевая фаза ПД (0-я фаза).

Превышение потенциала над нулевым уровнем называется «овершутом», а возникающее при этом изменение знака мембранного потенциала на противоположный — реверсией мембранного потенциала. Вслед за деполяризацией происходит.

20 восстановление исходной.

О -1С — з поляризованности, или реполяризация.

— 40 -ее 0 V Особенностью ПД кардиомиоцитов по.

— 80 — в, А сравнению с ПД нервных волокон и.

-¡-ОО.

Рис. 1. Типичные формы трансмембранных потенциалов действия в рабочем миокарде желудочков (а), синоатриальном узле (б) и в миокарде предсердий (в).0−4 — фазы потенциала действия. Пояснения в тексте. По [13] скелетной мускулатуры является значительное превышение длительности реполяризации по сравнению с деполяризацией и расчлененность реполяризации на фазы, особенно резко выраженная в волокнах Пуркине и желудочка. В этих клетках реполяризация начинается быстрой первой фазой (1-я фаза), которая сменяется длительной фазой плато (2-я фаза реполяризации). В это время клетка еще остается деполяризованной. По окончании плато (3-я фаза реполяризации) ход реполяризации ускоряется вновь и происходит постепенное восстановление исходной поляризованности мембраны. Наступает 4-я фаза, в течение которой в кардиомиоцитах поддерживается постоянный уровень мембранного потенциала, соответствующий потенциалу покоя. Возбудимость кардиомиоцитов резко меняется в разные фазы ПД. В течении всей 4-й фазы внешнее раздражение может вызвать генерацию внеочередного ПД. ВО-, 1-й 2-ю фазы, а также в начале 3-й фазы, когда клетка деполяризована, она практически невозбудима — это период абсолютной рефрактерности. В кардиомиоцитах он отличается большой длительностью: от 100 до 300 мс у разных видов позвоночных животных. Длительность абсолютной рефрактерности зависит от частоты сердцебиений. В конце 3-й фазы возбудимость кардиомиоцитов постепенно восстанавливается, но порог возбуждения еще повышен, — эта фаза относительной рефрактерности, после чего восстанавливается исходный уровень возбудимости.

В кардиомиоцитах желудочков и предсердий и в волокнах Пуркине начальная часть быстрой деполяризации (0-я фаза ПД) формируется быстрым входящим натриевым током. Канал, по которому течет ток, работает как классический натриевый канал. А именно, при мембранном потенциале порядка -70 — -65 мВ он открывается и ионы натрия устремляются внутрь кардиомиоцита, приводя к падению мембранного потенциала. Когда мембранный потенциал достигает уровня -40 мВ, происходит инактивация быстрого входящего натриевого тока. Время инактивации определяет & длительность рефрактерного периода. Инактивация будет иметь место до тех пор, пока процессы, обеспечивающие реполяризацию, не доведут уровень мембранного потенциала до -70 мВ. С этого момента мембрана кардиомиоцита вновь становится возбудимой.

Когда быстрый входящий натриевый ток инактивируется, открываются каналы для медленного входящего тока. Он течет по ионным каналам, не отличающимся строгой селективностью, и может переноситься как ионами.

2+ + Са, так и ионами №, его часто называют медленным входящим натрий-кальциевым током. Порог активации этого тока находится на уровне мембранного потенциала около -40 мВ, скорость активации в десятки раз ниже, чем быстрого внутрь направленного тока. По мере роста деполяризации скорость активации медленного входящего тока увеличивается, реполяризация, наоборот, увеличивает его инактивацию.

Таким образом, в клетках разных отделов сердца обнаружено два входящих тока: быстрый и медленный. Эти токи формируют восходящую часть ПД, но отличаются кинетикой и порогами активации и инактивации. Относительный вклад каждого из них в развитие восходящей фазы ПД различен и зависит от исходной величины мембранного потенциала. Если в состоянии покоя мембрана значительно поляризована, могут активироваться быстрые натриевые каналы. ПД при этом характеризуется быстро нарастающей фазой деполяризации. Если исходный уровень мембранного потенциала является низким по абсолютной величине, то быстрые натриевые каналы исходно оказываются инактивированными. В этих условиях, основным деполяризующим током в клетке является медленный входящий Са2+ ток. ПД при этом имеет медленную нарастающую фазу деполяризации.

Основная причина низкой скорости реполяризации во время платопримерное равенство входящих и выходящих токов.

Выходящий ток представлен калиевы током, обусловленным существованием двух типов калиевых каналов. В каналах первого типа деполяризация вызывает падение калиевой проводимости. Они были названы каналами аномального проведения. Каналы второго типа активируются при деполяризации, но с некоторым запозданием. Они были названы каналами задержанного выпрямления. При формировании деполяризации аномальное выпрямление и обусловленное ей падение калиевой проводимости обнаруживается сразу с первых моментов включения деполяризующего толчка. Проводимость мембраны, связанная с каналами этого типа, зависит только от уровня мембранного потенциала и не зависит от времени. Она обозначается как §-кь, а ток текущий по этому каналу называют 1к1. Наряду с входящим № - Са током этот ток формирует 1-ю фазу реполяризации и начало плато: медленный входящий Са2+ ток поддерживает деполяризацию, а низкий уровень не в состоянии вызвать резкую реполяризацию.

Изменения проводимости, связанные с каналами задержанного выпрямления, зависят как от величины мембранного потенциала, так и от времени поддержания деполяризации. Проводимость по этому каналу обозначают как gk2. Инактивация медленного входящего Са2+ тока и увеличение калиевого тока по £к2 приводят к ускорению реполяризации, завершают плато и формируют начало 3-й фазы ПД. Дальнейшее нарастание калиевого тока, связанное с возрастанием и некоторым снижением gk2, восстанавливает исходный уровень поляризованности.

Представленный выше анализ отмечает лишь основные характерные черты ионной динамики, формирующий ПД кардиомиоцитов.

Сердце, как известно, состоит из четырех камер: две из них, левое и правое предсердия, — это предварительные насосные камерырасположенные под ними и большие по размерам желудочки — основные насосные камеры. Сокращения сердца начинаются в предсердиях, а затем распространяются на желудочки. Запускает эти сокращения электрохимическая автоволна возбуждения, которая из синоатриального узла периодически распространяется по миокарду, от клетки к клетке. При прохождении этой автоволны изменяется электрохимический потенциал на мембранах сердечных клеток. Нормальная последовательность возбуждения приведена в табл. 1.

Таблица 1.

Нормальная последовательность возбуждения отделов сердца.

Нормальная последовательность возбуждения отделов сердца Скорость проведения, м/с.

Синоатриальный (синусовый) узелпредсердия до 1−1,2.

Атриовентрикулярный узел 0,02−0,05.

Общий ствол пучка Гиса 1,2−2.

Ножки пучка Гиса 2−4.

Волокна Пуркинье 2−4.

Желудочки 0,3−1.

Как видно из табл. 1 скорость прохождения волны возбуждения (скорость проведения) по здоровому сердцу составляет 0,02 — 4 м/с. Резкое падение скорости проведения при повреждениях миокарда может приводить к нарушениям сердечного ритма. При этом вместо нормального распространения автоволны могут возникать необычные режимы распространения, которые нарушают синхронность сердечных сокращений.

1.2. Нарушения ритма сердца.

Аритмии сердца — нарушения частоты, ритмичности и последовательности возбуждения и сокращения отделов сердца [104]. Лишь в части случаев аритмии сопутствуют патологическим изменениям в сердце — ишемической, воспалительной, склеротически — дегенеративной природы. Они могут возникнуть при заметных структурных нарушениях проводящей системы и сократительного миокарда при любом заболевании сердца и (или) под воздействием вегетативных, эндокринных и других метаболических воздействий. Большое значение имеют электролитные расстройства, в частности, касающиеся калия, кальция, магния. Аритмии возможны при интоксикациях и некоторых лекарственных воздействиях. Аритмии могут быть обусловлены индивидуальными врожденными особенностями проводящей системы.

В основе аритмий лежат нарушения электрофизиологических свойств проводящей системы и сократительного миокарда. Неравномерность и лабильность этих нарушений могут обусловить так называемую электрическую неоднородность миокарда, когда нет сплошного фронта распространения возбуждения. Механизмы возникновения и поддержания аритмий могут быть разными. Ниже описаны основные электрофизиологические механизмы, участвующие в патогенезе различных аритмий.

Нарушение автоматизма ведет к изменению образования импулься. Снижение автоматизма синусового узла может способствовать проявлению автоматизма дистальнее расположенных участков проводящей системы с возникновением отдельных эктопических (несинусовых) сокращений или эктопических ритмов (3 эктопических сокращения подряд и более). Такие же последствия может вызвать патологическое повышение автоматизма где-либо в клетках проводящей системы дистальнее синусового узла.

Тригерный механизм. Как показано в эксперименте, на кривую потенциала действия отдельных клеток в начале диастолы иногда накладываются дополнительные нестойкие колебания потенциала, называемые постдеполяризацией — во время 2-й и 3-й фаз (ранняя постдеполяризация). Если их величина остается подпороговой, они влияют на ритм незаметно. В патологических условиях постдеполяризация может превысить пороговый уровень и инициировать, запустить преждевременную деполяризацию, вызвать преждевременное сокращение сердца, т. е. проявить тригерную (пусковую) активность. Тригерный механизм приписывают некоторым аритмиям, связанным с нарушением образования импульса.

Нарушение проводимости — блокада — замедление или прекращение проведения импульса в каком-либо отрезке проводящей системы.

Скрытое проведение. При патологии (нарушения скорости проведения импульса и рефрактерности) отдельные импульсы могут как бы застревать в каком-либо отрезке проводящей системы, чаще в атриовентрикулярном узле. Такой импульс не проходит далее и не приводит к сокращению желудочков, но обуславливает местную временную рефрактерность, преходящую блокаду.

Риэнтарпый механизм (циркуляция импульса, повторный вход, reentry). В условиях электрической неоднородности миокарда, когда сплошной фронт распространения возбуждения по миокарду отсутствует, может возникнуть ситуация, когда какой-либо отрезок проводящей системы функционально как бы раздвоен: в одной его части импульс замедленно проводится в обычномантеградном — направлении, а на параллельном участке имеется антеградная блокада, но сохранена возможность ретроградного проведения. В этих условиях импульс достигший периферии, может вернуться по параллельному участку и застать проксимальную часть миокарда уже вышедшей из % рефрактерного состояния. Это приводит к преждевременному повторному сокращению сердца — экстрасистоле. Если описанные условия более или менее стабильны, то такая циркуляция импульса по замкнутой цепи обуславливает риэнтарную тахикардию.

1.3. Исследование электрической активности сердца методом электрокардиограин.

Запись электрокардиограммы (ЭКГ) является одним из наиболее распространенных и информативных методов выявления и оценки нарушений к сердечного ритма. С помощью ЭКГ выявляются инфаркт миокарда, t ишемические изменения в сердечной мышце, перикардит, нарушение электролитного баланса, аритмии (электрасистолия, суправентрикулярная, желудочковая тахикардии), блокады сердца (блокады ножек пучка Гиса, атрио-вентрикулярная блокада и др.). Ежегодно проводятся десятки миллионов электрокардиографических исследований. Несмотря на то, что установлены фундаментальные взаимосвязи между ЭКГ и физиологическим состоянием сердца, остается много неясного в понимании электрических сигналов, регистрируемых на поверхности тела. Частично это обусловлено недостаточным количеством данных относительно электрической активности целого сердца. Особенно эти ограничения относятся к электрическим явлениям внутри стенок желудочков, которые очень непросто оценить с помощью электродов без существенного повреждения ткани, а также — к случаям врожденных аномалий сердца. В виду этого, широкий интерес представляет компьютерное моделирование трехмерных процессов возбуждения в ткани сердца и построение модельных ЭКГ (псевдо-ЭКГ).

Электрокардиография, как метод регистрации электрической активности сердца, получила свое развитие с начала прошлого века. Было обнаружено, что при регистрации разности потенциалов между двумя электродами, расположенными на поверхности тела, как функции времени, можно обнаружить, что разность потенциалов изменяется во времени и периодичность этих изменений совпадает с частотой сердечного ритма. Около 1900 г. А. Валер [91] и другие исследователи, показали, что такая разность потенциалов является следствием электрической активности сердца.

В замечательной серии экспериментов Т. Левис [70] измерял последовательность электрического возбуждения в предсердиях и желудочках сердца собаки. Он одновременно регестрировал ЭКГ на поверхности тела и форму сигнала, записываемого предсердными и желудочковыми электродами. Таким образом, ему удалось установить некоторые детали временной связи возбуждения предсердий и желудочков, а также его соотношение с различными частями ЭКГ.

Принято обозначать отклонения, или зубцы, входящие в периодически повторяющийся комплекс на ЭКГ, с помощью алфавитной последовательности букв Р, С)118 и Т, как показано на рис. 2.

Рис. 2 Схематическое изображение одиночного комплекса ЭКГ. [www.kardio.ru/profil /ekg.htm].

РПинтераоп~|.

ОВЭ интервал.

ОТ интервал н.

Зубец Р является следствием электрического возбуждения предсердий, комплекс С>118 целиком отражает электрическое возбуждение желудочков, а зубец Т возникает как отражение реполяризации желудочков. Форма ЭКГсигнала сильно изменяется изменяется у одного и того же человека в зависимости от расположения иместа регистрации на поверхности тела, а также у разных людей. Поэтому имеется специальная номенклатура для описания ЭКГ — сигналов различной формы [52].

Для унификации данных, полученных в разных лабораториях и клиниках был разработан набор измерений, называемый «стандартные отведения». В него входят три отведения от конечностей: I — потенциал измеряется между левой рукой (положительный) и правой рукойотведение II — потенциал измеряется между между левой ногой (положительный) и правой рукой и отведение III — потенциал измеряется между левой ногой и левой рукой. «Прекардиальными отведениями» называют набор из шести отведений, осуществляемых от стандартных анатомически определенных областей, расположенных горизонтально с левой стороны грудной клетки [93]. Потенциал в каждой из этих областей измеряется по отношению к «центральной клеме Вильсона». Центральная клема Вильсона образуется путем присоединения электродов от правой руки, левой руки и левой ноги к одной общей клеме через высокоомные резисторы. Грудные отведения часто называют «униполярными». Кроме того, иногда используют три «усиленных униполярных отведения из конечностей» [51]. В усиленных отведениях правая рука, левая рука и левая нога используются в качестве одного из положительных электродов соответственно, а измерения осуществляются по отношению к средней точке, составленной из двух других электродов. Три отведения из конечностей, три грудных отведения и три усиленных монополярных отведения от конечностей вместе называются стандартной ЭКГ с 12 отведениями.

6. ВЫВОДЫ.

1. В результате математического моделирования поведения волны возбуждения в виде свитка в однородной трехмерной среде при начальном искривлении его нити показано, что увеличение порога возбуждения приводит к апериодическим колебаниям дины нити. Уменьшение толщины модельной среды вызывает ряд последовательных переходов от нерегулярных к периодическим осцилляциям длины нити, а затем — к статическому режиму.

2. Анализ поведения трехмерной волны возбуждения в виде свитка в неоднородной по порогу возбуждения среде показывает следующее. Увеличение порога возбуждения приводит к искривлению нити свитка с последующим ее разрывом. Общим для гомогенной и гетерогенной сред является то, что увеличение порога возбуждения приводит к росту нерегулярности осцилляций псевдо-ЭКГ, котороя увеличивается при изменении знака нити свитка на отрицательное значение.

3. Для двумерной возбудимой среды при прохождении волны через область, содержащую группу случайно расположенных невозбудимых препятствий, возникает циркуляция волны возбуждения, обусловленная возникновением однонаправленного блока.

4. Учитывая результаты трехмерной реконструкции левого желудочка сердца крысы, сформулирована гипотеза об увеличении аритмогенной опасности, обусловленной увеличением с возрастом объёма невозбудимой соединительной ткани, что является причиной возникновения циркуляции волны возбуждения и сопутствующей ей аритмии.

5. Математическое моделирование и анализ режимов распространения трехмерной волны возбуждения в среде, содержащей невозбудимые области (препятствия), реконструированных на основе собственных гистологических исследований, показывает возможность возникновения циркуляции волны возбуждения. При этом возникают как одиночный свиток, так и два свитка, а также — сложные, малоупорядоченные волновые картины. Наличие препятствий существенно увеличивает период осцилляций псевдо-ЭКГ.