Характеристика нарушений липидного обмена и возможности их коррекции при латентной форме целиакии

Целиакия является хроническим воспалительным иммунным заболеванием тонкой кишки, генетически обусловленным измененной реакцией на глиадин. Эта патология до недавнего времени традиционно считалась в России одним из редких заболеваний с частотой 1 случай на 5 -10 тысяч детей и неизвестной частотой у взрослых.

Зарубежные исследователи, изучающие проблему целиакии более 30 лет, указывают на частоту 1:300 в популяции [143] и даже 1:100 [150]. По мере совершенствования методов диагностики получает подтверждение широкое распространение целиакии. Данные отечественных ученых [83,86] указывают на высокую частоту, возможно приближающуюся к общеевропейским значениям. На основании многочисленных, в основном зарубежных результатов последних лет, при длительном течении нераспознанной целиакии в 100 — 280 раз повышается риск возникновения опухолей желудочно-кишечного тракта и опухолей другой локализации [43,192,195,220]. Кроме того, что чрезвычайно важно, при целиакии возрастает риск развития, ассоциированных с ней таких аутоиммунных заболеваний, как сахарный диабет 1 типа, аутоиммунный тиреоидит, болезнь Аддисона, ревматоидный артрит, миастения, склеродермия и ряда других. В связи с этим приобретает особую значимость всестороннее изучение механизмов развития целиакии и поиска путей, способных предотвращать возможность возникновения зависимых от нее вышеуказанных заболеваний [24,84].

По современным данным целиакия является частой причиной синдрома мальабсорбции и характеризуется как хроническое полисиндромное заболевание с неспецифическими повреждениями слизистой оболочки тонкой кишки фракциями белков злаковых проламинов с общим названием плотен. Впервые детально клинические черты целиакии описал Samuel Gee в 1888 году, но только в 1921 году Howland рекомендовал эффективное до настоящего времени лечение путем исключения комплекса неизвестных ему углеводных и белковых компонентов из диеты. В 1950 — 1953 гг. Dicke, Anderson констатировали, что конкретные фракции белков пшеницы и ржи инициируют целиакию и идентифицировали сам повреждающий факторвышеназванный плотен. После введения в практику безглютеновой диеты летальность в странах Европы, составлявшая ранее 10 — 30% у больных всех возрастов, снизилась практически до нуля.

Целиакия является единым заболеванием детей и взрослых. Она характеризуется большой полиморфностыо клинических проявлений и протекает в типичной и атипичной формах. Типичная клиническая картина целиакии характеризуется началом заболевания через 1,5−2 месяца после введения злаковых продуктов в питание, обычно у ребенка в возрасте 8−12 месяцев. Первыми симптомами типичной целиакии являются снижение аппетита, эмоциональная неустойчивость, замедление темпов роста и увеличения массы тела. Затем развивается полифекалия со стеатореей, стул учащается до 10 — 12 раз в сутки. На фоне снижения массы тела увеличивается живот, и появляются другие многочисленные симптомы, характерные для синдрома нарушенного всасывания II или III степени тяжести. Клиническая картина болезни у взрослых чаще малосимптомна и может длительное время ограничиваться неопределенными болями в животе, повышенным газообразованием в кишечнике, повышенной утомляемостью, эпизодической диареей [75,156,158]. У многих больных есть признаки полигиповитаминоза и нарушения минерального обмена. Наиболее часто развивается железодефицитная анемия. У большинства взрослых больных болезнь характеризуется внекишечными манифестациями аутоиммунного генеза в виде анемии, афтозного стоматита, остеопороза, бесплодия, инсулинозависимого диабета, аутоиммунного тиреоидита, бронхиальной астмы и др [77]. При целиакии часто отсутствует параллелизм между степенью дефицита нутриентов, тяжестью течения болезни и выраженностью атрофических изменений тонкой кишки, выявляемых с помощью биопсии. Спектр симптомов и тяжесть глютеновой энтеропатии во многом зависят от протяженности поражения тонкой кишки [81,82].

Важнейшим методом диагностики целиакии является морфологическое исследование слизистой оболочки тонкой кишки [76,85]. Биоптаты берутся в дисталыюм отделе двенадцатиперстной кишки или в проксимальных отделах тощей. Биоптаты слизистой оболочки, взятые в этих участках, обладают одинаковой диагностической ценностью. При гистологическом исследовании определяется атрофия слизистой оболочки с резким укорочением ворсинок или полной их атрофией, удлинение крипт, повышение количества межэпителиальных лимфоцитов, выраженная лимфоплазмоцитарная инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки [2,3,60].

Большая роль в диагностике целиакии принадлежит определению в сыворотке крови антител к а-фракции глиадина, ретикулину, эндомизию и тканевой трансглютаминазе, титр которых повышен [26,78,79]. Наиболее чувствительным и специфичным является определение антител к эндомизию. Различные изменения лабораторных показателей крови не специфичны для целиакии. Они лишь отражают степень нарушений метаболических процессов в связи со сниженной всасывательной функцией тонкой кишки.

Несмотря на многочисленные исследования, патогенез целиакии до конца не выяснен. Общеизвестно, что на поврежденном участке кишки нарушается абсорбция нутриентов, вследствие чего может возникать синдром мальабсорбции с известными последствиями. Определенное значение в этом процессе принадлежит изменению метаболизма липидов, т.к. именно липидные комплексы являются наиболее сложными компонентами, участвующими в процессах всасывания различных нутриентов в тонкой кишке.

Установлено, что целиакия наследуется по аутосомно-доминантному типу и является полигенным заболеванием [84,174,187,219,228]. Для глютеновой болезни характерно наличие гаплотипов HLA-A1-B8-DR3 и HLA-B44-DR7. Проводится работа по дальнейшей детализации ассоциации глютеновой энтеропатни с антигенами HLA и определением фрагментов этой системы. Основная схема представляется следующим образом: в начале заболевания глютен комплексируется с рецепторами эпителиоцитов тонкой кишки, детерминированными генами HLA и/или поврежденными вирусами. В ответ на действие глютена при активации лимфоидной ткани кишки происходит атрофия ворсинок тонкой кишки. Нарушается кишечная проницаемость вследствие проникновения белков глютена в энтероцит и повреждения лизосом клетки. Запускается аутоиммунный механизм, появляются антиглиадиновые, антиретикулиновые и антиэндомизиальные антитела. Повреждение слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки вызывает подавление секреции гастрина, глюкагона, холецистокинина, специфических пептидов поджелудочной железы, мотилина, а также подавление экзокринной секреции желудочно-кишечного тракта [159,160].

Недостаточность холецистокинина приводит к снижению сократительной активности желчного пузыря. Последующий застой желчи в пузыре вызывает нарушение энтерогепатической циркуляции основных компонентов желчи — желчных кислот и различных липидных фракций, которое сопровождает синдром мальабсорбции [14]. В то же время изучению метаболизма липидов при целиакии уделено недостаточное внимание [11,54,181,230]. Липиды, являющиеся структурным и энергетическим л материалом одновременно, в случае исключения из диеты глютена в составе злаковых растений, обеспечивают сохранение мембранных процессов при всасывании нутриентов в тонкой кишке. Весьма важное место в патогенезе целиакии имеет нарушение липидного обмена, проявляющееся интенсивной потерей липидов с калом, нарушением липидного состава крови, заболеваниями, связанными с нарушением энтерогепатической циркуляции липидов. Использование диеты, лишенной глиадина, как известно является основным и обязательным методом лечения целиакии, однако эффективность этой диеты не всегда высока. Не все пациенты способны выдерживать безглютеновую диету. В связи с этим возникает необходимость поиска дополнительных средств, улучшающих эффективность лечения целиакии и повышающих качество жизни пациентов с этой патологией. Одним из наиболее приемлемых для этой цели лекарственных препаратов предлагается биопрепарат «Энтеросан» [18]. Он включает природную смесь высушенной гомогенной массы покровной пластины мускульного желудка птицы, состоящей из застывшего секрета простых желез и покровного эпителия. Энтеросан, имея в своем составе гликопротеиды, гликозаминогликаны, желчные и нуклеиновые кислоты, сиаломуцины, оказывает комплексное действие на желудочно-кишечный тракт и его микрофлору. Обладая общими детерминантами с экзополисахаридами гликокаликсного слоя грамотрицательных энтеропатогенных бактерий, оказывает антиадгезивное действие. Он оказывает бактериостатическое действие на грамположительные микроорганизмы (уменьшает процессы гниения и брожения). Энтеросан способствует расщеплению и всасыванию жиров в кишечнике. Он адсорбирует на своей поверхности микроорганизмы и их токсины, соли тяжелых металлов. Препарат влияет на преэпителиальный барьер «защиты» кишечной стенкиизменяет среду обитания микробной флоры, восстанавливая ее состав. Энтеросан обладает ферментными свойствами, все его компоненты оказывают благоприятное воздействие на слизистую оболочку тонкой кишки, восстанавливая процессы нарушенного всасывания.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Совершенствование диагностики и повышение эффективности лечения латентной формы целиакии на основе выявления особенностей липидного обмена и оценки эффективности коррекции его нарушений отечественным препаратом Энтеросан.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Определить частоту целиакии у больных с хронической диареей в Нижегородской области.

2. Установить структуру заболеваний, сопутствующих латентной форме целиакии.

3. Выявить особенности показателей фракций липидов в сыворотке крови и желчи у больных с латентной формой целиакии и дополнить диагностический алгоритм данной патологии.

4. Дать характеристику морфологической структуры слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и подтвердить необходимость определения уровня антител к глиадину в IgA и IgG для диагностики латентной формы целиакии.

5. Оценить клиническую и метаболическую эффективность нового отечественного биопрепарата Энтеросан у больных целиакией на основе изучения показателей липидного обмена в сравнительной оценке с эффектами препарата Урсосан.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые установлен удельный вес целиакии среди взрослой популяции на модели Нижегородской области и определена частота данного заболевания у больных с хронической диареей на основе современных клинических, лабораторных, морфологических методов исследования.

Предложены новые критерии диагностики целиакии по анализам липидных фракций в желчи.

Установлены характерные для целиакии нарушения липидов в желчи: появление высоких концентраций свободных от связи с аминокислотами желчных кислотуменьшение содержания доминирующего в желчи фосфатидилхолина и значительный рост уровня его лизофракцииувеличение доли свободных жирных кислот, моноглицеридов и свободной формы холестерина при одновременном снижении уровней эфиров холестерина и триацилглицеридов. Доказана эффективность нового отечественного препарата Энтеросан для купирования клинических симптомов и улучшения биохимических показателей при целиакии у взрослых.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Продемонстрировано значительное распространение целиакии у взрослых пациентов Нижегородской области. Установлено, что при целиакии наиболее часто встречаются заболевания гепатобилиарной системы, заболевания желудочно-кишечного тракта, несколько реже заболевания и аномалии развития мочевыделительной системы, железодефицитная анемия, аутоиммунный тиреоидит, другие заболевания и дефекты развития, что свидетельствует о высокой социальной значимости проблемы. Это требует от органов здравоохранения и врачей всех специальностей своевременной диагностики этого заболевания и организацию его лечения. Применение нового отечественного биопрепарата Энтеросан при целиакии повышает эффективность лечения этого заболевания.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Целиакия является частым заболеванием взрослого населения, хотя редко диагностируется врачами. Удельный вес целиакии в латентной форме у взрослых пациентов с заболеваниями ЖКТ составляет в Нижегородской области 1:290, а частота целиакии у больных с хронической диареей 1:4,4 или 22,7%. Целиакии чаще всего сопутствуют патология гепатобилиарной системы (30,29%), мочевыделительной системы (29,50%), желудочно-кишечного тракта (14,10%), кроветворной системы (12,27%).

2. Липидный обмен при целиакии специфичен, характеризуется гипои дислипидемией за счет всех основных липидных фракций желчи, в большей степени желчных кислот. При целиакии выражено появление в пузырной желчи свободных от связей с аминокислотами желчных кислот, т. е. кислот в свободной форме, обладающих потенциально токсическими свойствами.

3. При развитии синдрома мальабсорбции, характерного для разного вида энтеропатий, включая целиакию, показателем ее тяжести может служить показатель соотношения уровней пальмитиновой и олеиновой кислот в составе общих липидов сыворотки крови (коэффициент Кт).

4. Для лечения целиакии на фоне аглютеновой диеты при определении I и II степени тяжести синдрома нарушенного всасывания (по коэффициенту Кт) достаточно монотерапии препаратом Энтеросан, включающего широкий спектр природных биохимических компонентов, нормализующих процесс всасывания нутриентов, который эффективно купирует основные кишечные симптомы: диарею, метеоризм, урчание в кишечнике.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ.

Результаты настоящего исследования изложены в 12 публикациях. Материалы диссертации доложены на ежегодной конференции Диагностической медицинской ассоциации (Москва, 10−13 октября 2000 года), областной научно-практической конференции (Нижний Новгород, 23 марта 2001 года), 68-й итоговой научной сессии КГМУ и отделения медико-биологических наук Центрально-Черноземного научного центра РАМН (Курск, 2002 год), областной научно-практической конференции (Нижний Новгород, 26 декабря 2002 года), XXX научной сессии ЦНИИ ГЭ МЗ РФ и пленуме научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 5−7 февраля 2003 года), IV съезде научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 4−6 февраля 2004 года), Десятой Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 28 — 30 марта 2005 года), 7-м Международном СлавяноБалтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2005» .

ПУБЛИКАЦИИ.

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Лекарственный препарат Энтеросан рекомендован для лечения целиакии и включен в раздел инструкции по его медицинскому использованию «Показания к применению». Алгоритм диагностики, ведения больных с латентной формой целиакии внедрён в практику работы Нижегородского областного клинического диагностического центра и Нижегородского НИИ детской гастроэнтерологии.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация построена по общепринятому принципу, изложена на 144 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав, отражающих результаты собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 123 отечественных и 110 иностранных источников. Работа проиллюстрирована 10 таблицами и 6 рисунками.

ВЫВОДЫ.

1. Частота целиакии у больных с хронической диареей в Нижегородской области составляет 1:4,4 или 22,7%, а удельный вес латентной формы целиакии у взрослых больных с заболеваниями органов пищеварения -1:290.

2. В структуре сопутствующей патологии при целиакии наиболее часто встречаются заболевания гепатобилиарной системы, заболевания желудочно-кишечного тракта, несколько реже заболевания и аномалии развития мочевыделительной системы, железодефицитная анемия.

3. Целиакия характеризуется гипо-и дислипопротеидемией в большей степени связанной с гипои дисхолией, перестройкой качественных спектров желчных и жирных кислот, нейтральных липидов и фосфолипидов. Липидные спектры сыворотки крови, А, В, С порций желчи специфичны и зависят от сопутствующих целиакии заболеваний: при патологии желчевыводящей системы изменению подвержены тауроконъюгаты, при заболеваниях мочевыделительной системы и язвенной болезни 12-перстной кишки — гликоконъюгаты.

4. Показатели липидного обмена при латентной форме целиакии варьируют в широких пределах и качественно носят специфический характер: уровень желчных кислот характеризуется гипо-и дисхолией с появлением высоких концентраций свободных форм от связи с аминокислотамифосфолипидов — уменьшением доли доминирующего в желчи фосфатидилхолина и значительным приростом уровня ее лизофракциинейтральных липидов — увеличением доли свободных жирных кислот, моноглицеридов и свободной формы холестерина при одновременном снижении уровней эфиров холестерина и триацилглицеридов.

5. Жирные кислоты общих фракций липидов сыворотки крови и порций, А и В желчи при нарушении процессов всасывания характеризуются выраженной качественной перестройкой их состава, главной из которых является снижение уровня пальмитиновой (Ci6:o) и повышение уровня олеиновой (Cis:i) кислот. Соотношение уровней Ci6: o к Ci8: i кислот в сыворотке крови, обозначаемое как Кт, характеризует при целиакии степень тяжести синдрома нарушенного кишечного всасывания как при целиакии, так и при других видах энтеропатии.

6. Морфологическая структура слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки специфична, характеризуется атрофией ворсин, гиперплазией крипт, увеличением числа межэпителиальных лимфоцитов, обильной лимфоплазмоцитарной инфильтрацией собственной пластинки и оценка этой структуры необходима для диагностики латентной формы целиакии. В качестве дополнительного критерия при постановке диагноза латентной формы целиакии рекомендуется определение уровня антител к а-глиадину в IgA и IgG.

7. Включение энтеросана в комплексную терапию больных с глютеновой энтеропатией и синдромом нарушенного всасывания I — III степени обеспечивает полноценную клиническую реабилитацию больных в короткие (до 1 месяца), сроки: нормализуется функция кишечника, уменьшается метеоризм и другие проявления энтеропатии, значительно улучшается общее самочувствие больных, уменьшаются и в 70% случаев исчезают нарушения обмена липидов.

8. При впервые установленном диагнозе латентной формы целиакии эффективно применение энтеросана в качестве монотерапии независимо от соблюдения диеты коротким до 20 дней курсом с последующим соблюдением аглютеновой диеты. Монотерапия энтеросаном обеспечила нормализацию показателей липидного обмена у больных целиакией, не соблюдавших аглютеновую диету.

9. Использование синтетических аналогов желчных кислот, на примере урсосана, в комплексной терапии не оказывает статистически значимых воздействий на качественные спектры изучаемых классов липидов, незначительно увеличивая пул желчных кислот и изменяя их качественный состав. Оценка соотношений уровней: гликои тауроконъюгатов, 3-окси к 2-оксипроизводным желчных кислот в изучаемых биосредах при целиакии не является практически значимой, т.к. результаты по этим показателям укладываются в статистически равные границы разных видов энтеропатии, включая целиакию.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Применять метод определения антител к а-глиадину в IgG только для скрининговой диагностики глютеновой энтеропатии. Использование данного метода для оценки эффективности лечения представляется нецелесообразным.

2. Предлагается использовать соотношение уровней Ci6: o к Cis: i кислот в сыворотке крови, обозначаемое как Кт, для характеристики степени тяжести синдрома нарушенного кишечного всасывания при целиакии и для контроля эффективности лечения: при III степени Кт определяется в пределах 0,40±0,04, при II степени — 0,64±0,04, при I степени -0,81 ±0,03, при норме 1,16±0,22.

3. При впервые установленном диагнозе латентной формы целиакии рекомендуется применение энтеросана в качестве монотерапии независимо от соблюдения диеты коротким (до 20 дней) курсом с последующим соблюдением аглютеновой диеты.