Диплом, курсовая, контрольная работа
Помощь в написании студенческих работ

Транскрипционная и посттранскрипционная регуляция экспрессии гена рецептора гормона роста человека

Диссертация: Транскрипционная и посттранскрипционная регуляция экспрессии гена рецептора гормона роста человека
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Основное следствие «гипотезы сопряжения» — вывод о существовании единой согласованной системы регуляции экспрессии генов, включающей транскрипционный и «посттранскрипционный» аппараты клеточного ядра, поэтому логично говорить о «котранскрипционной» регуляции экспрессии генов. Предложенная гипотеза позволяет ответить на ряд фундаментальных вопросов молекулярной биологии, но можно надеяться, что… Читать ещё >

Содержание

  • I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Механизмы котранскрипционного сопряжения процессинга РНК
  • 1. Введение. «Гипотеза сопряжения»
  • 2. С-концевой домен большой субъединицы РНК-полимеразы И
  • 3. Код CTD
    • 3. 1. Гипотеза CTD-кода
    • 3. 2. Фосфорилирование остатков серина в CTD
    • 3. 3. Фосфорилирование тирозина-1 и треонина
    • 3. 4. Динамическое фосфорилирование аминокислотных остатков
  • CTD в транскрипционном цикле
    • 3. 5. Изомеризация пролинов в CTD

Транскрипционная и посттранскрипционная регуляция экспрессии гена рецептора гормона роста человека (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Значительные достижения геномики на рубеже XX—XXI вв.еков, особенно результаты секвенирования геномов различных организмов, составляют основной потенциал для развития новых областей молекулярной биологии — «транскриптомики» и «протеомики». Результатом сравнения геномов разных биологических видов стал вывод об усложнении регуляции экспрессии генома при переходе от «низших» видов к «высшим», а не увеличение числа генов, как предполагали ранее. Экспрессия эукариотического генома — сложнейший многоуровневый процесс, одним из наиболее важных этапов которого является транскрипция. В настоящее время на смену представлениям о процессинге, транспорте, редактировании и запрограммированной деградации мРНК как посттранскрипционных процессах выдвинута «гипотеза сопряжения» о тесной взаимосвязи всех этапов метаболизма РНК между собой и их котранскрипционном протекании. Предполагается, что процессинг, модификация, транспорт и деградация РНК происходят одновременно с процессом элонгации, то есть существует разветвлённая «сеть» согласованно работающих «молекулярных машин» (Maniatis Т., Reed R., 2002). Стержнем этой системы, как полагают, является С-концевой домен (C-terminal domain, CTD) РНК-полимеразы II, однако до настоящего времени не идентифицирован «регуляторный каркас», управляющий столь сложной структурой. Исследования именно этого аспекта, по-видимому, могут обеспечить достаточные доказательства правоты «гипотезы сопряжения».

Основное следствие «гипотезы сопряжения» — вывод о существовании единой согласованной системы регуляции экспрессии генов, включающей транскрипционный и «посттранскрипционный» аппараты клеточного ядра, поэтому логично говорить о «котранскрипционной» регуляции экспрессии генов. Предложенная гипотеза позволяет ответить на ряд фундаментальных вопросов молекулярной биологии, но можно надеяться, что полученные ответы со временем найдут применение в практической деятельности человека. Так изучение регуляции экспрессии генов на уровне транскрипции и сопряженных процессов метаболизма РНК в настоящее время находит применение, например, для более глубокого понимания природы РНК-доминантных заболеваний (RNA-dominant diseases), связанных с транскрипцией «токсических» некодирующих РНК. Попытки применения препаратов микроРНК (microRNA), киРНК (siRNA), PIWI-ассоциированных РНК (piRNA) и антисмысловых РНК для коррекции аберрантных продуктов транскрипции и метаболизма РНК, как в отдельных клетках, так и в живых организмах, позволяют говорить о развитии «антисмысловых» технологий для фундаментальных и прикладных исследований и закладке основ «антисмысловой» терапии и «микрогеномной» медицины.

Цель работы состоит в изучении регуляции экспрессии сложной единицы транскрипции — гена рецептора гормона роста человека (hGHR). Для достижения поставленной цели необходимо решить общую задачуисследовать «профиль» транскрипции гена hGHR в РНК из человеческих тканей, фактически, необходимо решить ряд конкретных задач:

1. построить физическую карту гена hGHR;

2. картировать функциональные элементы гена: потенциальные промоторы, 5'-нетранслируемые экзоны, кодирующие экзоны;

3. исследовать функции потенциальных промоторов in vitro;

4. охарактеризовать 5'-нетранслируемую область (5'-НТО) гена: картировать сайты старта транскрипции, оценить представленность основных 5'-нетранслируемых экзонов (вариантов первого некодирующего экзона гена hGHR) в РНК из человеческих тканей;

5. охарактеризовать 3'-НТО гена;

6. изучить экспрессию кодирующей части гена hGHR в человеческих тканях.

I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Механизмы котранскрипционного сопряжения процессинга РНК.

выводы.

1. Построена функциональная карта гена рецептора гормона роста человека (hGHR), занимающего около 300 т.п.н. в коротком плече хромосомы 5 (5р13.1-р12) и имеющего протяженную 5'-регуляторную область размером более 140 т.п.н.

2. Картированы и охарактеризованы основные промоторы гена hGHR: проксимальный промотор Р1, специфический для взрослой печени — основной «мишени» гормона роста, расположенный в области -17 т.п.н. от старта инициации трансляции, и дистальный промотор Р2, имеющий широкую тканевую специфичность и расположенный в области -140 т.п.н. от старта инициации трансляции.

3. Экспериментально показано влияние консервативной короткой открытой рамки считывания одного из альтернативных 5'-нетранслируемых экзонов дистальной области гена hGHR на экспрессию встроенного за ней репортерного гена в системе временной экспрессии, что указывает на возможность регуляции экспрессии гена hGHR на уровне трансляции.

4. Установлено, что один из предполагаемых 5'-нетранслируемых экзонов гена hGHR (V6), выявленный ранее методом 5'-RACE, является артефактным продуктом и соответствует антисмысловой цепи ДНК в локусе гена моноацилглицерат О-ацилтрансферазы 2 человека (hMOGAT2), расположенного в длинном плече хромосомы 11 (llql3.5). Экспериментально доказана транскрипция антисмысловой цепи гена hMOGAT2.

5. Экспериментально установлена и подтверждена in silico локализация всех известных 5'-нетранслируемых экзонов гена hGHR. Идентифицированы 4 изоформы, содержащие как новые комбинации известных 5'-нетранслируемых последовательностей (3 изоформы), так и один новый 5'-нетранслируемый экзон (1 изоформа).

6. В некоторых опухолях и клеточных линиях опухолевого и эмбрионального происхождения выявлена экспрессия укороченной формы мРНК ИвНЯ, не содержащей участков, кодирующих трансмембранный и внутриклеточный домены рецептора.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Результаты изучения транскрипционного профиля гена ЬОНЯ, полученные в работе, предварительные данные о влиянии суперэкспрессии Вгакта-субъединицы ремоделирующего комплекса БАУХ/БМ7 на транскрипцию и сплайсинг некоторых нетранслируемых экзонов гена ЬвНИ и анализ структуры хроматина в локусе гена 1ЮН11 позволяют предположить существование функциональной связи между сопряженными механизмами транскрипционной/ котранскрипционной регуляции тканеспецифической экспрессии гена и структурой хроматина. Результаты исследований транскрипции ДНК в хроматине, как на моделях (мононуклеосомы, полинуклеосомы), так и, собственно, на хроматине разной степени компактизации (конденсированный хроматин, активированный хроматин — 30 нм-фибриллы, транскрибируемый хроматин), результаты изучения ремоделирования хроматина разными видами РНК-полимераз и хроматин-ремоделирующими комплексами, данные о регуляторных функциях «гистонового кода», все вышесказанное в совокупности позволяет рассматривать хроматин не просто как форму «упаковки ДНК», а как функциональную часть «экспрессионного аппарата». Хроматин может быть коннектором или «регуляторным каркасом», который координирует механизмы регуляции экспрессии генома и благодаря которому «посттранскрипционные» процессы метаболизма РНК протекают контранскрипционно. Можно полагать, что детальное изучение влияния структуры хроматина на сопряженные процессы транскрипции и котранскрипционного процессинга РНК в локусе сложной единицы транскрипции — гена рецептора гормона роста человека, будет представлять интерес не только для области фундаментальных знаний, но и для прикладных исследований.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Adams T.E. Differential expression of growth hormone receptor messenger RNA from a second promoter. // Mol. Cell. Endocrinol. 1995. V. 108. N 1−2. P. 23.
  2. Akhtar M.S., Heidemann M., Tietjen J.R., Zhang D.W., Chapman R.D., Eick D., Ansari A.Z. TFIIH kinase places bivalent marks on the carboxy-terminal domain of RNA polymerase II. // Mol. Cell. 2009. V. 34. N 3. P. 387−93.
  3. Akman B.H., Can T., Erson-Bensan A.E. Estrogen-induced upregulation and 3'-UTR shortening of CDC6.//Nucleic Acids Res. 2012. V. 40. N21. P. 10 679−88.
  4. Allemand E, Batsche E, Muchardt C. Splicing, transcription, and chromatin: a menage a trois. // Curr. Opin. Genet. Dev. 2008. V. 18. N 2. P. 145−51.
  5. Allison L. A., Moyle M., Shale M., Ingles, C. J. Extensive homology among the largest subunits of eukaryotic and prokaryotic RNA polymerases. // Cell. 1985. V. 42. N2. P. 599−610.
  6. Amit T., Bergman T., Dastot F., Youdim M.B., Amselem S., Hochberg Z. A membrane-fixed, truncated isoform of the human growth hormone receptor. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. V. 82. N 11. P. 3813−7.
  7. Amit T., Hacham H., Daily O., Hertz P., Barkey R.J., Hochberg Z., The Hep G2 cell line in the study of growth hormone receptor/ binding protein. // Mol. Cell. Endocrinol. 1994. V. 101. N 1−2. P. 29−36.
  8. Bartke A., Chandrashekar V., Dominici F., Turyn D., Kinney B., Steger R., Kopchick J.J. Insulin-like growth factor 1 (IGF-I) and aging: controversies and new insights. // Biogerontology. 2003. V. 4. N 1. P. 1−8.
  9. Batsche E., Yaniv M., Muchardt C. The human SWI/SNF subunit Brm is a regulator of alternative splicing. //Nat. Struct. Mol. Biol. 2006. V.13. N 1. P. 22−29.
  10. Berger S.L. The complex language of chromatin regulation during transcription. // Nature. 2007. V. 447. N 7143. P. 407−12.
  11. Beyer A.L., Osheim Y.N. Visualization of RNA transcription and processing. // Semin Cell Biol. 1991. V. 2. N 2. P. 131−40.
  12. Boeing S., Rigault C., Heidemann M., Eick D., Meisterernst M. RNA polymerase II C-terminal heptarepeat domain Ser-7 phosphorylation is established in a104mediator-dependent fashion.// J. Biol. Chem. 2010. V. 285. N 1. P. 188−96.
  13. Bracht J., Hunter S., Eachus R., Weeks P., Pasquinelli A.E. Trans-splicing and polyadenylation of let-7 microRNA primary transcripts. // RNA. 2004. V. 10. N 10. P. 1586−94.
  14. Bruce C., Whitelaw A., Grolli S., Accornero P., Donofrio G., Farini E., Webster J. Matrix attachment region regulates basal beta-lactoglobulin transgene expression. // Gene. 2000. V. 244. N 1−2. P. 73−80.
  15. Buratowski S. The CTD code. // Nat. Struct. Biol. 2003. V. 10. N 9. P. 679−80.
  16. Cai X., Hagedorn C. H., Cullen B.R. Human microRNAs are processed from capped, polyadenylated transcripts that can also function as mRNAs. // RNA. 2004. V. 10, N 12. P. 1957−66.
  17. Cassart C., Drogat J., Migeot V., Hermand D. Distinct requirement of RNA polymerase II CTD phosphorylations in budding and fission yeast. // Transcription. 2012. V. 3. N 5. P. 231−234.
  18. Chapman R.D., Heidemann M., Albert T.K., Mailhammer R., Flatley A., Meisterernst M., Kremmer E., Eick D. Transcribing RNA polymerase II is phosphorylated at CTD residue serine-7. // Science. 2007. V. 318. N 5857. P. 1780−2.
  19. Chapman R.D., Heidemann M., Hintermair C., Eick D. Molecular evolution of the RNA polymerase II CTD. // Trends Genet. 2008. V. 24. N 6. P. 289−96.
  20. Chiara M.D., Reed R. A two-step mechanism for 5' and 3' splice-site pairing. // Nature. 1995. V. 375. N 6531. P. 510−3.
  21. Cho E.J., Takagi T., Moore C.R., Buratowski S. mRNA capping enzyme is recruited to the transcription complex by phosphorylation of the RNA polymerase II carboxy-terminal domain. // Genes Dev. 1997. V. 11. N 24. P. 3319−26.
  22. Chomczynski P., Sacchi N. Single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction. // Anal. Biochem. 1987. V. 162. N l.P. 156−9.
  23. Cockerill P.N., Garrard W.T. Chromosomal loop anchorage of the kappa immunoglobulin gene occurs next to the enhancer in a region containing topoisomerase II sites. // Cell. 1986.V. 44. N 2. P. 273−282.
  24. Conway-Campbell B.L., Brooks A.J., Robinson P.J., Perani M., Waters M. J.105
  25. The extracellular domain of the growth hormone receptor interacts with coactivator activator to promote cell proliferation. // Mol. Endocrinol. 2008. V. 22. N 9. P. 2 190 202.
  26. Corden J.L. Tails of RNA polymerase II. // Trends Biochem. Sci. 1990. V. 15. N 10. P. 383−7.
  27. Corden J.L., Patturajan M. A CTD function linking transcription to splicing. // Trends Biochem. Sci. 1997. V. 22. N 11. P. 413−6.
  28. Delehaye-Zervas M.C., Mertani H., Martini J.F., Nihoul-Fekete C., Morel G., Postel-Vinay M.C. Expression of the growth hormone receptor gene in human digestive tissues. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994. V. 78. N 6. P. 1483−90.
  29. Du L., Warren S.L. A functional interaction between the carboxy-terminal domain of RNA polymerase II and pre-mRNA splicing. // J. Cell. Biol. 1997. V. 136. N 1. P. 518.
  30. Edens A., Talamantes F. Alternative processing of growth hormone receptor transcripts. // Endocr. Rev. 1998. V. 19. N 5. P. 559−82.
  31. Egloff S., O’Reilly D., Chapman R.D., Taylor A., Tanzhaus K., Pitts L., Eick
  32. D., Murphy S. Serine-7 of the RNA polymerase II CTD is specifically required for snRNA gene expression.//Science. 2007. V. 318. N 5857. P. 1777−9.
  33. Egloff S., Szczepaniak S.A., Dienstbier M., Taylor A., Knight S., Murphy S. The integrator complex recognizes a new double mark on the RNA polymerase II carboxyl-terminal domain. // J. Biol. Chem. 2010. V. 285. N 27. P. 20 564−9.
  34. Fabbri M., Bottoni A., Shimizu M., Spizzo R., Nicoloso M.S., Rossi S., Barbarotto
  35. E., Cimmino A., Adair B., Wojcik S.E., Valeri N., Calore F., Sampath D., Fanini
  36. Flouriot G., Brand H., Seraphin B., Gannon F. Natural trans-spliced mRNAs are generated from the human estrogen receptor-alpha (hER alpha) gene. // J. Biol. Chem. 2002. V. 277. N 29. P. 26 244−51.
  37. Gebre-Medhin M., Kindblom L.G., Wennbo H., Tornell J., Meis-Kindblom J.M. Growth hormone receptor is expressed in human breast cancer. // Am. J. Pathol. 2001. V. 158. N 4. P. 1217−22.
  38. Ghosh A., Shuman S., Lima C.D. Structural insights to how mammalian capping enzyme reads the CTD code. // Mol. Cell. 2011. V. 43. N 2. P. 299−310.
  39. Goodyer C.G., Zogopoulos G., Schwartzbauer G., Zheng H., Hendy G. N., Menon R.K. Organization and evolution of the human growth hormone receptor gene 5'-flanking region. // Endocrinology. 2001. V. 142. N 5. P. 1923 -1934.
  40. Graichen R., Sandstedt J., Goh E.L., Isaksson O.G., Tornell J., Lobie P.E. The growth hormone-binding protein is a location-dependent cytokine receptor transcriptional enhancer. // J. Biol. Chem. 2003. V. 278. N 8. P. 6346−54.
  41. Greenleaf A. L. Positive patches and negative noodles: linking RNA processing to transcription? // Trends Biochem. Sci. 1993. V. 18. N 4. P. 117−119.
  42. Gu B., Eick D., Bensaude O. CTD serine-2 plays a critical role in splicing and termination factor recruitment to RNA polymerase II in vivo. // Nucleic Acids Res. 2013. V.41.N3.P. 1591−603.
  43. Hampsey M., Reinberg D. Tails of intrigue: phosphorylation of RNA polymerase II mediates histone methylation. // Cell. 2003. V. 113. N 4. P. 429−32.
  44. Heidemann M., Eick D. Tyrosine-1 and threonine-4 phosphorylation marks complete the RNA polymerase II CTD phospho-code. // RNA Biol. 2012. V. 9. N 9. P. 1144−6.
  45. Hicks MJ., Yang C.-R., Kotlajich M.V., Hertel K. J. Linking splicing to Pol II transcription stabilizes pre-mRNAs and influences splicing patterns. // PLoS Biol. 2006. V. 4. N 6. P. el47.
  46. Hsin J.P., Sheth A., Manley J.L. RNAP II CTD phosphorylated on threonine-4 is required for histone mRNA 3' end processing. // Science. 2011. V. 334. N 6056. P. 683−6.
  47. Inoue H., Nojima H., Okayama H. High efficiency transformation of Escherichia coli with plasmids. // Gene, 1990. V. 26. N 1. P. 23−28.
  48. Jiang H., Okamura C.S., Lucy M.C., Isolation and characterization of a novel promoter for the bovine growth hormone receptor gene. // J. Biol. Chem. 1999. V. 274. N 12. P. 7893−7900.
  49. Jiang H., Okamura C.S., Boyd C. K,. Lucy M.C. Identification of Spl as the transcription factor for the alternative promoter P2 of the bovine growth hormone receptor gene. // J. Mol. Endocrinol. 2000. V. 24. N 2. P. 203−14.
  50. Jorge A.A., Arnhold I.J. Growth hormone receptor exon 3 isoforms and their implication in growth disorders and treatment. // Horm. Res. 2009. V. 71 Suppl. 2. P. 55−63.
  51. Kahlert S., Nuedling S., van Eickels M., Vetter H., Meyer R., Grohe C. Estrogen receptor alpha rapidly activates the IGF-I receptor pathway. // J. Biol. Chem. 2000. V. 275. N24. P. 18 447−53.
  52. Kami R., de Stanchina E., Lowe S.W., Sinha R., Mu D., Krainer A.R. The gene encoding the splicing factor SF2/ASF is a proto-oncogene. // Nat. Struct. Mol. Biol. 2007. V. 14. N 3. P. 185−93.
  53. Kim E., Du L., Bregman D.B., Warren S.L. Splicing factors associate with hyperphosphorylated RNA polymerase II in the absence of pre-mRNA. // J. Cell. Biol. 1997. V. 136. N 1. P. 19−28.
  54. Konarska M.M., Padgett R.A., Sharp P.A. Trans splicing of mRNA precursors in vitro. // Cell. 1985. V. 42. N 1. P. 165−71.
  55. Konarska M.M., Sharp P.A. Response to Solnick. // Cell. 1986. V. 44. N 2. P. 211.
  56. Kops O., Zhou X.Z., Lu K.P. Pinl modulates the dephosphorylation of the RNA polymerase II C-terminal domain by yeast Fcpl. // FEBS Lett. 2002. V. 513. N 2−3. P. 305−11.
  57. Kozak M. Initiation of translation in prokaryotes and eukaryotes. // Gene. 1999. V. 234. N2. P. 187−208.
  58. Laron Z. The GH-IGF-I axis and longevity. The paradigm of IGF-I deficiency. // Hormones (Athens). 2008. V. 7. N 1. P. 24−7.
  59. Leung D.W., Spencer S.A., Cachaines G., Hammonds R.G., Collins C., Henzel W.J., Barnard R., Waters M. J., Wood W.I. Growth hormone receptor and serum binding protein: purification, cloning and expression. // Nature. 1987. V. 330. N 6148. P. 537−543.
  60. Lev-Maor G., Sorek R., Shomron N., Ast G. The birth of an alternatively spliced exon: 3' splice-site selection in Alu exons. // Science. 2003. V. 300. N 5623. P. 128 891.
  61. Liu P., Kenney J.M., Stiller J.W., Greenleaf A.L. Genetic organization, length conservation, and evolution of RNA polymerase Ilcarboxyl-terminal domain. // Mol. Biol. Evol. 2010. V. 27. N 11. P. 2628−41.
  62. Lobie P.E., Barnard R., Waters M.J. The nuclear growth hormone receptor binding protein. Antigenic and physicochemical characterization. // J. Biol. Chem. 1991.V. 266. N 33. P. 22 645−52.
  63. Lockwood J.F., Cao J., Burn P., Shi Y., Human intestinal monoacylglycerol acyltransferase: differential features in tissue expression and activity. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2003. V. 285. N 5. P. E927-E937.
  64. Lomberk G., Bensi D., Fernandez-Zapico M.E., Urrutia R. Evidence for the existence of an HPl-mediated subcode within the histone code. // Nat. Cell. Biol. 2006. V. 8. N4. P. 407−15.
  65. Maniatis T., Fritsch E.F., Sambrook J. Molecular cloning. A laboratory manual. // Cold Spring Harbor, New York. 1989.
  66. Maniatis T., Reed R. An extensive network of coupling among gene expression machines. // Nature. 2002. V. 416. N 6880. P. 499−506.
  67. Maniatis T., Tasic B. Alternative pre-mRNA splicing and proteome expansion in metazoans. // Nature. 2002. V. 418. N 6894. P. 236−43.
  68. Mansfield S.G., Clark R.H., Puttaraju M., Kole J., Cohn J.A., Mitchell L-G., Garcia-Blanco M.A. 5' exon replacement and repair by spliceosome-mediated RNA trans-splicing. // RNA. 2003. V. 9. N 10. P. 1290−7.
  69. Mayer A., Heidemann M., Lidschreiber M., Schreieck A, Sun M., Hintermair
  70. C., Kremmer E., Eick D., Cramer P. CTD tyrosine phosphorylation impairs termination factor recruitment to RNA polymerase II. // Science. 2012. V. 336. N 6089. P. 1723−5.
  71. Mayr C., Bartel D.P. Widespread shortening of 3'UTRs by alternative cleavage and polyadenylation activates oncogenes in cancer cells. // Cell. 2009. V. 138. N 4. P. 673−84.
  72. McCracken S., Fong N., Rosonina E., Yankulov K., Brothers G., Siderovski
  73. D., Hessel A., Foster S., Shuman S., Bentley D.L. 5'-Capping enzymes are targeted to pre-mRNA by binding to the phosphoiylated carboxy-terminal domain of RNA polymerase II. // Genes Dev. 1997a. V. 11. N 24. P. 3306−18.
  74. McCracken S., Fong N., Yankulov K., Ballantyne S., Pan G., Greenblatt J., Patterson S.D., Wickens M., Bentley D.L. The C-terminal domain of RNA polymerase II couples mRNA processing to transcription. // Nature. 1997. V. 385. N 6614. P. 35 761.
  75. Mertani H.C., Raccurt M., Abbate A., Kindblom J., Tornell J., Billestrup N., Usson
  76. Y., Morel G., Lobie P.E. Nuclear translocation and retention of growth hormone. //
  77. Endocrinology. 2003. V. 144. N 7. P. 3182−95.110
  78. Morlando M., Ballarino M., Gromak N., Pagano F., Bozzoni I., Proudfoot N.J. Primary microRNA transcripts are processed co-transcriptionally. // Nat. Struct. Mol. Biol. 2008. V. 15. N 9. P. 902−9.
  79. Morris D.P., Phatnani H.P., Greenleaf A.L. Phospho-carboxyl-terminal domain binding and the role of a prolyl isomerase in pre-mRNA 3'-End formation. // J. Biol. Chem. 1999. V. 274. N 44. P. 31 583−7.
  80. Mullis P.E., Holl R.W., Lund T. M, Eble A., Brickell P.M. Regulation of human growth hormone-binding protein production by human growth hormone in a hepatoma cell line. // Mol. Cell. Endocrinol. 1995. V. 111. N 2. P. 181−190.
  81. Mullis P.E., Lund T.M., Patel M.S., Brook C.G.D., Brickell P.M. Regulation of human growth hormone receptor gene expression by human growth hormone in a human hepatoma cell line. // Mol. Cell. Endocrinol. 1991. V. 76. N 1−3. P.125−133.
  82. Mullis P.E., Wagner J.K., Eble A., Nuoffer J.M., Postel-Vinay M.-C. Regulation of human growth hormone receptor gene transcription by human growth hormone binding protein. // Mol. Cell. Endocrinol. 1997. V. 131. N 1. P. 89−96.
  83. Neugebauer K.M., Roth M.B. Transcription units as RNA processing units. // Genes Dev. 1997. V. 11. N 24. P. 3279−85.
  84. Noble C.G., Hollingworth D., Martin S.R., Ennis-Adeniran V., Smerdon S.J., Kelly G., Taylor I.A., Ramos A. Key features of the interaction between Pcfl 1 CID and RNA polymerase II CTD. // Nat. Struct. Mol. Biol. 2005. V. 12. N 2. P. 144−51.
  85. Pekhletsky R.I., Chernov B.K., Rubtsov P.M. Variants of the 5'-untranslated sequence of human growth hormone receptor mRNA. // Mol. Cell. Endocrinol. 1992. V. 90. N l.P. 103−109.
  86. Perry J.K., Emerald B.S., Mertani H.C., Lobie P.E. The oncogenic potential of growth hormone. // Growth Horm. IGF Res. 2006. V. 16. N 5−6. P. 277−89.
  87. Reis E.M., Louro R., Nakaya H.I., Verjovski-Almeida S. As antisense RNA gets intronic. // OMICS. 2005. V. 9. N 1. P. 2−12.
  88. Reiter E., Kecha O., Hennuy B., Lardinois S., Klug M., Bruyninx M., Closset J., Hennen G. Growth hormone directly affects the function of the different lobes of the rat prostate. // Endocrinology. 1995. V. 136. N 4. P. 3338−3345.
  89. Rivers C.A., Norman M.R. The human growth hormone receptor gene — characterisation of the liver-specific promoter. // Mol. Cell. Endocrinol. 2000. V. 160. N1−2. P. 51−59.
  90. Schickel R., Boyerinas B., Park S.-M., Peter M.E. MicroRNAs: key players in the immune system, differentiation, tumorigenesis and cell death. // Oncogene. 2008. V. 27. N 45. P. 5959−5974.
  91. Schwer B., Sanchez A.M., Shuman S. Punctuation and syntax of the RNA polymerase II CTD code in fission yeast. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2012 V. 109. N44. P. 18 024−9.
  92. Shevah O., Laron Z. Patients with congenital deficiency of IGF-I seem protected from the development of malignancies: a preliminary report. // Growth Horm. IGF Res. 2007. V. 17. N l.P. 54−7.
  93. Sobrier M.L., Duquesnoy P., Duriez B., Amselem S., Goossens M. Expression and binding properties of two isoforms of the human growth hormone receptor. // FEBS Lett. 1993. V. 319. N 1−2. P. 16−20.
  94. Solnick D. Trans splicing of mRNA precursors.//Cell. 1985. V. 42. N 1. P. 157−64.
  95. Solnick D. Does trans splicing in vitro require base pairing between RNAs? // Cell. 1986. V. 44. N2. P. 211.
  96. Souza S.C., Frick G.P., Wang X., Kopchick J.J., Lobo R.B., Goodman H.M. A single arginine residue determines species specificity of the human growth hormone receptor. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. V. 92. N 4. P. 959−63.
  97. Stallings-Mann M.L., Ludwiczak R.L., Klinger K.W., Rottman F. Alternative splicing of exon 3 of the human growth hormone receptor is the result of an unusual genetic polymorphism. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. V. 93. N 22. P. 1 239 412 399.
  98. Strawbridge R.J., Karvestedt L., Li C., Efendic S., Ostenson C.G., Gu H.F., Brismar K. GHR exon 3 polymorphism: association with type 2 diabetes mellitus and metabolic disorder. // Growth Horm. IGF Res. 2007. V. 17. N 5. P. 392−8.
  99. Sullenger B. A., Gilboa E. Emerging clinical applications of RNA. // Nature. 2002. V. 418. N6894. P. 252−8.
  100. Takahara T., Kanazu S.I., Yanagisawa S., Akanuma H. Heterogeneous Spl mRNAs in human HepG2 cells include a product of homotypic trans-splicing. // J. Biol. Chem. 2000. V. 275. N 48. P. 38 067−72.
  101. Takahara T., Kasahara D., Mori D., Yanagisawa S., Akanuma H. Thetrans113spliced variants of Spl mRNA in rat. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002. V. 298. N l.P. 156−62.
  102. Takahara T., Tasic B., Maniatis T., Akanuma H., Yanagisawa S. Delay in synthesis of the 3' splice site promotes trans-splicing of the preceding 5' splice site. // Mol. Cell. 2005. V. 18. N2. P. 245−51.
  103. Tennyson C.N., Klamut H.J., Worton R.G. The human dystrophin gene requires 16 hours to be transcribed and is cotranscriptionally spliced. // Nat. Genet. 1995. V. 9. N2. P. 184−190.
  104. Tietjen J.R., Zhang D.W., Rodriguez-Molina J.B., White B.E., AkhtarI
  105. M.S., Heidemann M., Li X., Chapman R.D., Shokat K., Keles S., Eick D., Ansari A.Z. Chemical-genomic dissection of the CTD code. // Nat. Struct. Mol. Biol. 2010. V. 17. N9. P. 1154−61.
  106. Tiong T.S., Freed K.A., Herington A.C. Identification and tissue distribution of messenger RNA for the growth hormone receptor in the rabbit. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989. V. 158. N 1. P. 141−8.
  107. Tiong T.S., Herington A.C. Identification of a novel growth hormone binding protein mRNA in rat liver. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1991. V. 180. N 2. P. 48 995.
  108. Urbanek M., Russell J.E., Cooke N.E., Liebhaber S.A. Functional characterization of the alternatively spliced, placental human growth hormone receptor. // J. Biol. Chem. 1993.V. 268. N 25. P. 19 025−32.
  109. Wei Y., Puzhko S., Wabitsch M., Goodyer C.G. Structure and activity of the human growth hormone receptor (hGHR) gene V2 promoter. // Mol. Endocrinol. 2009. V. 23. N3. P. 360−72.
  110. Wei Y., Rhani Z., Goodyer C.G. Characterization of growth hormone receptor messenger ribonucleic acid variants in human adipocytes. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. V. 91. N 5. P. 1901−1908.
  111. Werner-Allen J.W., Lee C.J., Liu P., Nicely N.I., Wang S., Greenleaf A.L., Zhou P. cis-Proline-mediated Ser (P)5 dephosphorylation by the RNA polymerase II C-terminal domain phosphatase Ssu72. // J. Biol. Chem. 2011. V. 286. N 7. P. 5717−26.
  112. Wu X., Liu F., Yao X., Li W., Chen C. Growth hormone receptor expression is up-regulated during tumorigenesis of human colorectal cancer. // J. Surg. Res. 2007. V. 143. N 2. P. 294−9.
  113. Xu Y.X., Hirose Y., Zhou X.Z., Lu K.P., Manley J.L. Pinl modulates the structure and function of human RNA polymerase II.// Genes Dev. 2003. V. 17. N22.1151. P. 2765−76.
  114. Yen C.L., Farese R.V. Jr. MGAT2, a monoacylglycerol acyltransferase expressed in the small intestine. // J. Biol. Chem. 2003. V. 278. N 20. P. 18 532−18 537.
  115. Yu J.H., Schwartzbauer G., Kazlman A., Menon R.K. Role of the Sp family of transcription factors in the ontogeny of growth hormone receptor gene expression. // J. Biol. Chem. 1999. V. 274. N 48. P. 34 327−36.
  116. Zhang M., Wang X.J., Chen X., Bowman M.E., Luo Y., Noel J.P., Ellington A.D., Etzkorn F.A., Zhang Y. Structural and kinetic analysis of prolyl-isomerization/phosphorylation cross-talk in the CTD code. // ACS Chem. Biol. 2012. V. 7. N 8. P. 1462−70.
  117. Zhu Т., Starling-Emerald В., Zhang X., Lee K.O., Gluckman P.D., Mertani H.C., Lobie P.E. Oncogenic transformation of human mammary epithelial cells by autocrine human growth hormone. // Cancer Res. 2005. V. 65. N 1. P. 317−24.
  118. Zippo A., Serafini R., Rocchigiani M., Pennacchini S., Krepelova A., Oliviero S. Histone crosstalk between H3S10ph and H4K16ac generates ahistonecode that mediates transcription elongation. // Cell. 2009. V. 138. N 6. P. 1122−36.
  119. Zogopoulos G., Albrecht S., Pietsch Т., Alpert L., von Schweinitz D., Lefebvre Y., Goodyer C.G. Fetal- and tumor-specific regulation of growth hormone receptor messenger RNA expression in human liver. // Cancer Res. 1996. V. 56. N 13. P. 2949−53.
  120. Д. Эксперименты в молекулярной генетике, пер. с англ. Ю. Н. Зографа, Т. С. Ильиной и В. Г. Никифорова, под ред. и с предисл. С. И. Алиханяна. 1976. Москва: Мир. С. 324−327.
  121. А.Р., Свердлова П. С., Антонов А. В., Адаме Т. Е., Рубцов П. М. Клонирование GC-богатого 5-некодирующего экзона и предполагаемого промотора гена рецептора гормона роста человека. // Доклады АН. 1997. Т. 356. № 5. С. 704−707.
  122. Автор глубоко благодарен научному руководителю проф. П. М. Рубцову за мудрое и чуткое руководство, без которого выполнение данной работы было бы невозможно.
  123. Автор признателен Д. С. Иванову и проф. B.C. Прасолову, за выполнение трансфекции эукариотических клеток и методическую помощь в работе с культивируемыми клеточными линиями.
  124. Автор весьма признателен коллегам, поименованным в главе III диссертационной работы, предоставившим материалы и оказавшим методическую помощь при выполнении отдельных экспериментов.
  125. Автор выражает искреннюю признательность сотрудникам лаборатории белковых ингибиторов клеточных процессов ИМБ РАН и лично зав. лабораторией проф. Ю. В. Козлову, за помощь при выполнении некоторых экспериментов и ценные советы.
Заполнить форму текущей работой

На отлично!