Клиническая диагностика и выбор метода лечения при карциноме in situ молочной железы

Актуальность темы

.

Заболеваемость раком молочной железы (РМЖ) в России, как и в большинстве стран мира, продолжает расти. За период с 1980 по 1999 г. показатели заболеваемости повысились почти на 70% - с 22,6 до 38,3 на 100 тыс. населения. По данным на 1999 г., абсолютное число заболевших РМЖ в России увеличилось до 44,5 тыс. женщин, составив 19,5% от общего числа злокачественных новообразований. РМЖ является также одной из наиболее частых причин смерти у женщин. В России данная форма рака занимает второе место среди всех причин смерти женского населения. Прирост показателей смертности за период 1992;1999 гг. составил 13,9% (Трапезников Н.Н., 2001 г.).

Еще около 20 лет назад рак in situ диагностировали только в 3−5% случаев от всех вновь выявляемых раков молочной железы. Частота рака протоков молочной железы in situ сильно возросла с тех пор, как скрининговая маммография получила широкое применение. Если до 1976 г. карцинома in situ в США составляла менее 2,5% всех случаев рака молочной железы, то в настоящее время этот показатель равен 7,6%. Поэтому врачи все чаще стоят перед дилеммой выбора адекватной программы лечения. Карцинома in situ (CIS), как правило, выявляется при патоморфологическом исследовании послеоперационного материала на фоне фиброаденоматоза или вблизи от очага инвазивной карциномы. Ее клинические проявления в большинстве случаев ограничиваются пальпируемым образованием, выделениями из сосков или болезнью Педжета.

Благодаря развитию рентгеномаммографии и внедрению маммографического скрининга значительно возросла частота выявления клинически скрыто протекающих как минимальных форм РМЖ, так и CIS.

По данным мировой литературы, в настоящее время CIS составляет 2040% случаев от всех вновь выявляемых РМЖ. Средний возраст больных с клинически определяемой (пальпируемой) карциномой in situ приблизительно такой же, как и при инвазивном раке. Однако при маммографическом скрининге внутрипротоковые формы карциномы in situ выявляются у более молодых женщин, чем пальпируемые CIS. Это говорит о том, что рентгенологически выявляемые опухоли то или иное время остаются клинически оккультными, а часть из них никогда не превращается в инвазивный рак (2/3 больных). Другие же формы могут стремительно развиваться, трансформируясь в инвазивную (инфильтративную) карциному.

Согласно международной классификации по системе TNM, карцинома in situ относится к стадии 0, а первичная опухоль кодируется как Tis. Все это с общепринятой точки зрения говорит о минимальных размерах CIS, ограниченном распространении опухоли и необходимости микроскопического исследования препарата для обнаружения CIS. В действительности же линейный размер DCIS может достигать 5 см, иногда 10 см, а в ряде случаев и больших размеров, не имея при этом признаков инвазии ни на одном из гистологических срезов. По этой причине ряд исследователей предложил разделить CIS на две группы — клиническую (пальпируемая опухоль) и субклиническую (выявляемую только при маммографии), считая, что прогноз и соответственно тактика лечения в этих группах различные.

В 1908 г. A. Cornil описал схожесть клеток инвазивного рака с клетками, ограниченными эпителием протоков, a G. Cheatle и М. Cutler были одними из первых, которые предположили, что карцинома in situ является формой рака, представленного изначально пулом злокачественных клеток, ограниченных эпителием, не вовлекающих в процесс базальную мембрану, но потенциально способных к инвазии. Это не противоречит современным представлениям о карциноме in situ как о интраэпителиальной фазе развития истинного рака молочной железы, а не предраковом состоянии. Термин CIS молочной железы объединяет два типа заболевания, имеющих различную биологию, отличающихся риском развития инвазивного рака и методами лечения: протоковая карцинома in situ (ductal carcinoma in situ — DCIS) и дольковая карцинома in situ (lobular carcinoma in situ — LCIS).

Частота появления на фоне LCIS инвазивного рака молочной железы по данным разных авторов колеблется от 5,3 до 25%. Внутрипротоковый неинвазивный рак (DCIS). Эта форма процесса составляет от 2 до 11% среди злокачественных новообразований молочных желёз. Средний возраст больных, страдающих этой патологией, составляет 51−59 лет, т. е. несколько больше, чем дольковый рак in situ. За последнее время наметилась тенденция увеличения выявляемое&tradeпротокового рака in situ в связи с использованием активного маммографического скрининга. Наиболее часто рентгенологическими характеристиками протокового преинвазивного рака является скопление микрокальцинатов (75%) либо небольшие участки уплотнения с деформированной структурой. Так же, как дольковая преинвазивная карцинома, протоковый рак in situ редко встречается у мужчин. Протоковая карцинома in situ представляет собой рак протоков, характеризующийся 5 типами роста: солидный, папиллярный, угревидный, криброзный и комедокарцинома. При морфологическом исследовании чаще встречается не какой-либо один тип роста опухоли, а сочетание всех типов с преобладанием одного. Опухоль может распространяться интраэпителиально и почти всегда локализуется в одном секторе молочной железы в пределах её долек. Наиболее неблагоприятным течением отмечается комедокарцинома, в силу своей агрессивности имеющая более высокую вероятность микроинвазии. Считается, что папиллярный, криброзный и угревидный варианты DCIS характеризуются более благоприятным течением. Папиллярный рак, возникающий в молочной железе и ограниченный кистой, относят к внутрикистозному раку. Криброзные формы имеют тенденцию к прерывистому ростуугревидный — к непрерывному на протяжении. Отсутствие признаков стромальной инвазии при исследовании операционного материала означает её отсутствие лишь в данных препаратах, но не исключает наличия таковой полностью, так как может сопровождаться регионарными и отдалёнными метастазами (от 10 до 25%). До 66% случаев протокового рака in situ сопровождается мультицентрическим характером роста.

Дольковый рак in situ. Рак, вовлекающий в процесс внутридольковые млечные ходы (альвеолярные пузырьки), просветы которых расширены и облитерированы за счёт рыхло расположенных клеток, без признаков инвазии. Впервые эта патология была описана в 1941 году. Имеются сведения о дольковом раке in situ у однояйцовых близнецов, что указывает на генетическую природу заболевания. В 1% случаев при нарушении генотипа и фенотипа больного подобная патология может встречаться у мужчин, хотя более характерна для женской популяции, и связана с гормональной зависимостью этих опухолей. Наиболее часто LCIS встречается в возрастной группе 44−47 лет. Диагноз долькового рака in situ чаще всего ставится при оперативных вмешательствах по поводу доброкачественных заболеваний, либо является случайной находкой. Поражение распространяется по молочной железе и часто бывает билатеральным (10−30%) и мультицентричным.

Относительно небольшой мировой опыт, особенности диагностики, своеобразие течения и прогноза рака in situ молочной железы побудили нас проанализировать опыт МНИОИ им. П. А. Герцена и сформулировать собственное мнение по этим актуальным вопросам.

Между протоковой и дольковой карциномой in situ существуют много различий. А рак in situ ассоциированный с инфильтративными формами представляется совершенно другим злокачественным заболеванием.

Мировой клинический опыт достаточно ограничен, из-за чего не проводились рандомизированные исследования по сравнительной оценке эффективности различных вариантов лечения. Окончательно не разработан алгоритм диагностики.

Таковы основные выводы, которые можно сделать на основании анализа специальной литературы, посвященной проблеме рака in situ молочной железы. В то же время очевидно, что эта проблема сложна и многогранна, она включает особенности морфологии, клиники, диагностики и лечения больных CIS молочной железы.

В связи с этим нам представляется, что анализ собственного опыта немаловажен, он сможет в определенной степени дополнить имеющие наблюдения и сделать еще один шаг на пути к истине.

Цель исследования.

Цель настоящего исследования — оптимизировать диагностические алгоритмы при подозрении на карциному in situ молочной железы. Улучшить результаты лечения больных карциномой in situ и при сочетании карциномы in situ и инвазивного рака молочной железы. Разработать эффективные варианты хирургического и комбинированного лечения.

Задачи исследования.

1) Определить особенности клинической, ультразвуковой, рентгенологической семиотики при новообразованиях, подозрительных на карциному in situ. •.

2) Изучить информативность пункционной биопсии у больных с карциномой in situ.

3) Разработать эффективные варианты хирургического и комбинированного лечения, позволяющие улучшить безрецидивную выживаемость у больных карциномой in situ и пациентов с сочетанием карциномы in situ с инвазивным раком молочной железы.

4) Провести сравнительный анализ пятилетних результатов лечения больных в зависимости от проведенной терапии и объёма хирургического вмешательства.

Научная новизна.

Определены принципы современного подхода к диагностике и лечению карциномы in situ молочной железы с учетом последних достижений онкологии. Разработаны адекватные схемы лечения протоковой карциномы in situ и дольковой карциномы in situ с учетом ряда прогностических факторов. Определены оптимальные объемы резекции тканей молочной железы во время органосохранных операций при карциноме in situ молочной железы и при сочетании карциномы in situ с инвазивным раком.

Практическая значимость.

На основании проведенных исследований и анализа результатов лечения больных раком молочной железы, разработан оптимизированный алгоритм диагностических мероприятий, направленных на своевременное выявление данной патологии. Определена диагностическая ценность маммографии, УЗИ, цитологии при диагностике карциномы in situ молочной железы. Определены рациональные объемы операции при планировании органосохранного лечения больных с неинвазивной формой РМЖ.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ.

Структура и объем работы.

Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Текстовая часть содержит 31 рисунок и 34 таблицы. Библиографический указатель содержит 100 источников (37отечественных и 63 зарубежных работ).

выводы.

1. Современные методы дооперационного обследования молочных желез с целью обнаружения рака in situ малоинформативны: при УЗИ чувствительность метода составляет 20,8%, позитивный результат теста — 39,7%, цитологического исследования — 23,7 и 37,3% соответственно. Только при маммографии чувствительность достигает 36,5%, а позитивный результат теста — 66,7%. При этом основным признаком опухолевого поражения служат скопления сгруппированных микрокальцинатов.

2. Только морфологическое исследование биопсийного материала позволяет с уверенностью диагностировать карциному in situ молочной железы, поэтому биопсии следует подвергать любое уплотнение в молочных железах, выявленное при пальпации, УЗИ или маммографии. После секторальной резекции из общего числа больных 63 у 53 (84,1%) карцинома in situ диагностирована после секторальной резекции и у 2 (3,2%) больных после вакуумной биопсии молочной железы.

3. Основным методом лечения карциномы in situ молочной железы является хирургический. Не следует ограничивать объем операции секторальной резекцией из-за возможного мультифокального распространения протоковой карциномы in situ в пределах одного сегмента или мультицентричного роста опухоли при дольковой карциноме in situ (50%). Выполнение экономных органосохранных операций при ширине резекции менее 2 см от края опухолевого роста сопровождаются высоким риском развития местного рецидива (от 1 до 23%). После секторальной резекции местный рецидив развился у 16,7%, после радикальной резекции — у 5% больных.

4. При выполнении органосохранных операций предпочтительными остаются субтотальная радикальная резекция или подкожная мастэктомия с одномоментной реконструкцией молочной железы, которые приводят практически к полному излечению. По результатам исследования у больных с карциномой in situ, которым выполнена субтотальная резекция или подкожная мастэктомия, местных рецидивов не было. Учитывая данные проведенного анализа, можно считать, что органосохранное лечение в объеме субтотальной резекции или подкожной мастэктомии с одномоментной реконструкцией являются адекватными и важными этапами социальной и психической реабилитации больных с неинвазивными формами рака молочной железы.

5. Рак in situ молочной железы в большинстве случаев сопровождается фоновыми патологическими изменениями. Особое внимание следует обращать на внутрипротоковый папилломатоз, аденоз и дисплазию эпителия, на фоне которых неинвазивный рак молочной железы выявлен нами у 85,7% больных.

Частота регионарного метастазирования при карциноме in situ молочной железы в исследовании составила 6,5%, поэтому при выявлении данной формы рака (особенно угревидной формы) мы рекомендуем выполнять подмышечную лимфаденэктомию (D 1).

6. Отдаленные результаты лечения больных с сочетанием инвазивного рака и карциномы in situ молочной железы не отличаются от показателей выживаемости в группе больных инвазивным раком без сочетания с карциномой in situ. Общая пятилетняя выживаемость во II и III группе при I ст. — 96,3±2,6% и 94,9±3,5%, II, А ст. — 91,2±3,4% и 91,7±3,9%, II В ст. — 86,4±5,2% и 83,9±6,6, III, А ст. — 73,3±8,1% и 76,2±9,5%.

7. При выполнении радикальной резекции у больных инвазивным раком молочной железы в сочетании с карциномой in situ риск местного рецидива достоверно выше, чем в группе больных раком без сочетания с карциномой in situ (14,3±6,7% против 6,9±2,2%). При субтотальной резекции не значительные различия в частоте местного рецидивирования 5,9±5,8% против 4,3±1,9%. При выполнении подкожной мастэктомии в перечисленных группах местные рецидивы не обнаружены.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РКОМЕНДАЦИИ.

1. С целью своевременной диагностики раннего рака молочной железы необходимо повсеместное внедрение скринингового обследования женщин в возрасте 40−55 лет;

2. Дооперационная диагностика карциномы in situ молочной железы, основанная на рентгеномаммографии и УЗИ, не представляется возможной. Только морфологическое исследование биопсийного материала из узлового образования или участка со сгруппированными микрокальцинатами под контролем стереотаксической установки («Маммотест» с системой автоматического наведения «Auto guide») или УЗ-сканера в сочетании с маммотомом (или биопсийным пистолетом). При отсутствии выше перечисленного оборудования необходимо выполнять секторальную резекцию молочной железы с предварительной разметкой. При цитологическом исследовании невозможно установить диагноз карциномы in situ. Исследование носит ориентировочный характер и позволяет определиться о наличии или отсутствии рака.

3. При планировании органосохранного лечения больных с карциномой in situ молочной железы необходимо интраоперационное морфологическое исследование края резекции (забор материала не менее чем из 3 точек препарата). При выявлении опухолевого роста показано расширение объема до субтотальной резекции или подкожной мастэктомии с одномоментной реконструкцией молочной железы. Объем органосохранной операции во многом определяют размер первичной опухоли, возраст больной, локализация и размер молочной железы. Учитывая высокий риск возникновения местного рецидива после секторальной резекции, оптимальным объёмом операции может считаться удаление от 1Л до 1Л ткани молочной железы с подмышечной лимфаденэктомией. При мультиценричном поражении CIS и когда есть риск пропустить очаг микроинвазии, необходимо выполнять субтотальную радикальную резекцию или мастэктомию с одномоментной реконструкцией или без нее.