Диплом, курсовая, контрольная работа
Помощь в написании студенческих работ

Синдром поликистозных яичников: клинико-гормональные и молекулярно-генетические сопоставления

Диссертация: Синдром поликистозных яичников: клинико-гормональные и молекулярно-генетические сопоставления
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Основная масса работ по изучению генетической этиологии основывается на исследовании возможных генов-кандидатов, реализующих основные патогенетические' механизмы заболевания, что стало возможным благодаря завершению в 2000 г. секвенированию генома человека. Наиболее перспективным направлением стало изучение полиморфных маркеров генов (полиморфизмов) -т.е. личностных особенностей, вариаций генов… Читать ещё >

Содержание

  • Список принятых сокращений
  • ГЛАВА 1. Обзор литературы
    • 1. Изучение наследования СПЯ
      • 1. 1. Теория фенокопии
      • 1. 2. Кариотип. Хромосомные (цитогенетические) исследования СПЯ
      • 1. 3. Поиск генной патологии. Клинико-генетические исследования, определяющие тип наследования СПЯ
        • 1. 3. 1. Фенотип женщин. Фенотип мужчин
        • 1. 3. 2. Аутосомно-доминантный тип наследования
        • 1. 3. 3. Х-сцепленное наследование СПЯ Накопление комплекса эндокринопатий в семье. Опровержение моногенного типа наследования СПЯ
        • 1. 3. 4. Близнецовые исследования
    • 2. Поиск генов-кандидатов, формирующих патогенетические нарушения при СПЯ
      • 2. 1. Изучение полиморфных маркеров генов, ответственных за синтез и действие стероидных гормонов при СПЯ
        • 2. 1. 1. Ген СУР 17.'
        • 2. 1. 2. Ген СУРНА
        • 2. 1. 3. Ген СУР
        • 2. 1. 4. Ген ИБО! 7ВЗ
        • 2. 1. 5. Ген Р450агот (ароматазы)
        • 2. 1. 6. ГеныН8с111В1 и гексозо-6-фосфатдегидрогеназы
        • 2. 1. 7. Ген 01 (рецептора глюкокортикоидов)
      • 2. 2. Изучение полиморфных маркеров генов, ответственных за синтез и регуляцию действия половых гормонов, гонадотропинов, их рецепторов при СПЯ
        • 2. 2. 1. Гены гонадотропинов и их рецепторов
        • 2. 2. 2. Ген рецептора допамина
        • 2. 2. 3. Ген сексстероидсвязывающего глобулина (SHBG)
        • 2. 2. 4. Ген а-редуктазы (SRD5A)
        • 2. 2. 5. Рецептор андрогенов (.AR)
        • 2. 2. 6. Ген альдостеронсинтетазы
      • 2. 3. Изучение полиморфных маркеров генов, ответственных за синтез и действие инсулина, регуляцию массы тела
        • 2. 3. 1. Ген рецептора инсулина (INSR)
        • 2. 3. 2. Гены субстратов инсулинового рецептора (IRS-1, IRS-2)
        • 2. 3. 3. Ген инсулина (INS)
        • 2. 3. 4. Гены инсулиноподобных факторов роста и их рецепторов
        • 2. 3. 5. Ген гликогенсинтетазы
        • 2. 3. 6. Ген рецептора, активируемого пролифератором пероксисому
        • 2. 3. 7. Ген параоксоназы {PONI)
        • 2. 3. 8. Ген лептина и его рецептора (LEP и LEPR)
        • 2. 3. 9. Ген гомолога сорбина и домена, содержащего ген SORB
        • 2. 3. 10. Гены р2 — и Рз-адренорецепторов
        • 2. 3. 11. Ген калпаина
      • 2. 4. Изучение полиморфных маркеров генов, ответственных за синтез и действие медиаторов воспаления, факторов свертывания крови, генов главного комплекса гистосовместимости
        • 2. 4. 1. Ген фактора некроза опухоли-а (TNF-a)
        • 2. 4. 2. Ген интерлейкина -1 (IL-1A, IL-1B)
        • 2. 4. 3. Гены интерлейкина -6 и его рецептора (IL-6, IL6R-a, IL6R-p)
        • 2. 4. 4. Ген интерлейкина -18 (IL-18)
  • ГЛАВА 2. Материалы и методы
    • 1. Объект исследования и клинические методы исследований
    • 2. Функциональные методы исследований
      • 2. 1. Ультразвуковое исследование
      • 2. 2. Биохимические исследования
      • 2. 3. Гормональные исследования
    • 3. Молекулярно-генетический анализ
    • 4. Клинико-генеалогическое исследование
    • 5. Статистическая обработка и анализ полученных материалов
  • ГЛАВА 3. Результаты исследований и их обсуждение
    • 1. Клиническая характеристика участниц исследования
    • 2. Тип наследования СПЯ. Влияние наследственных факторов на течение СПЯ
    • 3. Влияние носительства полиморфных маркеров в основных генах-кандидатах на течение и особенности СПЯ
      • 3. 1. Исследование полиморфизма (ttttajn в гене CYP11A у больных СПЯ
      • 3. 2. Исследование полиморфизма (CAG)n в гене AR у больных СПЯ
      • 3. 3. Исследование VNTR полиморфизма в гене INS у больных СПЯ."
      • 3. 4. Исследование полиморфных маркеров в гене IRS-1 у больных СПЯ
      • 3. 4. 1, Полиморфизм А1а513Рго в гене IRS-1 у больных СПЯ
        • 3. 4. 2. Полиморфизм Gly972Arg в гене IRS-1 у больных СПЯ
      • 3. 5. Исследование полиморфизма Glyl057Asp IRS-2 у больных СПЯ
      • 3. 6. Исследование полиморфизма Рго12А1а в гене PPARy у больных СПЯ

Синдром поликистозных яичников: клинико-гормональные и молекулярно-генетические сопоставления (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Актуальность темы

исследования.

СПЯ — распространенная эндокрино-гинекологическая патология, полиморфная по клиническим характеристикам, поражающая до 10% женщин репродуктивного возраста, до 75% пациенток с эндокринным бесплодием. Поскольку СПЯ приводит к нарушению фертильности, сопровождается психологическими проблемами и снижением качества жизни пациенток, связан с увеличением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, ожирения и сахарного диабета, изучение причинных факторов и поиск эффективных путей профилактики является актуальной медико-социальной задачей.

Согласно Всемирному консенсусу в Нидерландах (2003) под руководством Европейского Общества Репродукции Человека и Эмбриологии и Американского Общества Репродуктивной Медицины, основными признаками заболевания считаются хроническая олигоановуляция и гиперандрогения, т. е. характеристики, отражающие патологические изменения в репродуктивной сфере, в то время как СПЯ — это и комплексное нарушение метаболизма: у 40% больных старше 40 лет обнаруживается нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет (СД), у 50% - инсулинорезистентность (ИР), у 44−60% имеются различные формы ожирения и дислипидемии {Ehrmann D.A., Azziz R., 2006; Reaven G.M. 2001; Сметник В. П., 2001; Kovacs G., 2000; Franks S, 1995). При длительном течении СПЯ значительно увеличивается риск развития ССЗ (атеросклероз и острый ишемический инфаркт миокарда, OR-8, артериальная гипертония OR-6), а также онкологических заболеваний репродуктивных органов (карцинома эндометрия, OR=5,3) СKoustaE., 2005, TalbottE. 2004; Legro R, 2003; WildR. 2002).

СПЯ изучается более ста лет, за это время исследователями разных стран было отмечено, что заболевание значительно, чаще поражает родственников и передается в ряду поколений, зачастую в комплексе с другими эндокринопатиями (ожирение, ИР, СД 2 типа), что определило понятие СПЯ как наследственной патологии. Было уделено большое внимание изучению генетической этиологии синдрома, поиску общих генетических детерминант с другими дисметаболическими состояниями, но до настоящего момента генетическая этиология СПЯ не определена. Было показано, что СПЯ не имеет моногенного или сцепленного с полом типа наследования, а наиболее вероятно, носит характер многофакторного заболевания со значимым влиянием факторов внешней среды, основными из которых считаются малоподвижный образ жизни и избыток легкоусвояемых углеводов и насыщенных жиров в питании, ожирение во время беременности у матери {Sam S., 2006; Escobar-Morreale Н., 2005; Kovacs G., 2000). •.

Основная масса работ по изучению генетической этиологии основывается на исследовании возможных генов-кандидатов, реализующих основные патогенетические' механизмы заболевания, что стало возможным благодаря завершению в 2000 г. секвенированию генома человека. Наиболее перспективным направлением стало изучение полиморфных маркеров генов (полиморфизмов) -т.е. личностных особенностей, вариаций генов, которые встречаютсяв здоровой популяции, однако при определенных условиях могут формировать предрасположенность, организма к действию внешних факторов, опосредуя развитие заболевания. Перспективными направлениями считаются изучение генов ферментов, вовлеченных в стероидогенез и определяющих чувствительность к андрогенамгенов, участвующих в продукции и метаболизме инсулина, а также генов медиаторов воспаления и факторов, регулирующих массу тела. (Dimaif А. 2006; Escobar-Morreale H.F., 2005; Franks S.200JWitchelS., 2001; Legro R., J999).

В настоящее время уделяется большое внимание изучению генетической связи гиперандрогении, инсулинорезистентности, ожирения у больных СПЯ. ИР характерна для большого процента больных СПЯ, значительно увеличиваясь у пациенток с нарушениями жирового обмена, роль ее в развитии гиперандрогении и СПЯ находится на стадии изучения. Предполагается как и первичное влияние ИР и гиперинсулинемии на гиперплазию клеток theca interna и увеличение уровня' секреции андрогенных фракций в яичниках (учитывая данные обобщности рецепторов к инсулину и ИФР-1), так и существование единого патологического дефекта (серинового фосфорилирования) цитохрома Р450с17а и инсулинового рецептора, одномоментно приводящего к развитию и ИР, и гиперандрогении.

Dunaif А.2006; San Millan J.L., 2004; Azziz R, 2002; Ehrmann D, 2001; Franks S.2001; Witchel S., 2001; Nestler J.E., 1997).

Зарубежом генетическая этиология СПЯ исследуется пристально. В работах многих независимых исследователей резюмируется, что полиморфные маркеры в CYP17, AR, IGF-1, VNTR INS, PPARy, TNF, IL-6 ассоциированы с развитием СПЯ {Kousta Е., 2005; Escobar-Morreale Н.F., 2005; San Millan J.L., 2004; Xita N, 2003; Azziz R, 2002; Ehrmann D, 2001; Franks S.2001; Witchel S, 2001), а гены ароматазы (CYP19), ß—субъединицы JIT (LH?), ß—ФСГ (FSH?), фоллистатина, гликогенсинтетазы, рецептора дофамина (DRD2), лептина (LEP), калпаина (CAPN10) не являются маркерами СПЯ (Escobar-Morreale Н.F., 2005; Kousta Е., 2005; Petry C.J. 2005; Rajkhowa M, 2005; Ehrmann D, 2002). Роль полиморфизмов генов Пагидроксилазы^СУ/3//), фактора некроза опухолей (TNF), субъединиц рецептора инсулина (IRS) и других в настоящий момент до сих пор остается предметом дискуссии. {Petry C.J., 2007; Escobar-Morreale H.F., 2005; Ehrmann D, 2002; Witchel S., 2001; Gharani N., 1996). Существующий подход изучения одного полиморфизма уступает место изучению геномных вариантов, сочетаний полиморфных маркеров.

Исследования по проблеме генетической этиологии и наследованию СПЯ, в основном, выполнены в зарубежных странах. Выполненных работ в России единицы, причем объектом изучения является проблема гиперандрогении в целом, а не конкретно СПЯ {Панфилова Е.В., 2006).

Таким образом, представляет большой интерес изучение генетических аспектов наследования СПЯ и его метаболических компонентов, что позволит прогнозировать возможное развитие заболевания у лиц, имеющих отягощенный семейный анамнез по СПЯ, а учитывая предполагаемые патологические изменения, согласно выявляемым особенностям в определенных генах, оптимизировать тактику ведения пациенток.

Цель работы: Изучение наследования СПЯ и роли полиморфных маркеров генов-кандидатов, кодирующих продукцию и чувствительность тканей к инсулину и глюкозе (IRS-1, IRS-2, INS VNTR, PPARy), и влияющих на активность стероидогенеза и метаболизм андрогенов (CYP11A] AR) в развитии СПЯ и формировании клинико-гормональных характеристик заболевания.

В задачи исследования входило:

1. Оценить тип наследования СПЯ.

2. Оценить частоту наследования СПЯ, СД 2 типа и ожирения в семьях с СПЯ и их влияние на особенности течения СПЯ у пробандов.

3. Оценить роль (tttta)n STR полиморфизма в гене CYPI1A в характере стероидной секреции и формировании клинических: признаков гиперандрогении у больных СПЯ:

4. Оценить роль (CAG)n VNTR полиморфизма в гене AR в формировании клинических признаков гиперандрогении у больных СПЯ^.

5. Оценить, роль, полиморфных маркеров генов- /RS-1, IRS-2, INS в развитии нарушений углеводного обмена и чувствительности к инсулину, в формировании клинических признаков СПЯ.

6. Оценить, роль полиморфизма Pro 12Ala в гене PPARy вразвитии нарушений углеводного и жирового обменов и формировании клинических признаков СПЯ.

Научная новизна исследования. В представленной работе впервые проведено комплексное гормональное, метаболическое имолекулярно-генетическое исследование и проанализирована роль полиморфных маркеров генов IRS-1 (snp -513 и -972), IRS-2 (snp -1057), INSVNTR, PPARy (snp -12), STR CYP11A, VNTR AR в развитии заболевания и его признаков у больных СПЯ условно русской популяции. Путем генеалогического анализа установлено, что наследование СПЯ в большинстве случаев не соответствует менделевским типам наследования. Показана высокая частота встречаемости СПЯ и других дисметаболических эндокринопатий (ожирения, СД 2 типа) в семьях. больных СПЯ;

9 '.

Проведено сопоставление клинических, гормональных и молекулярно-генетических признаков данного заболевания. Определена частота носительства полиморфизма генов 1RS-1 (snp -513 и -972), IRS-2 (snp -1057), INS VNTR, PPARy (snp -12), STR CYP11A, VNTR AR при СПЯ. Показано отличие в частоте встречаемости полиморфных маркеров генов INS VNTR (III/III), STR CYP11A, VNTR AR при СПЯ от распределения у здоровых женщин. Доказана взаимосвязь полиморфизма INS VNTR с развитием гиперинсулинемии и инсулинорезистентности у больных СПЯ, ассоциация полиморфизма PPARy с ожирением и перераспределением жировой ткани у больных СПЯ, изменением чувствительности к инсулину.

Положения, выносимые на защиту.

1. Частота новых случаев СПЯ в семьях больных (семейных случаев) превышает популяционную, у родственников 1 степени родства составляет 61,2%. Родственницы больных СПЯ (потомки) являются группой риска по развитию СПЯ. Биохимические признаки гиперандрогении имеют большую выраженность у больных СПЯ с отягощенной наследственностью по данному заболеванию.

2. Частота развития инсулинорезистентности у больных СПЯ, родители которых имеют СД 2 типа, в 3 раза превышает возникновение нарушений чувствительности к инсулину у больных без отягощенной наследственности по СД 2 типа (ОШ 5,4 [ДИ 95% 1,9−15,5]).

3. Частота ИР у больных СПЯ, по данным показателей НОМА-IR и Саго и орального глюкозотолерантного теста, составляет 52,2%. Полиморфный маркер INS VNTR (генотип III/III) ассоциирован с развитием инсулинорезистентности и гиперинсулинемии при СПЯ.

4. По данным биометрии в 24% случаев СПЯ сочетается с абдоминальной формой ожирения. Полиморфизм Pro 12Ala PPARy (генотип Pro/Aid) ассоциирован с развитием ожирения и перераспределением жировой ткани по абдоминальному типу у больных СПЯ.

Практическая значимость. Полученные данные показали высокую частоту наследственной передачи СПЯ. Это позволяет рекомендовать девочкам-подросткам и девушкам с отягощенным семейным анамнезом проведение медицинского контроля и профилактики факторов, способствующих развитию заболевания, таких как гиподинамия, избыточный вес, гиперкалорийная диета в преи пубертатный период.

Для лиц с повышенным риском СПЯ представляется целесообразным проведение ранних профилактических мероприятий, индивидуализированных с учетом факторов риска, а в дальнейшем, возможно, и с учётом данных генотипирования по полиморфизму генов, предрасполагающих к нарушениям углеводного (/ЛФ ?N111) и жирового (РРАЯу) обменов.

Реализация работы и ее апробация. Основные результаты исследования, изложенные в диссертации, были доложены на ежегодной конференции молодых ученых (Москва, ЭНЦ РАМН, 2005 г, 2007г). Результаты работы были представлены на У-м съезде Российского общества медицинских генетиков (Уфа, 2005), V Всероссийском конгрессе эндокринологов и межотделенческой научной конференции ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (16 ноября 2007 года, Москва, РФ).

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, 1 принята в печать.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 151 странице машинописного текста, иллюстрирована 32 таблицами и 14 рисунками. Работа состоит из следующих разделов: оглавление, введение, обзор литературных данных, материалы и методы исследования, результаты исследования и их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы. Библиография содержит 21 отечественный источник и 177 зарубежных источника.

выводы.

1. Частота наследования СПЯ у родственников 1-й степени родства составляет 61,2%, что значительно превышает среднюю частоту заболевания в популяции (5 -15%). СПЯ не является моногенно наследуемым заболеванием и не имеет четкого аутосомного или сцепленного с полом типом наследования. У больных, имеющих отягощенную наследственность по СПЯ, клинические и гормональные показатели гиперандрогении более выражены, чем при спорадически развившемся заболевании.

2. Частота ожирения у близких родственников больных СПЯ составила 62,7%, встречаясь значимо чаще, чем в семьях пациенток группы контроля (24%)). Частота встречаемости СД 2 типа у родственников больных СПЯ составила 41,8%) и была достоверно выше, чем в семьях пациенток контрольной группы (16%).

3. У больных СПЯ встречаемость генотипа III/III INS VNTR составила 17%, аллелей III класса — 32%, что было достоверно выше, чем в группе контроля, у которых генотип III/III был выявлен в 2%>, аллели III класса — у 10% пациенток. У пациенток с СПЯ и генотипом III/III определялось значительное повышение базального и стимулированного уровней инсулина, увеличение показателей HOMA-IR и снижение показателей Саго.

4. У больных СПЯ выявлено значимое повышение частоты предрасполагающего генотипа полиморфизма AR VNTR (CAG)n п<22/п<22 — (54%) в сравнении с группой контроля (32%о). У пациенток с гомозиготным вариантом AR VNTR fCAGJn п<22/п<22 гирсутизм III был выявлен в 19,5% и андрогензависимой дермопатии III степени в 47%о наблюдений, что значимо отличалось от частоты выявления аналогичных признаков в группе носителей гомозиготного генотипа п>22/п>22 (0% и 16%) соответственно). Однако пациентки с п<22/п<22 генотипом характеризовались также более высокими показателями фракций андрогенов в крови, что не позволяет нам сделать вывод о влиянии полиморфизма AR VNTR fCAGJn п<22/п<22 на повышение чувствительности к андрогенам в исследуемой группе пациентов.

5. Отличий в частоте встречаемости предрасполагающего гомозиготного генотипа ri>16/ri>16 полиморфизма (tttta)n гена CYP11A у больных СПЯ и здоровых женщин выявлено не было. Однако имелось достоверное увеличение доли генотипа п<16/п<16 у пациенток группы контроля в сравнении с пациентками с СПЯ (76% и 50,7% соответственно). Отмечено достоверное увеличение уровня ДГЭА-С у носителей предрасполагающего генотипа п>16/п>16.

6. Не выявлено различий в частоте встречаемости полиморфных маркеров в генах IRS-1, IRS-2, PPAR-y у пациенток с СПЯ и контрольной группы. Однако носители полиморфизма генов IRS1 Gly/Gly и PPARy Pro/Pro имели значимые повышения уровня ИРИ, показателей HOMA-IR и снижение показателей Саго.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Девочкам и девушкам из семей больных СПЯ показано проведение динамического наблюдения с целью раннего выявления функциональной гиперандрогении и СПЯ. Периодическое обследование с оценкой функции яичников (динамическое УЗИ), проведением орального глюкозотолерантного теста (с определением уровня инсулина натощак, HOMA-IR и Саго) девушкам с нормальной массой тела желательно проводить не реже 1 раза в 3 года, при избытке массы или ожиреиии — 1 раз в 12 мес.

2. У больных СПЯ с отягощенным семейным анамнезом по СД 2 типа необходимо динамическое исследование углеводного обмена (ОГТТ, определение уровня инсулина 0' и 120', HbAlc) с целью ранней диагностики и коррекции метаболических нарушений и профилактики факторов, способствующих развитию ИР. Исследование желательно проводить не реже 1 раза в 3 года девушкам с нормальной массой тела, при избытке массы или ожирении — 1 раз в 12 мес.

3. Девушкам, больным СПЯ, из семей с отягощенным семейным анамнезом по данному заболеванию, с целью разработки индивидуального плана профилактики и лечения метаболических нарушений может быть рекомендовано проведение молекулярно-генетического тестирования для выявления полиморфного маркера INS VNTR. Выявление генотипа III/III позволит экономически обосновать целесообразность частых контрольных исследований состояния углеводного обмена. В дальнейшем наличие полиморфизма III/III или его отсутствие может быть использовано в оценке эффективности терапии сенситайзерами инсулина.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Е. Н., Карпова Е. А., Шмелёва О. О., А. Ф. Веснина. Влияние инсулина на функцию яичников.// Пробл. репродукции.-2005.-. № 4 с. 27−34.
  2. В.А., Гаспаров A.C., Аванесян Н. С., Стыгар Д. А. Факторы роста и их роль в регуляции репродуктивной функции у больных с синдромом поликистозных яичников. // Пробл. репрод.-1998.-№ 3-с. 17−25
  3. М.И. Диабетология.//М.: Медицина 2000.-672 с.
  4. М.И., Клебанова Е. М. Инсулинорезистентность и ее значение в патогенезе нарушений углеводного обмена и сахарного диабета типа 2.// Сахарный диабет-2002.-1.-е.28−36
  5. М.И. Эндокринология.// М.:Универсум паблишинг, 1998 -416 с.
  6. М.И., Дедов И. И. Генетические аспекты сахарного диабета // Сахарный диабет-2000.-№ 1.-е 12−28
  7. Н. П. Асанов А.Ю. Медицинская генетика. Уч. для студ. мед. вузов / М: Академия, 2003, 192 стр.
  8. Д. В. ИФР-1 в патогенезе СПЯ // Автореферат дис.. канд. мед. наук Санкт-Петербург, 2007.- 25с.
  9. И.И., Мельниченко Г. А., Фадеев В. В. Эндокринология Уч. для студ. мед. вузов.//М.: Медицина, 2000.- 432с.
  10. Дедов И. И, Семичева Т. В., Петеркова В. А. Половое развитие детей: норма и патология// М.: «Колор ит Студио», 2002. -232 с.
  11. Йен C.C.K. Репродуктивная эндокринология.: Пер. с англ./ Йен С.С.К., Джаффе Р.Б.-М.: Медицина, 1998.-Т.2 -1136 с.
  12. Е.А. Сравнительное изучение методов лечения нарушений репродуктивной функции женщин с овариальной гиперандрогенией.// Автореф. дис.. канд. мед. наук Москва, 2002- 24 с.
  13. Э.Р., Безменова В. И. Особенности метаболических нарушений у больных с СПЯ// Мат. конф. «Современные вопросы акушерства и гинекологии» Москва, 2007 г, http://akig.pedfak.ru/Materials2007.pdf
  14. И. Б. Геворкян М.А. Синдром поликистозных яичников.// М.: ООО «Медицинское информационное агентство».- 2004.- 192ст.
  15. Т.В., Демидова И. Ю., Глазкова О. И. Гонадотропная функция инсулина. Гиперандрогения и гиперинсулинемия. // Проблемы репродукции, 1998.- 6.-е. 5−8.
  16. Е.В. Гормональные, метаболические и молекулярно-генетические аспекты синдрома пубертатной гиперандрогении у девочек//Автореферат дис.. канд. мед. наук-Москва, 2006.-24 с.
  17. А.А., Бутов А. В., Удовиченко О. В. Синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза//Пробл. репродукции.-1999.-№ 3.-с.6−16
  18. А.А. Синдром поликистозных яичников: патогенез, диагностика, лечение.// Автореф дис.. докт. мед. наук — Москва, 2003
  19. Т. Я. Бесплодие в браке.- М.: Медицина, 1991.- 318 с.
  20. В. П. Синдром поликистозных яичников // «Shering news». — 2001.-№ 1-е. 67
  21. Д.А., Дедов И. И. Локус генетической предрасположенности к диабету 1 типа IDDM2 // Сахарный диабет -1999.-№ 4-с.34−36
  22. The pathophysiologic roles of interleukin-6 in human disease (An edited summary of a Clinical Staff Conference held on 13 March 1996 at the National Institutes of Health, Bethesda, MD). // Ann. Intern. Med.-1998.-128.-p.127—37
  23. The Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop group 2004 Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). //Hum Reprod -2004.-19.-p.41−47
  24. Achard C., Thiers J. Le virilisme pilaire et son association a l’insuffisance glycolytigue (diabete das femmes a barb).//Bull. Acad. Nat. Med. -1921−86.-p. 51−64
  25. Araki E., Lipes M.A., Patti M.E., et al. Alternative pathway of insulin signalling in mice with targeted disruption of the IRS-1 gene.// Nature.-1994 Nov 10−372(6502).-p. 186−90.
  26. Araki E., Motoshima H., Shichiri M. Insulin receptor substrate-1 (IRS-1) gene// Nippon Rinsho. -1997.- Oct- 55 Suppl.-p.23−8.
  27. R., Bradley E.J., Potter H.D., Boots L.R. 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency in hyperandrogenism.// Am. J. Obstet. Gynecol. -1993.-168.-p.889−895
  28. Azziz R., Kashar-Miller M. Family history as a risk factor for the polycystic ovary syndrome.// J. Pediatr. Endocrinol. Metab.-2000.- 5.-p. 1303−1306
  29. Babadjanova G., Allolio B., Beuschlein F., et al. Polymorphism of the glycogen synthase gene and non-insulin-dependent diabetes mellitus in the Russian population.//Metabolism.- 1997.- Feb-46(2).-p.l21−2.
  30. Balen A. Polycystic ovary syndrome and cancer. // Hum. Reprod. Update.-2001.- No v-Dec-7(6).-p.522−5.
  31. Barbieri R.L., Makris A., Randall R.W., et al. Insulin stimulates androgen accumulation in incubations of ovarian stroma obtained from women with hyperandrogenism.//J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1986.-p.904−910
  32. Barker D.J., Bull A.R., Osmond C., Simmonds S.J. Fetal and placental size and risk of hypertension in adult life.// B.M.J. -1990.-301.-p.259−262
  33. Barria A., Leyton V., Ojeda S.R., Lara H.E. Ovarian steroidal response to gonadotropins and beta-adrenergic stimulation is enhanced in polycystic ovary syndrome: role of sympathetic innervation.// Endocrinology.-1993.-Dec- 133(6).-p.2696−703.
  34. Barroso I., Gurnell M., Crowley V.E., et al. Dominant negative mutations in human PPARi associated with severe insulin resistance, diabetes mellitus and hypertension.// Nature-1999.- 402.-p.880−883
  35. Beamer B.A., Yen C-J., Andersen R.E., et al. Association of the Prol2Ala variant in the peroxisome proliferators-activated receptor-«,-2 gene with obesity in two Caucasian populations.// Diabetes, -1998.-47.-p. 1806−1808
  36. Bennett S. T, Lucassen A.M., Gough S.C., et al. Susceptibility to human type 1 diabetes at IDDM2 is determined by tandem repeat variation at the insulin gene minisatellite locus.//Nat. Genet.-1995.- 9.-p.284−292
  37. Bennett S., Todd J., Waterworth D., et al. Association of insulin gene VNTR polymorphism with polycystic ovary syndrome.// Lancet.-1997.-349.-p. 1771−1772
  38. Calvo RM, Asuncion M, Sancho J, et al. The role of the CAG repeat polymorphism in the androgen receptor gene and of skewed X-chromosome inactivation, in the pathogenesis of hirsutism.// J. Clin. Endocrinol. Metab.-2000.-85,-p.1735−1740
  39. Carmina E., Koyama T., Chang L., et al. Does ethnicity influence the prevalence of adrenal hyperandrogenism and insulin resistance in polycystic ovary syndrome?//Am. J. Obstet. Gynecol.-1992.- 167.-p.l807−1812
  40. Chamberlain N., Driver E., Miesfeld R. The length and location of CAG trinucleotide repeats in the androgen receptor N-terminal domain affect transactivation function.//Nucleic. Acids. Res.-1994.-22.-p.3181−3186
  41. Colhoun H., McKeigue P., Davey Smith G. Problems of reporting genetic associations with complex outcomes.// Lancet.-2003.-361.-p.865−872
  42. Colilla S., Cox N.J., Ehrmann D.A. Heritability of insulin secretion and insulin action in women with polycystic ovary syndrome and their first degree relatives.// J.Clin. Endocrinol. Metab.-2000.-86.-p.2027−2031
  43. Cooper H.E., Spellacy W.N., Prem K.A., Cohen W.D. Hereditary factors in the Stein-Leventhal syndrome.//Am. J. Obstet. Gynecol.-1968.-100.-p.371−387
  44. Cousin P., Calemard-Michel L., Lejeune H., et al. Influence of SHBG Gene Pentanucleotide TAAAA Repeat and D327N Polymorphism on Serum Sex Hormone-Binding Globulin Concentration in Hirsute Women// J. Clin. Endocrinol. Metab.-2004.- Feb-89(2).-p.917−24.
  45. Cousin P., Dechaud H., Grenot C., et al. Human variant sex hormone-binding globulin (SHBG) with an additional carbohydrate chain has a reduced clearance rate in rabbit.// J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1998.- 83.-p.235−240
  46. Conway G.S., Avey C., Rumsby G. The tyrosine kinase domain of the insulin receptor gene is normal in women with hyperinsulinaemia and polycystic ovary syndrome.//Hum. Reprod.-1994.-9.-p.l681−1683
  47. Cresswell J.L., Barker D.J., Osmond C. et al. Fetal growth, length of gestation, and polycystic ovaries in adult life.// Lancet. -1997.-35O.-p.l 131−1135
  48. Deeb S., Fajas L., Nemoto M., et al. A Pro12Ala substitution in PPAR-12 associated with decreased receptor activity, lower body mass index and improved insulin sensitivity.//Nat. Genet.-1998.- 20.-p.284−287
  49. Diamanti-Kandarakis E., Bartzis M.I., Bergiele A.T., et al. Microsatellite polymorphism (tttta) at -528 base pairs of gene CYPlla influences hyperandrogenemia in patients with polycystic ovary syndrome. // Fertil. Steril. 2004.-73.-p.735−741
  50. Dilelc S., Ertunc D., Tok E.C., et al. Association of Gly972Arg variant of insulin receptor substrate-1 with metabolic features in women with polycystic ovary syndrome. //Fertil Steril. 2005 Aug-84(2):407−12
  51. Dowsing A., Yong E., Clark Met al. Linkage between male infertility and trinucleotide repeat expansion in the androgen-receptor gene.// Lancet.-1999.-3 54.-p.640−643
  52. Draper N., Walker E.A., Bujalska I.J., et al. Mutations in the genes encoding 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 and hexose-6-phosphate dehydrogenase interact to cause cortisone reductase deficiency.//Nat. Genet.-2003.- 34.-p.434−439
  53. Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: mechanism and implications for pathogenesis. //Endocrin. Rev.- 1997.-12: 18(6).-p. 774−800.
  54. Dunaif A. Insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome. // Fertil. Steril.-2006.- Jul-86 Suppl l.-p. 13−4.
  55. Dunger D., Ong K., Huxtable S., et al. Association of the INS VNTR with size at birth. ALSPAC Study Team. Avon Longitudinal Study of Pregnancy and Childhood. Nat Genet -1998.-19.-p.98−100
  56. Dursun P., Demirta§ E., Bayrak A., Yarali H. Decreased serum paraoxonase 1 (PON1) activity: an additional risk factor for atherosclerotic heart disease in patients with PCOS?// Hum Reprod.- 2006- Jan-21(l).-p.l04−8.
  57. Edozien L. Length of gestation and polycystic ovaries in adulthood.// Lancet. -1998.-35 l.-p.295−296
  58. El Mlcadem S.A., Lautier C., Macari F., et al. Role of allelic variants Gly972Arg of IRS-1 and Glyl057Asp of IRS-2 in moderate-to-severe insulin resistance of women with polycystic ovary syndrome.// Diabetes.-2001.- Sep-50(9).-p.2164−8.
  59. Elter K., Erel C.T., Cine N., et al. Role of the mutations Trp8 => Arg and lie 15 => Thr of the human luteinizing hormone betasubunit in women with polycystic ovary syndrome.// Fertil. Steril. 1999.-7l.-p.425−430
  60. Ehrmann D.A., Tang X., Yoshiuchi I., et al. Relationship of insulin receptor substrate-1 and -2 genotypes to phenotypic features of polycystic ovary syndrome.// J Clin Endocrinol Metab.- 2002.- Sep-87(9).-p.4297−300.
  61. Ek I., Arner P., Bergqvist A., et al. Impaired adipocyte lipolysis in nonobese women with the polycystic ovary syndrome: a possible link to insulin resistance?// J. Clin. Endocrinol. Metab.-1997- Apr-82(4).-p.l 147−53
  62. Ertunc D., Tok E.C., Aktas A., et al. The importance of IRS-1 Gly972Arg polymorphism in evaluating the response to metformin treatment in polycystic ovary syndrome. // Hum Reprod.- 2005.-May-20(5).-p.l207−12.
  63. Escobar-Morreale H.F., Calvo R.M., Villuendas G. Association of polymorphisms in the interleukin 6 receptor complex with obesity and hyperandrogenism. // Obes. Res. -2003.-11 .-p.987−996
  64. Escobar-morreale H.F., Luque-ramirez M., San Millan J. The molecular-genetic basis of functional hyperandrogenism and the polycystic ovary syndrome.// Endocrine Reviews.- 2005.-Apr-26(2).-p.251−82.
  65. Ferriman D., Purdie A. The inheritance of polycystic ovarian disease and a possible relationship to premature balding.// Clin. Endocrinol.-1979.-1 l.-p.291−300
  66. Franks S. Polycystic ovary syndrome.// N.Engl. J. Med.-1995.-333.-p.853−61
  67. Franks S. The 17 alpha-hydroxylase/17,20 lyase gene (CYP17) and polycysticovary syndrome.// Clin. Endocrinol. (Oxf.)-1997.- 46.-p. 135−136
  68. Franks S., Gharani N., Waterworth D. et al. The genetic basis of polycystic ovary syndrome.// Hum. Reprod. -1997.- 12.-p.2641−2648
  69. Gaasenbeek M., Powell B.L., Sovio U., et al. Large-scale analysis of the relationship between CYP11A promoter variation, polycystic ovarian syndrome, and serum testosterone.//J. Clin. Endocrinol. Metab.-2004.- 89.-p.2408−2413
  70. Gambineri A., Pelusi C., Vicennati V., et al. Obesity and the polycystic ovary syndrome.//Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord.-2002.-26.-p.883−896
  71. Gharani N., Waterworth D.M., Batty S., et al. Association of the steroid synthesis gene CYPlla with polycystic ovary syndrome and hyperandrogenism.// Hum. Mol. Genet.- 1997, — 6.-p.397−402
  72. Givens J.R. Familial polycystic ovarian disease.// Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. -1988.- 17.-p.771−783
  73. Greenwald G., Roy SK. et al. Follicular Development and its control.// In: Knobil E, Neill JD (eds.), The Physiology of Reproduction, 2nd edition. New York: Raven Press- 1994.-p.629−724.
  74. Haap M., Machicao F., Stefan N., et al. Genetic determinants of insulin action in polycystic ovary syndrome. // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes.- 2005.-May-l 13(5).-p.275−81)
  75. Hague W.M., Adams J., Reeders S.T., et al. Familial polycystic ovaries: a genetic disease? // Clin. Endocrinol. (Oxf.)-1988.- 29.-p.593−605
  76. Hague W.M., Adams J., Rodda C., et al. The prevalence of polycystic ovaries in patients with congenital adrenal hyperplasia and their close relatives.// Clin. Endocrinol. (Oxf.) — 1990.- 33.-p.501−510
  77. Hansen S.K., Gjesing A.P., Rasmussen S.K., et al. Large-scale studies of the HphI insulin gene variable-number-of-tandem-repeats polymorphism in relation to type 2 diabetes mellitus and insulin release.// Diabetologia 2004.-47.-p. 1079−1087
  78. Hara M., Alcoser S.Y., Qaadir A., et al. Insulin resistance is attenuated in• «• 1 «7women with polycystic ovary syndrome with the Pro «Ala polymorphism in the PPARi gene. // J. Clin. Endocrinol. Metab.-2002.- 87.-p.772−775
  79. Hickey T., Chandy A., Norman R.J. The androgen receptor CAG repeat polymorphism and X-chromosome inactivation in Australian Caucasian women with infertility related to polycystic ovary syndrome.// J. Clin. Endocrinol. Metab.-2002.-87.-p.161−165
  80. Hogeveen K.N., Cousin P., Pugeat M., et al. Human sex hormone-binding globulin variants associated with hyperandrogenism and ovarian dysfunction.// J. Clin. Invest.-2002.- Apr-109(7).-p.973−81
  81. Hogeveen K.N., Talikka M., Hammond G.L. Human sex hormone-binding globulin promoter activity is influenced by a (TAAAA)n repeat element within an Alu sequence. //J. Biol. Chem.-2001.- Sep 28−276(39).-p.36 383−90.
  82. Holly J.M., Smith C.P., Dunger D., et al. Relationship between the pubertal fall in sex hormone binding globulin and insulin-like growth factor binding protein-I. // Clin. Endocrinol. (Oxf).- 1989, — Sep 31(3).-p.277−84.
  83. Ibanez L., Vails C., Potau N., et al. Polycystic ovary syndrome after precocious pubarche: ontogeny of the low-birthweight effect.// Clin. Endocrinol. (0xf)-2001.- 55.-p.667−672
  84. Ibanez L., Marcos M.V., Potau N., et al. Increased frequency of the G972R variant of the insulin receptor substrate-1 (IRS-1) gene among girls with a history of precocious pubarche.//Fertil. Steril.-2002.- 78.-p.l288−1293
  85. Ibanez L., Ong K., Potau N., et al. Insulin gene variable number of tandem repeat genotype and the low birth weight, precocious pubarche, and hyperinsulinism sequence. //J. Clin. Endocrinol. Metab.-2001.- 86.-p.5788−5793
  86. Jacob S., Stumvoll M., Becker R., et al. The PPAR-12 polymorphism Pro12Ala is associated with better insulin sensitivity' in the offspring of type 2 diabetic patients.// Horm. Metab. Res.-2000.- 32.-p.413−416
  87. Jahanfar S.5 Eden J.A. Genetic and non-genetic theories on the etiology of polycystic ovary syndrome. // Gynecol. Endocrinol. -1996.- 10.-p.357−364
  88. Jahanfar S., Eden J.A., Nguyen T., et al. A twin study of polycystic ovary syndrome and lipids.// Gynecol. Endocrinol. -1997.- 11.- p. l 11−117
  89. Jaaskelainen J., Korhonen S., Voutilainen R., et al. Androgen receptor gene CAG length polymorphism in women with polycystic ovary syndrome.// Fertil Steril.-2005.-Jun-83(6).-p. 1724−8
  90. Jeanmonod P., von Kanel R., Maly F.E. Elevated Plasma C-reactive protein in chronically distressed subjects who carry the A allele of the TNF-alpha -308 G/A polymorphism. // Psychosom. Med.-2004.- Jul-Aug-66(4).-p.501−6.
  91. Jellema A., Zeegers M.P., Feskens E.J., et al. Gly972Arg variant in the insulin receptor substrate-1 gene and association with Type 2 diabetes: a metaanalysis of 27 studies.//Diabetologia. -2003.-46.-p. 990−995
  92. Jin L., Huang H.F., Jin F., Qian Y.L. Polymorphism in insulin receptor gene exon 17 in women with polycystic ovary syndrome // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi.-2005. -May-40(5).-p.323−6.
  93. Kim J., Choung S., Choi Y., et al. Androgen receptor gene CAG repeat polymorphism in women with polycystic ovary syndrome.// Fertil. Steril.- 2008.- Jan 11.- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18 191 848
  94. Kishimoto T., Akira S., Narazaki M., Taga T. Interleukin-6 family of cytokines and gpl30. // Blood.- 1995- 86: p 1243—54
  95. Kolbus A., Walch K., Nagele F., et al. Interleukin-1 alpha but not interleukin-1 beta gene polymorphism is associated with polycystic ovary syndrome.// J. Reprod. Immunol.-2007 -Apr-73(2)-p. 188−93.
  96. Kristensen V., A. Tsalenko, J. Geisler Multilocus analysis of SNP and metabolic data within a given pathway // BMC Genomics.- 2006- 7.- p.5.
  97. Kulik G., Klippel A., Weber M.J. Antiapoptotic signalling by the insulin-like growth factor I receptor, phosphatidylinositol 3-kinase, and Akt // Mol. Cell Biol. -1997.-V. 17,-P. 1595- 1606.
  98. Kurabayashi T., Yahata T., Quan J., Tanaka K. Association of polymorphisms in the beta2 and beta3 adrenoceptor gene with polycystic ovary syndrome.// J. Reprod. Med.-2006- May-51(5) — p.389−93.
  99. Le Stunff C., Fallin D., Bougneres P. Paternal transmission of the very common class I INS VNTR alleles predisposes to childhood obesity. // Nat. Genet.-2001−29-p.96−99
  100. Lee E., Oh B., Lee J.Y., et al. A novel single nucleotide polymorphism of INSR gene for polycystic ovary syndrome. // Fertil. Steril.-2008- May-89(5) — p. 1213−20
  101. Legro R.S. Polycystic ovary syndrome. Phenotype to genotype.//Endocrinol. Metab. Clin. North. Am.-1999- 28-p.379−396
  102. Legro R. S. Hyperandrogenism and hyperinsulinemia. // In ed. by J.J.Sciarra 1997- 5: 29-p. 1−12
  103. Legro R.S. Is there a male phenotype in polycystic ovary syndrome families?// J. Pediatr. Endocrinol. Metab. -2000 -13 Suppl -p. 1307−1309
  104. Legro R.S., Kunselman A.R., Demers L., et al. Elevated dehydroepiandrosterone sulfate levels as the reproductive phenotype in the brothers of women with polycystic ovary syndrome.// J. Clin. Endocrinol. Metab.-2002−87- p. 2134−2138
  105. Legro R.S., Muhleman D., Comings D., et al. A dopamine D3 receptor genotype is associated with hyperandrogenic chronic anovulation and resistant to ovulation induction with clomiphene citrate in female Hispanics.// Fertil. Steril. -1995.-63-p.779−784
  106. Liovic M., Prezelj J., Kocijancic A., et al. CYP17 gene analysis in hyperandrogenised women with and without exaggerated 17-hydroxyprogesterone response to ovarian stimulation.// J. Endocrinol. Invest.-1997- 20-p.l89−193
  107. Lunde O., Magnus P., Sandvik L., Hoglo S. Familial clustering in the polycystic ovarian syndrome.// Gynecol. Obstet. Invest.-1989- 28-p.23−30
  108. Mammes O., Aubert R., Betoulle D., et al. LEPR gene polymorphisms: associations with overweight, fat mass and response to diet in women.// Eur. J. Clin. Invest.-2001 May-31(5)-p.398−404
  109. Manni L., Holmang A., Lundeberg T., et al. Ovarian expression of al- and p2-adrenoceptors and p75 neurotrophin receptors in rats with steroid-induced polycystic ovaries. // Auton. Neurosci.-2005 Mar 31−118(1 -2)-p.79−87.
  110. McKeigue P., Wild S. Association of insulin gene VNTR polymorphism with polycystic ovary syndrome.// Lancet.-1997 -349(9067)-p.l771−2.
  111. Michelmore K., Ong K., Mason S., et al. Clinical features in women with polycystic ovaries: relationships to insulin sensitivity, insulin gene VNTR and birth weight.// Clin. Endocrinol. (Oxf) -200l.-55-p.439−446
  112. Mifsud A., Ramirez S., Yong E. Androgen receptor gene CAG trinucleotide repeats in anovulatory infertility and polycystic ovaries.// J. Clin. Endocrinol. Metab.-2000.- 85-p.3484−3488
  113. Milner C., Craig J.E., Iiussey N. No association between the -308 polymorphism in the tumour necrosis factor alpha (TNFalpha) promoter region and polycystic ovaries.// Mol. Hum. Reprod.-1999 Jan-5(l)-p.5−9.
  114. Mohlig M., Jiirgens A., Spranger J., et al. The androgen receptor CAG repeat modifies the impact of testosterone on insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome. // Eur. J. Endocrinol.- 2006- Jul- 155(l)-p. 127−30.
  115. Mohlig M., Spranger J., Osterhoff M., et al. The polycystic ovary syndrome per se is not associated with increased chronic inflammation. //Eur. J. Endocrinol.-2004 Apr- 150(4)-p.525−32.
  116. Motoyama K, Emoto M, Tahara H, et al. Association of muscle glycogen synthase polymorphism with insulin resistance in type 2 diabetic patients. // Metabolism.-2003 Jul-52(7)-p.895−9.
  117. Mullis P.E., Yoshimura N., Kuhlmann B., et al. Aromatase deficiency in a female who is compound heterozygote for two new point mutations in the P450arom gene. //J. Clin. Endocrinol. Metab.-1997.-82- p. 1739−1745
  118. Nelson V.L., Qin Kn., Rosenfield R.L., et al. The biochemical basis for increased testosterone production in theca cells propagated from patients with PCOS.// J. Clin. Endocrinol. Metab.-2001.- 86-p.5925−5933
  119. Nestler J. Inositolphosphoglycans (IPGs) as mediators of insulin’s steroidogenic actions.// J Basic Clin. Phys Pharmacol.-1998−9(2−4)p. 197−204.
  120. Nestler J., Singh R., Matt D., et al. Suppression of serum insulin level by diazoxide does not alter serum testosterone or sex hormone-binding globulin levels in healthy, nonobese women.// Am. J. Obstet. Gynecol.-1990 -Oct- 163(4 Pt l)-p. 1243−6
  121. Nilsson C., Pettersson K., Millar R.P., et al. Worldwide frequency of a common genetic variant of luteinizing hormone: an international collaborative research. International Collaborative Research Group. // Fertil. Steril.-l997, — 67-p.998−1004
  122. Oksanen L., Tiitinen A., Kaprio J., et al. No evidence for mutations of the leptin or leptin receptor genes in women with polycystic ovary syndrome. // Mol. Hum. Reprod.-2000 -Oct-6(10)-p.873−6.
  123. Ong K., Phillips D., Fall C., et al. The insulin gene VNTR, type 2 diabetes and birth weight.//Nat. Genet-1999.- 21-p.262−263
  124. Orio F., Matarese G., Di Biase S., et al. Exon 6 and 2 peroxisome proliferator-activated receptor-gamma polymorphisms in polycystic ovary syndrome.// J. Clin. Endocrinol. Metab.-2003.- Dec-88(12)-p.5887−92.
  125. Ovalle F., Azziz R. Insulin resistance, polycystic ovary syndrome, and type 2 didetes mellitus. // Fertil. Steril. 2002−77-p. 1095−1105
  126. Patti M. Virkamaki A. Activation of the hexosamine pathway by glucosamine in vivo induces insulin resistance of early postreceptor insulin signaling events in skeletal muscle.// Diabetes.- 1999-Vol 48, 8-p. 1562−1571
  127. Pang S., Lerner A.J., Stoner E., et al. Late-onset adrenal steroid 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency. A cause of hirsutism in pubertal and postpubertal women.// J. Clin. Endocrinol. Metab. -1985−60-p.428−439
  128. Perez-Bravo F., Echiburu B., Maliqueo M., et al. Tryptophan 64 -→ arginine polymorphism of beta-3-adrenergic receptor in Chilean women with polycystic ovary syndrome.// Clin. Endocrinol. (0xf).-2005 Feb-62(2)-p. 126−31.
  129. Petry C., Ong K.K., Wingate D., et al. Lack of association between common polymorphisms in the 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type V gene (HSD17B5) and precocious pubarche.// J. Steroid. Biochem. Mol. Biol.-2007 Jun-Jul- 105(1 -5)-p. 176−80.
  130. Petry C.J., Ong K.K., Michelmore K., et al. Association of aromatase (CYP 19) gene variation with features of hyperandrogenism in two populations of young women.// Hum. Reprod.- 2005 Jul-20(7)-p. 183 7−43.
  131. Polderman K.H., Gooren L.J., Asscheman H., et al. Induction of insulin resistance by androgens and estrogens.//J Clin Endocrinol Metab.- 1994 -Jul-79(l)-p.265−71.
  132. Puder J.J., Varga S., Kraenzlin M., et al. Central fat excess in polycystic ovary syndrome: relation to low-grade inflammation and insulin resistance. // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 2005-Nov-90(l l)-p.6014−21.
  133. Rajkhowa M., Neary R.H., Kumpatla P., et al. Altered composition of high density lipoproteins in women with the polycystic ovary syndrome.//J. Clin. Endocrinol. Metab.-1997- Oct-82(10)-p.3389−94.
  134. Rajkhowa M., Talbot J.A., Jones P.W., Clayton RN. Polymorphism of glycogen synthetase gene in polycystic ovary syndrome. // Clin. Endocrinol. (Oxf).-1996- Jan-44(l)-p.85−90.
  135. Ramanujam L.N., Liao W.X., Roy A.C., et al. Association of molecular variants of luteinizing hormone with menstrual disorders. // Clin. Endocrinol. (Oxf)-1999.- 51-p.243−246
  136. Reaven G.M., Laws A. Insulin Resistance. The Metabolic Syndrome X // Humana Press-1999.-p 373
  137. Rodriguez S., Gaunt T.R., O’Dell S.D., et al. Haplotypic analyses of the IGF2-INS-TH gene cluster in relation to cardiovascular risk traits.// Hum. Mol. Genet -2004.-13-p.715−725
  138. Rosenfield R.L. Ovarian and adrenal function in polycystic ovary syndrome.//Endocrinol. Metab. Clin. North. Am.-1999−28-p.265−293.
  139. Romero G., Larner J. Insulin mediators and the mechanism of insulin action.// Adv. Pharmacol. -1993.-24.-p.21−50.
  140. Saltamavros A.D., Adonakis G., Kritikou S., et al. alpha (2beta) adrenoreceptor 301−303 deletion polymorphism in polycystic ovary syndrome. // Clin. Auton. Res.-2007.-Apr- 17(2).-p. 112−4.
  141. San Millan J.L., Corton M., Villuendas G., et al. Association of the polycystic ovary syndrome with genomic variants related to insulin resistance, type 2 diabetes mellitus, and obesity.// J. Clin. Endocrinol. Metab. -2004.- Jun-89(6).-p.2640−6.
  142. San Millan J.L., Sancho J., Calvo R.M., et al. Role of the pentanucleotide (tttta)(n) polymorphism in the promoter of the CYPlla gene in the pathogenesis of hirsutism.//Fertil. Steril. -2001.-75.-p.797−802
  143. Shah N.A., Antoine H.J., Pall M., et al. Association of androgen receptor CAG repeat polymorphism and polycystic ovary syndrome.// J. Clin. Endocrinol. Metab.-2008.- 93(5).-p. 1939−45
  144. Schildkraut J.M., Schwingl P.J., Bastos E. et al. Epithelial ovarian cancer risk among women with polycystic ovary syndrome.// Obstet Gynecol.-1996.- Oct.-88(4 Pt 1).-p.554−9.
  145. Siegel S.F., Finegold D.N., Lanes R., Lee P. A ACTH stimulation tests and plasma dehydroepiandrosterone sulfate levels in women with hirsutism.// N. Engl. J. Med.-1990.-323.-p.849−854
  146. Siegel S., Futterweit W., Davies T.F., et al. A C/T single nucleotide polymorphism at the tyrosine kinase domain of the insulin receptor gene is associated with polycystic ovary syndrome.//Fertil. Steril.-2002.-78.-p.l240−1243
  147. Sookoian S.C., Gonzalez C, Pirola CJ. Meta-analysis on the G-308A tumor necrosis factor alpha gene variant and phenotypes associated with the metabolic syndrome.// Obes Res.- 2005.- Dec-13(12).-p.2122−31
  148. Speroff L., Glass R.H., Kase N.G. Clinical gynecologic Endocrinology and Infertility // 5th ed., Baltimore, Williams & Wilkins.- 1994. 423 P.
  149. Takakura K., Takebayashi K., Wang H.Q., et al. Follicle-stimulating hormone receptor gene mutations are rare in Japanese women with premature ovarian failure and polycystic ovary syndrome. // Fertil. Steril.-2001.- 75.-p.207- 209
  150. Takayama K., Fukaya T., Sasano FI., et al. Immunohistochemical study of steroidogenesis and cell proliferation in polycystic ovarian syndrome.// Hum. Reprod. -1996−1 l.-p.l387−1392
  151. Talbot J.A., Bicknell E.J., Rajkhowa M., et al. Molecular scanning of the insulin receptor gene in women with polycystic ovarian syndrome. // J. Clin. Endocrinol. Metab.-1996.- May-81(5).-p.l979−83
  152. Tong Y., Liao W., Roy A., Ng S. Absence of mutations in the coding regions of follicle-stimulating hormone receptor gene in Singapore Chinese women with premature ovarian failure and polycystic ovary syndrome. // Horm. Metab. Res.-2001.-33.-p.221−226
  153. Urbanek M., Legro R.S., Driscoll D.A. Thirty-seven candidate genes for polycystic ovary syndrome: strongest evidence for linkage is with follistatin. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1999.- 96.-p.8573−8578
  154. Vaessen N., Heutink P., Janssen J.A., et al. A polymorphism in the gene for IGF-I: functional properties and risk for type 2 diabetes and myocardial infarction.// Diabetologia.- 2001.-Mar-50(3).-p.637−42.
  155. Valve R., Sivenius K., Miettinen R., et al. Two polymorphisms in the PPAR-7 gene are associated with severe overweight among obese women.// J. Clin. Endocrinol. Metab.-1999.- 84.-p.3708−3712
  156. Vankova M., Vrbikova J., Hill M., et al. Association of insulin gene VNTR polymorphism with polycystic ovary syndrome.//Ann.Acad.Sci-2002−967 p.558—565
  157. Vink J.M., Sadrzadeh S., Lambalk C.B., Boomsma D.I. Heritability of polycystic ovary syndrome in a Dutch twin-family study.// J. Clin. Endocrinol. Metab.-2006- Jun-91(6).-p.2100−4.
  158. Vottero A., Stratakis C.A., Ghizzoni L., et al. Androgen receptor-mediated hypersensitivity to androgens in women with nonhyperandrogenic hirsutism: skewing of X-chromosome inactivation.//J. Clin. Endocrinol. Metab.-1997.-84.-p.l091−1095
  159. Walch K., Grimm C., Zeillinger R., et al. A common interleukin-6 gene promoter polymorphism influences the clinical characteristics of women with polycystic ovary syndrome. //Fertil. Steril.-2004.-Jun-81(6).-p.1638−41.
  160. Wang G., Li Q., Niu T., et al. Association of GYSI and beta (3)-AR gene with postprandial hyperglycemia and serum uric acid in type 2 diabetes mellitus.// Chin. Med. J. (Engl).-2002.-Sep-l 15(9).-p. 1308−11
  161. Waterworth D.M., Bennett S.T., Gharani N., et al. Linkage and association of insulin gene VNTR regulatory polymorphism with polycystic ovary syndrome. // Lancet.-1997.- 349.-p.986−990
  162. Widen E., Lehto M., Kanninen T., et al. Association of a polymorphism in the beta 3-adrenergic-receptor gene with features of the insulin resistance syndrome in Finns.//N. Engl. J. Med.-1995.-Aug 10.333(6).-p.348−51
  163. Williamson K., Gunn A.J., Johnson N., et al. The impact of ethnicity on the presentation of polycystic ovarian syndrome.// Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol.-2001.-41.-p.202- 206
  164. Withers D.J., Gutierrez J.S., Towery H., et al. Disruption of IRS-2 causes type 2 diabetes in mice.//Nature. -1998.- Feb 26.-391(6670).-p.900−4.
  165. Witchel S., Aston C. The role of heterozygosity for CYP21 in the polycystic ovary syndrome.//J.Pediatr.Endocrinol. Metab.-2000−13 Suppl 5.-p.l315−1317
  166. Witchel S.F., Lee P.A., Suda-Hartman M., et al. 17 alphahydroxylase/17,20-lyase dysregulation is not caused by mutations in the coding regions of CYP17. // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol.-l998.-1 l.-p.l33−137
  167. Witchel S., Smith R., Tomboc M. Candidate gene analysis in premature pubarche and adolescent hyperandrogenism.// Fertil.Steril.-2001.-75.-p.724−730
  168. Xita N., Georgiou I., Lazaros L., et al. The role of sex hormone-binding globulin and androgen receptor gene variants in the development of polycystic ovary syndrome // Hum. Reprod.-2008.-23(3).-p.693−8.
  169. Xita N., Georgiou I., Tsatsoulis A. The genetic basis of polycystic ovary syndrome.// Eur. J. Endocrinol.-2002.- Dec- 147(6).-p.717−25
  170. Xita N., Tsatsoulis A., Stavrou I., Georgiou I. Association of SHBG gene polymorphism with menarche. // Mol. Hum. Reprod.-2005.-Jun-l l (6).-p.459−62.
  171. Yildiz B.O., Yarali H., Oguz H., et al. Glucose intolerance, insulin resistance, and hyperandrogenemia in first degree relatives of women with PCOS.// J. Clin. Endocrinol. Metab.-2003- 88.-p.2031−2036
  172. Yilmaz M., Ergun M.A., Karakoc A., et al. Pro 12Ala polymorphism of the peroxisome proliferator-activated receptor-gamma gene in women with polycystic ovary syndrome.// Gynecol. Endocrinol.-2006.- Jun-22(6).-p.336−42.
  173. Zhang L.H., Rodriguez H., Ohno S., Miller W.L. Serine phosphorylation of human P450cl7 increases 17,20-lyase activity: implications for adrenarche and the polycystic ovary syndrome.//Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1995.- 92.-p.l0619−10 623
  174. Zhang Y.F., Yang Y.S., Hong J., et al. Elevated serum levels of interleukin-18 are associated with insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome. // Endocrine.- 2006.-Jun-29(3).-p.419−23.
  175. Zhao S.P., Tang X.M., Shao D.H., et al. Association study between a polymorphism of aldosterone synthetase gene and the pathogenesis of polycystic ovary syndrome.// Zhonghua Fu Chan Ke -2003.-38.-p.94−97
Заполнить форму текущей работой

На отлично!