Нарушения коагуляционного гемостаза у больных острым миелобластным лейкозом в процессе полихимиотерапии и при инфекционно-септических осложнениях

Актуальность проблемы Нарушения системы гемостаза у больных острым миелобластным лейкозом (OMJI) — это результат самого лейкозного процесса, применения цитостатиков по современным программам полихимиотерапии (ПХТ) и осложнений основного заболевания (наиболее частые — инфекционно-септические, усугубляющие сдвиги в системе гемостаза) [20].

Геморрагический синдром (ГС) чаще всего бывает обусловлен развитием тромбоцитопении, вызванной цитостатиками. Многоцентровые исследования подтвердили, что у больных OMJI риск ранних тромбоэмболий в несколько раз выше, чем у терапевтических больных того же возраста. Современные методы интенсивной химиотерапии, как и использование в лечении гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, увеличивают частоту тромбозов еще в 3 раза [10, 25]. Властные клетки, выделяя цитокины, стимулирующие выработку эндотелием прокоагулянтов, ингибиторов активации фибринолиза, дающие антитромбиновый эффект, способствуют повышению прокоагулянтной активности. Это ведет к остропротекающему «протеолитическому взрыву» и быстрой трансформации состояния гиперкоагуляции в тяжелую кровоточивость с кровоизлияниями в мозг, желудочно-кишечный тракт, нередко приводящими к смерти больного уже в самом начале терапии [30, 116].

Активация процесса свертывания крови реализуется преимущественно по внешнему пути (воздействие тканевого тромбопластина и опухолевых прокоагулянтов на факторы VII и X). Пусковым в этом процессе является тканевой фактор (ТФ). Он образует с фактором VII активированный комплекс TOAjhVIIa, после чего в соответствии с каскадной схемой свертывания происходит активация фактора X в комплексе TOA|).VIIa/Xa/Va и Са++ - и последующая серия реакций, ведущих к образованию фибрина [47]. Выброс в циркуляцию тромбопластиноподобных веществ приводит к активации внешнего пути свертывания крови, маркерами чего является уровень комплекса тромбин-антитромбин III (TAT III), протромбинового фрагмента 1+2 (F 1+2) и фибринопептида А. Важное значение в поддержании жидкого состояния крови имеет ингибитор пути тканевого фактора (TFPI) — последовательный ингибитор протеиназ, осуществляющий первичную регуляцию начала свертывания крови. Он прямо ингибирует ф. Ха и по возвратному механизму подавляет активность комплекса ТФ/ф.Vila.

Плазмин, вызывающий лизис тромба путем расщепления фибрина и фибриногена, содержится в крови в виде неактивного плазминогена [46]. Антитромбин III (ATIII) принимает участие в ингибировании ряда сериновых протеаз (факторов Ха, IXa, Х1а и. ХПа). При его дефиците возникает тромбофилия, не поддающаяся лечению гепарином [10].

В процессе лечения ОМЛ продукты деградации фибриногена/фибрина (ПДФ) появляются: в крови вследствие вторичного фибринолизаони увеличивают сосудистую проницаемость и усиливают хемотаксис лейкоцитов, что вновь активирует систему фибринолиза [115]. Угнетение фибринолитической активности может быть вызвано повышением содержания ингибитора активатора плазминогена и присутствием в крови аполипопротеина, А [148].

Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром) и фибринолиз вызывают потребление фибриногена, факторов свертывания и тромбоцитов [117]. Высокий уровень продуктов деградации фибриногена/фибрина, активаторов плазминогена, ассоциирующийся с низким уровнем плазминогена и сь-антиплазмина, а также с повышенным количеством D-димеров, указывает на гиперфибринолиз, возникший в ответ на гиперкоагуляцию. По мнению А. И. Воробьева [31], целесообразно, выделять. гиперкоагуляционный синдром, под которым следует понимать коагулопатию, характеризующуюся определенными клиническими и преимущественно, лабораторными. признаками повышенного (ускоренного) свертывания крови при отсутствии образования тромбов. .

По данным — литературы [10] при присоединении инфекционных осложнений усугубляются сдвиги в системе гемостаза. Эндотоксины, поражая эндотелий, запускают механизмы коагуляционного каскада и фибринолиза [117]. Самым выраженным проявлением коагулопатии, вызванной инфекцией, является ДВС-синдром.

Разнообразие сдвигов в системе гемостаза у больных OMJI, возможность наслоения одних нарушений на другие, трансформация их друг в друга — все это требует достаточно развернутого исследования коагуляционного гемостаза при диагностике заболевания, на протяжении всех курсов ПХТ и в состоянии ремиссии, а также анализа клинической картины ОМЛ, которая включает в себя выявление признаков инфекционного процесса и исследование гемостаза при нем. Выраженность лабораторных признаков ДВС-синдрома (изменение активированного парциального тромбопластинового времени — АПТВ, протромбинового индекса — %ПИ, фибриногена), признаков тромбинемии и активации фибринолиза (повышение растворимых фибрин-мономерных комплексов — РФМК, наличие в плазме конечных продуктов: расщепления плазмином фибрина — D-димеров) дает представление об интенсивности процессов фибриногенолиза и фибринолиза. Нередко указанные тесты дают разнообразные показатели, трудно поддающиеся оценке. Важнейшим показателем истощения антикоагулянтного звена системы гемостаза служит снижение протеина С и ATIII [47]. Мало разработан вопрос о состоянии активации постоянного внутрисосудистого свертывания и риска развития тяжелой кровоточивости у больных ОМЛ на разных этапах ПХТ, в ремиссии и при присоединении инфекционно-септических осложнений с помощью. общепринятых в лабораторной практике методов, исследующих коагуляционный гемостаз. Следовательно, изучение этой стороны проблемы является актуальным.

На основании вышеизложенного была сформулирована Цель исследования:

Выявление факторов прогноза тяжелых геморрагий при изучении динамики изменений системы свертывания крови у больных острым миелобластным лейкозом на разных этапах полихимиотерапии и при присоединении инфекционно-септических осложнений. Задачи исследования:

1. Оценить состояние коагуляционного гемостаза при диагностике острых миелобластных лейкозов.

2. Исследовать показатели коагуляционного гемостаза у больных острым миелобластным лейкозом на разных этапах полихимиотерапии: индукции, консолидации ремиссии и поддерживающей терапии.

3. Выявить прогностические факторы тяжелого геморрагического синдрома у больных острым миелобластным лейкозом.

4. Изучить состояние коагуляционного гемостаза у больных острым миелобластным лейкозом при инфекционно-септических осложнениях.

5. Определить коагулологические маркеры тяжелых инфекционно-септических осложнений у больных острым миелобластным лейкозом.

Научная новизна Установлены особенности изменений коагуляционного гемостаза у больных острым миелобластным лейкозом при диагностике заболевания и в процессе проведения полихимиотерапии, на разных ее этапах, а также при развитии инфекционно-септических осложнений. Выявлены наиболее опасные периоды возможного возникновения тяжелых геморрагий и установлены прогностические факторы их развития.

Определен спектр микроорганизмов, которые наиболее часто встречаются при бактериологически подтвержденном сепсисе в клинике Государственного Учреждения Кировского научно-исследовптельского института гематологии и переливания крови (ГУ КНИИГиПК). Практическая значимость работы Установлены показатели гемостаза, которые позволяют прогнозировать тяжелый геморрагический синдром у больных острым миелобластным лейкозом во время проведения полихимиотерапии: это активность плазминогена, плотность фибринового сгустка, содержание РФМК в этаноловом тесте и количество тромбоцитов. Установлены периоды ПХТ с повышенной опасностью возникновения геморрагических и/или тромботических осложнений. Полученные результаты позволяют проводить своевременную диагностику и коррекцию терапии этих, осложнений. Отмечено повышение коагуляционной активности при синдроме системного воспалительного ответа (снижение %ПИ, увеличение уровня РФМК в орто-фенантролиновом тесте и удлинение времени Хагеман-зависимого эуглобулинового лизиса — XIIa-ЗЭЛ) и сепсисе (повышение количества фибриногена и уровня РФМК в этаноловом и орто-фенантролиновом тестах, удлинение времени XIIa-ЗЭЛ). Определение маркеров тяжелых инфекционно-септических осложнений наряду с клинической картиной заболевания дает возможность вовремя оценить тяжесть состояния и в соответствии с этим назначить адекватную терапию осложнений и своевременно перевести больного в отделение интенсивной терапии. Установлены показатели коагулограммы, позволяющие устанавливать неблагоприятный прогноз у больных ОМЛ при сепсисе (концентрация фибриногена, количество РФМК в этаноловом тесте и D-димеров). Положения, выносимые на защиту На всех этапах лечения острого миелобластного лейкоза (индукции, консолидации ремиссии, поддерживающей терапии) в крови больных увеличивается уровень маркеров внутрисосудистого свертывания и фибринолиза, в том числе продуктов деградации фибрина D-димеров.

На протяжении всех курсов полихимиотерапии у больных острым 'миел областным лейкозом угнетена фибринолитическая активность (Хагеман-зависимый фибринолиз), повышена концентрация фибриногена и активность фактора VIII, что подтверждает постоянное наличие состояния гиперкоагуляции. Факторами прогноза тяжелого геморрагического синдрома у больных OMJI являются снижение активности плазминогена, повышение РФМК в этаноловом тесте, низкая плотность фибринового сгустка и при тромбоцитопении менее 35×10%.

При развитии" синдрома системного воспалительного ответа и сепсиса у больных острым миелобластным лейкозом происходит углубление процессов гиперкоагуляции с повышенным присутствием в крови маркеров внутрисосудистого свертывания и фибринолиза и продуктов деградации фибрина (D-димеров) с одновременным удлинением времени XIIa-ЗЭЛ (угнетение общей фибринолитической активности), повышением активности ATIII, фактора VIII и снижениемпротеина С. Эти изменения свидетельствуют о неустойчивом равновесии коагуляционной-антикоагулянтной системы и возможном возникновении тяжелых геморрагических осложнений.

Коагулологическими маркерами развития инфекционно-септических осложнений у больных OMJI являются снижение %ПИ, повышение уровня фибриногена и РФМК в этаноловом и орто-фенантролиновом тестах и D-димеров, удлинение времени XIIa-ЗЭЛ с тенденцией к повышению активности ATIII и ф. VIII с одновременным начавшимся потреблением протеина С. Апробация диссертационного материала Результаты исследования и основные положения работы обсуждены на конференции Актуальные вопросы современной медицины (Киров, 2003) и заседании Кировского областного научного общества гематологов и трансфузиологов (Киров, 2004).

По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них в центральной печати — 8, зарубежной — 2 и местной — 2. Реализация работы (внедрение в практику) Результаты работы внедрены в практическуюработу лаборатории биохимии крови и гематологической клиники ГУ КНИИГиПК. Материалы диссертации используются в учебном процессе для слушателей кафедры гематологии и трансфузиологии Пермской Государственной Медицинской академии.

105 ВЫВОДЫ.

1. У больных ОМЛ при диагностике заболевания выявлена высокая частота геморрагических осложнений, связанных не только с глубокой степенью тромбоцитопении, но и изменениями коагуляционного гемостаза: удлинением времени XIIa-ЗЭЛ, повышением активности плазминогена, ATIII, ф. УШ, уровня РФМК в этаноловом и орто-фенантролиновом тестах, D-димеров, снижением активности протеина С и %ПИ.

2. На всем протяжении полихимиотерапии у больных ОМЛ отмечается гиперкоагуляция: в периоде индукции-консолидации ремиссии — высокий уровень РФМК и D-димеров, удлинение времени XIIa-ЗЭЛ, снижение %ПИ, плотности фибринового сгустка и увеличение активности ф. УШ, сохраняющиеся и в состоянии полной ремиссии. Во время поддерживающей терапии маркеры внутрисосудистого свертывания и фибринолиза в крови также увеличены.

3. Факторами прогноза тяжелого геморрагического синдрома у больных ОМЛ являются снижение активности плазминогена менее 76%, плотности фибринового сгустка (Amin более 0,55), повышение уровня РФМК в этаноловом тесте более 2,5 у.е. при тромбоцитопении менее 35×109/л.

4. При инфекционно-септических осложнениях у больных ОМЛ усиливается склонность к гиперкоагуляции. При ССВО происходит снижение %ПИ, удлинение времени XIIa-ЗЭЛ, увеличение уровня РФМК в орто-фенантролиновом тесте и D-димеров. При сепсисе отмечено дальнейшее удлинение времени XIIa-ЗЭЛ, повышение уровня РФМК и концентрации фибриногена.

5. К факторам крайне неблагоприятного прогноза при сепсисе у больных ОМЛ следует отнести повышение концентрации фибриногена более 6 г/л, уровня РФМК в этаноловом тесте более 3,7 у.е. и D-димеров до 1001−1500 нг/мл и выше.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. В целях ранней диагностики состояния гиперкоагуляции и профилактики тяжелых геморрагических осложнений у больных ОМЛ при диагностике заболевания следует определять не только количество тромбоцитов, но и %ПИ, присутствие маркеров внутрисосудистого свертывания и фибринолиза (уровень РФМК в этаноловом и орто-фенантролиновом тестах) и продуктов деградации фибрина (D-димеры), время XIIa-ЗЭЛ, активность ф. УШ, плазминогена, ATIII и протеина С.

2. Для динамического наблюдения за состоянием гемостаза у больных ОМЛ на протяжении всех курсов полихимиотерапии и в состоянии ремиссии определен комплекс методов, позволяющий осуществлять мониторинг системы гемостаза: %ПИ, количество РФМК в этаноловом и орто-фенантролиновом тестах и D-димеров, время XIIa-ЗЭЛ, активность ф. УШ и плотность фибринового сгустка (Amjn).

3. Для прогнозирования тяжелого геморрагического синдрома у больных ОМЛ при диагностике заболевания, после I курса индукции и II консолидации ремиссии показаниями к дальнейшему проведению профилактических мероприятий (переливание свежезамороженной плазмы) являются снижение активности плазминогена <76%, плотности фибринового сгустка (Amin>0,55), повышение уровня РФМК в этаноловом тесте >2,5 у.е. при тромбоцитопении <35×109/л.

4. У больных ОМЛ при синдроме системного воспалительного ответа в процессе проведения ПХТ рекомендуется определять %ПИ, время XIIa-ЗЭЛ, количество РФМК в орто-фенантролиновом тесте и D-димеров. При сепсисе следует учитывать наличие неблагоприятных факторов развития состояния гиперкоагуляции с возможным переходом его в тяжелую кровоточивость: количество фибриногена >6 г/л, уровень РФМК в этаноловом тесте >3,7 у.е. и D-димеров — до 1001−1500 нг/мл и выше.

5. Для прогнозирования тяжелого геморрагического синдрома при сепсисе у больных ОМЛ в процессе проведения полихимиотерапии показаниями к дальнейшему проведению профилактических мероприятий являются снижение активности плазминогена <90% при тромбоцитопении <15×10%.