Использование тест-препаратов для фенотипирования окислительного метаболизма и ацетилирования при профессиональном отборе и расстановке кадров фармацевтических предприятий

Актуальность исследования. Государственная политика России в области укрепления здоровья последние годы характеризуется признанием необходимости охраны здоровья населения как главного фактора экономического роста и обеспечения национальной безопасности страны. Разработка и внедрение новых способов профилактики профессиональных заболеваний на предприятиях является одной из актуальных задач практического здравоохранения [15,40,42].

Существующие ранее способы профилактики профессиональных заболеваний на химическом и химико-фармацевтическом производстве касались улучшения технологических процессов: снижения ПДК химических веществ и полупродуктов в воздухе рабочей зоны, усиление герметичности производств, автоматизации и механизации процессов [88,98]. Несмотря на совершенствование технологии профзащит при получении лекарственных веществ и биологически активных препаратов, а также развитие герметичных производств лекарств, исключить полностью попадание химических соединений в организм невозможно. Даже при условии всех нормативов, загрязнения рабочей зоны, проникновение производимых веществ в ткани и биожидкости человека небезопасно для его здоровья.

В связи с этим, становится актуальной проблема разработки способов профилактики возможных заболеваний, связанных с профессиональной деятельностью сотрудников химико-фармацевтических предприятий.

Ранее предлагаемые способы контроля метаболизма — клинические, иммунологические, биохимические — могут только констатировать общие реакции организма на любую абсорбцию химического вещества, то есть не являются специфическими и не могут быть использованы для прогноза воздействия химических веществ на организм человека [50,72].

Преимуществом разработанных нами способов профотбора, помимо предупреждения нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы и хронической профессиональной интоксикации лекарственными средствами в процессе производства является высокая экспрессность и возможность прогнозирования профпатологий.

Такой подход к профессиональному отбору гарантирует рабочим длительное сохранение высокого уровня здоровья, профессионального долголетия, высокую производительность труда. Предполагается, что это приведет к сокращению числа лиц, имеющих значительные отклонения в здоровье к пенсионному возрасту. Администрация предприятий, медицинских учреждений и органы социального обеспечения не будут иметь определенных финансовых, юридических и экономических трудностей, связанных с лечением и содержанием нетрудоспособного рабочего.

Перечисленный круг нерешенных вопросов в области профилактики профзаболеваний определил актуальность, цель и задачи настоящей работы, которая проводилась в рамках программы президента по укреплению здоровья населения РФ.

Цель работы: Разработать методологию фенотипирования окислительного метаболизма и ацетилирования с использованием тест — препаратов для профессионального отбора и расстановки кадров фармацевтических предприятий.

Задачи исследования:

1. Разработать фармакокинетические модели биотест-ацетиляторов (изониа-зид, новокаинамид, нитразепам, сульфадимезин, гидралазин, амидопирин, фенелзин, сульфален, Д-пеницилламин) и биотест-окислителей (антипирин, сибазон, индометацин, фенилбутазон, дикумарин, карбамазепин, варфарин, дифенин, нортриптилин, пармидин, толбутамид, гексобарбитал).

2. Исследовать влияние функционального состояния печени на элиминацию маркеров-ацетиляторов (сульфален, гидралазин) и маркеров-окислителей (антипирин, пармидин) у работников фармацевтических предприятий.

3. Изучить возможность использования методик определения активности метаболических процессов для профессионального отбора и расстановки кадров фармацевтических предприятий.

4. Оценить показатели прогностической специфичности и эффективности профессионального отбора и расстановки кадров фармацевтических предприятий по активности ацетилирования и окислительного метаболизма.

Научная новизна.

Впервые проведены комплексные исследования по разработке методик профессионального отбора на химико-фармацевтические предприятия, в основу которых были положены критерии активности метаболической функции печени с учетом индивидуальных особенностей биохимических процессов организма человека.

Доказана высокая избирательность предлагаемых методик с учетом «непереносимости» ксенобиотика для строго установленных групп препаратов у каждого кандидата.

Следует отметить ещё- одну модификацию предложенных методик отбора: это использование в качестве биотеста любого лекарственного препарата, с которым предполагается производственный контакт, определение его биотрансформационных и фармакокинетических параметров у конкретного испытуемого, анализ и сопоставление полученных величин с уже установленными (известными) пограничными пределами (критерии оценки) в популяции на основе результатов проведения отбора кандидата. Селективность такой модификации чрезвычайно высока.

Практическая значимость.

В практику здравоохранения предложены информативные методики профессионального отбора рабочих и служащих химико-фармацевтических предприятий по активности метаболических процессов.

В качестве показателя оценки профессиональной пригодности по критерию — здоровье предлагается использовать прогностический коэффициент отношения суммы метаболитов веществ — маркеров к нативной части этих соединений.

Внедрение результатов работы.

Полученные результаты внедрены в работу ОАО «Фармстандарт — лексред-ства» г. Курска, Курской городской клинической инфекционной больницы имени H.A. Семашко, Курского областного онкологического диспансера.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Обоснование использования индивидуальной фармакокинетики лекарственных веществ для разработки методик оценки метаболической активности по величинам клиренса препарата (тела), константе элиминации, периоду полуэлиминации и объему распределения.

2. Методики профессионального отбора с использованием тест-веществ маркеров, метаболизируемых в организме преимущественно одним путем: ацети-лированием или окислением.

3. Определение степени активности процессов биотрансформации у группы наблюдаемых с использованием маркеров — ацетиляторов (сульфалена и ап-рессина) и маркеров — окислителей (антипирина и пармидина) с учетом активности печеночных ферментов.

4. Выявление «групп риска» среди рабочих и служащих химико-фармацевтических предприятий с использованием методик определения активности ацетилирования, окисления и расчета коэффициента прогнозирования возможности кумуляции веществ в организме.

5. Способ дополнительной прогностической оценки в общем диспансерном обследовании работников химико-фармацевтических предприятий с учетом рабочего стажа на производстве.

Апробация работы.

Результаты исследования доложены и обсуждены на конгрессе «Человек и его здоровье», на конференциях КГМУ, на итоговой сессии КГМУ, 2003, 2004, 2005 гг., на III конгрессе молодых ученых и специалистов «Наука о человеке», Томск 2004., на IX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва 2004.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 1 — в центральной печати. Из научных трудов, опубликованных в соавторстве, в диссертацию включены материалы, полученные лично автором.

Структура и объем работы.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материала и методов исследования (глава II), 3-х глав (III — V), в которых изложены результаты исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 160 источников, в том числе 41 — зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ.

1. Проведены фармакокинетическне исследования препаратов, основным путем метаболизма которых является ацетилирование (изониазид, новокаина-мид, нитразепам, сульфадимезин, гидралазина, амидопирина, фенелзин, сульфален, Д-пеницилламин) и окисление (антипирин, сибазон, индомета-цин, фенилбутазон, дикумарин, карбамазепин, варфарин, дифенин, нортрип-тилин, пармидин, толбутамид, гексобарбитал).

2. Составлены модельные схемы выбора универсальных препаратов-маркеров для оценки скорости ацетилирования и окисления. Выявлено, что в качестве тест-препаратов для определения уровня ацетилирования могут быть использованы сульфален и гидралазин, а окисления — антипирин и пармидин, фармакокинетика которых отражает общую картину активности процессов ацетилирования и окисления.

3. Рассчитаны границы фармакокинетических параметров для определения. групп «медленных ацетиляторов» (1:У2тах < }/гсхр, С^ш > С11ехр, Ус]т-п < Уйехр) и медленных окислителей" (?/2тах < 1У2ехр> С11т{п > С11ехр, Ус1тт < VdeXp), «быстрых ацетиляторов» (^/2тах > ^/2схР, С1гт! п<�С1гсхР> Vdmin>VdeXp) и «быстрых окислителей» ^½п, ах > 1:½схр, С11т1п<�С11ехР, «^с1т1п>У (3ехр).

4. Показана зависимость скорости реакций первой фазы биотрансформации изучаемых лекарственных веществ (ацетилирование и окисление) при фар-макогенетически обусловленном или приобретенном нарушении активности печеночных ферментов. Доказана возможность сочетанного использования клинико-биохимических показателей и фармакокинетических параметров тест-препаратов для отбора кандидатов в сотрудники химико-фармацевтических предприятий по степени метаболической трансформации лекарственных веществ.

5. Выявлена обратная корреляционная зависимость между уровнем ацетилирования и окисления тест-препаратов у работников химико-фармацевтических предприятий и временной нетрудоспособностью. Средняя продолжительность временной нетрудоспособности в группах «медленных ацетиляторов» и «медленных окислителей» составила 19,5±0,8 и 21,1±1,4, а в группах «быстрых ацетиляторов» и «быстрых окислителей» — 4,5±0,5 и 5,3±0,4 дня соответственно.

6. Разработанные методы профотбора по степени метаболической трансформации тест-препаратов позволяют выявить предрасположенность к токсическому воздействию ксенобиотиков у кандидатов в работники химико-фармацевтических предприятий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При проведении фармакокинетических исследований целесообразно для определения уровня ацетилирования в организме использовать сульфален или гидралазин, а для определения уровня окисления — антипирин или пармидин, отражающих общий профиль метаболических процессов указанной направленности.

2. Определение фармакокинетических параметров тест-препаратов рекомендуется использовать для определения функциональной активности печени и почек и диагностики патологии с их стороны.

3. При отборе и расстановке кадров на химико-фармацевтических предприятиях, наряду с клинико-биохимическими параметрами, целесообразно использовать фармакокинетические показатели тест-препаратов.