Клинико-функциональная характеристика, прогнозирование и коррекция неврологических нарушений у детей с перинатальными гипоксическими поражениями головного мозга, их ранними и отдаленными последствиям

Актуальность научногоисследования.

Перинатальные поражения головного мозга занимают ведущее место в структуре заболеваний нервной системы у детей, составляя 60−80% (Пальчик А.Б., Шабалов Н. П., 2001; Барашнев Ю. И., 2007; Berger R., Gamier Y., 2000; Volpe J.J., 2001). Наиболее частой причиной их является гипоксия-ишемия мозга, достигающая 40−50% среди этиологических факторов (Шабалов Н.П. и соавт., 1999; Барашнев Ю. И., 2000; Gonzalez de Dios J., Moya M., 1996). Церебральные поражения, возникшие в перинатальном периоде, играют ведущую роль в дальнейшей дезадаптации и инвалидизации детей. (Заваденко Н.Н., 1999; Тонкова-Ямпольская' Р.В., 2002; Барашнев Ю. И. и соавт., 2006; Кузенкова Л. М., 2006; Nyakas С. et al., 1996; Berger R., Gamier Y., 2000; Volpe J.J., 2001).

Ведущим звеном в патогенезе перинатальных поражений центральной нервной системы является нарушение церебральной гемодинамики (Барашнев Ю.И., 2002; Зубарева Е. А., 2006; De Vries L.S., van Bel F., 2006) Гемоди-намическое обеспечение головного мозга ребенка является важным фактором, влияющим на течение и исход восстановительного процесса, а также-последующую адаптацию организма к изменяющимся условиям внешней среды (Ильенко Л.И. с соавт., 2003; lives P. et al., 2004; Ojala T. et al, 2004). Доминирующее влияние на тонус магистральных сегментов и артериоло-капиллярного русла церебральных артерий оказывает вегетативная нервная система, регуляторная функция которой определяет течение процессов адаптации у ребенка и, в значительной степени, саногенетические возможности организма (Вейн A.M., 2003; Панкова Т. Б., Бородулина Т. А., 2002; Mehta S.K. et al., 2002; Galland В.S. et al., 2006, Longin E. et al., 2006). Перинатальная гипоксия оказывает выраженное дестабилизирующее влияние на высшие вегетативные центры, следствием чего являются различные вегетативные дисфункции (Шиляев P.P. с соавт., 1998; Кравцова JI.A., 2000; Тюкова Н. В. с соавт., 2000; Яцык Г. В. с соавт., 2004; Su C.F. et al., 2005).

Исследования последних лет показали важное значение нейротрофиче-ских факторов в контроле процессов созревания, дифференцировки и образования нейронных сетей на ранних этапах онтогенеза, а также в сохранении жизнеспособности зрелых нейронов ЦНС (Гомазков O.A., 2003; Голосная Г. С., 2005; Davis A.M., 1994; Almli C.R. et al., 2000; Aloe L., Iannitelli A., 2001). Особая роль в поддержании нормальной деятельности мозга принадлежит регуляторным пептидам, являющимся нейромодуляторами ЦНС (Аш-марин И.П. с соавт., 1999; Соколова H.A. с соавт., 2002; O’Dorisio M.S. et al., 2002; Nelson P.G. et al., 2006). В' настоящее время доказано значение этих-факторов в поддержании динамического гомеостаза при ишемических и ней-родегенеративных церебральных расстройствах (Мясоедова Н.Ф. с соавт., 1999; Грудень М. А., 2001; Holttzman DsM., Mobley W.C., 1994).

По мнению ряда исследователей, перинатальные поражения* головного мозга могут протекать волнообразно, манифестируя в критические периоды постнатального онтогенеза (Хаттенлочер П.Р., 1994; Пальчик А. Б. с соавт., 2001; Барашнев Ю. И., 2002). По напряженности происходящих в организме морфофункциональных перестроек особое место среди них занимают первый год жизни ребенка и подростковый период (Баранов A.A., 1999; Скворцов И. А., Ермоленко H.A., 2003; Жданова JI.A. с соавт., 2007). Однако большинство научных работ в области перинатальной неврологии посвящено изучению нарушений деятельности головного мозга вопределенном, четко ограниченном возрастном периоде (Голосная Г. С. с соавт., 2005; Дегтярева М. Г. с соавт., 2005; Berger R., Garnier Y., 2000). В связи с этим представляет интерес изучение трансформации церебральных поражений у новорожденных в неврологическую патологию у детей и подростков.

Недостаточно изученными остаются особенности церебральной гемодинамики и вегетативной регуляции у детей в зависимости от неврологических проявлений перинатальных гипоксических поражений головного мозга в различные возрастные периоды. Остаетсянеясной взаимосвязь изменения продукции отдельных нейропептидов и нейротрофических факторов с динамикой неврологических нарушений у детей с перинатальной церебральной патологией.

Таким образом, изучение механизмов формирования и трансформации неврологических расстройств у детей при перинатальных гипоксических поражениях головного мозга и их последствиях позволит разработать новые прогностические критерии данной патологии и оптимизировать тактику коррекции неврологических нарушений в различные возрастные периоды.

Цель научного исследования Установить особенности неврологических расстройств во взаимосвязи, с изменениями церебральной гемодинамики, вегетативной регуляции, продукции отдельных нейропептидов и нейротрофических факторов у детей, перенесших перинатальные гипоксические поражения головного мозга средней степени тяжести, и разработать систему мероприятий по их прогнозированию и коррекции с оценкой эффективности лечения.

Задачи научного исследования.

1. Дать характеристику клинико-эхографических церебральных показателей и мозгового кровотока, начиная с антенатального периода, у новорожденных с перинатальными гипоксическими поражениями головного мозга средней степени тяжести.

2. Определить структуру неврологических расстройств у детей первого года жизни, перенесших перинатальные гипоксические поражения головного мозга средней степени тяжести, и их трансформацию к подростковому возрасту.

3. Выявить различия в характере изменений церебрального кровотока, вегетативной регуляции, показателей продукции нейропептида субстанции Р и нейротрофического фактора головного мозга ВБКР у детей первого года жизни, перенесших перинатальные гипоксические поражения головного мозга средней степени тяжести, в зависимости от ведущего неврологического синдрома и динамики клинико-эхографических показателей головного мозга.

4. Установить особенности изучаемых гемодинамических и регуляторных показателей, способствующие проявлению вегетативных и гемоликворо-динамических расстройств у детей подросткового возраста, перенесших перинатальные гипоксические поражения головного мозга средней степени тяжести.

5. Оценить влияние нейропептидного препарата семакса у детей первых трех месяцев жизни и метода ритмического теплового воздействия на на-золабиальную область у подростков 15−17 лет на проявления последствий перинатальных гипоксических поражений головного мозга, научно обосновать целесообразность их использования:

6. Разработать систему мероприятий по прогнозированию и коррекции с оценкой эффективности лечения неврологических расстройств у детей с перинатальными гипоксическими поражениями головного мозга средней степени тяжести и их последствиями.

Научная новизна исследования.

• Обоснована концепция сопряженности трансформации неврологических расстройств в процессе постнатального нейроонтогенеза у детей, перенесших перинатальные гипоксические поражения головного мозга средней степени тяжести, с изменением продукции нейротрофического фактора головного мозга ВБОТ и нейропептида субстанции Р, нарушениями церебральной гемодинамики и вегетативного гомеостаза.

• Доказана связь синдромов доброкачественной внутричерепной гипертен-зии и расстройства вегетативной нервной системы на первом, году жизни с последующим развитием вегетативных и гемоликвородинамических расстройств в подростковом возрасте у детей, перенесших перинатальные гипоксические поражения головного мозга средней степени тяжести. Выделены особенности изменений мозгового кровотока на антенатальном этапе и в раннем неонатальном периоде у детей при перинатальных ги-поксических поражениях головного мозга средней степени тяжести. Доказаны наиболее выраженные изменения вегетативного гомеостаза и церебральной гемодинамики при синдроме доброкачественной внутричерепной гипертензии и наименее выраженные — при нарушении моторного развития у детей первых трех месяцев жизни, перенесших перинатальные гипоксические поражения головного мозга средней степени тяжести! Выявлена сопряженность повышения продукциинейропептида субстанции Р с нормализацией цереброваскулярной резистентности и снижения^ продукции нейротрофического фактора головного мозга ВВ№ с отсутствием положительной* динамики клинико-эхографических показателей головного мозга к трехмесячному возрасту у детей, перенесших перинатальные гипоксические поражения головного мозга средней степени тяжести.

Установлено снижение адаптационных возможностей аппарата ауторегу-ляции мозгового кровообращения и вегетативной регуляции у детей подросткового возраста, перенесших перинатальные гипоксические поражения головного мозга средней степени тяжести, сопряженное со снижением продукции нейропептида субстанции Р в возрасте 10−14 лет и нейротрофического фактора головного мозга ВВ№ - в 15−17 лет. Доказана прогностическая-значимость изменения значений индекса резистентности во внутренней сонной артерии плода’в сроки 38−41 недель гес-тации для развития перинатальных гипоксических поражений головного мозгаснижения количества нейротрофического фактора, головного мозга ВБШ7 в крови у детей в трехмесячном возрасте для нарушения моторного развития к концу первого полугодия жизни.

• Установлена значимость допплерометрических показателей: индекса резистентности в передней мозговой артерии и средней скорости кровотока в вене Галена — для оценки эффективности восстановительного лечения у детей с изучаемой патологией в первые три месяца жизни.

• Доказано позитивное влияние семакса не только на динамику клинико-неврологической картины, но и на показатели церебрального кровотока, вегетативной регуляции и продукции нейропептида субстанции Р у детей с перинатальными гипоксическими поражениями головного мозга средней степени тяжести в раннем восстановительном периоде.

• Обоснована возможность улучшения параметров вегетативного статуса, адаптационных резервов аппарата ауторегуляции мозгового кровообращения, снижения частоты и выраженности клинических проявлений вегетативной дистонии у подростков 15−17 лет, перенесших перинатальные гипоксические поражения головного мозга средней степени тяжести, путем применения немедикаментозного метода ритмического теплового воздействия на назолабиальную область.

Практическая значимость исследования.

Разработана система мероприятий по прогнозированию и коррекции с оценкой эффективности лечения неврологических расстройств при перинатальных гипоксических поражениях головного мозга средней степени тяжести, начиная с антенатального периода, и их последствиях.

Представлена структура неврологических расстройств у детей с перинатальными гипоксическими поражениями головного мозга средней степени тяжести в периоде новорожденное&trade-, на первом году жизни и в подростковом возрасте, что позволяет проводить целенаправленное и раннее выявление минимальных проявлений наиболее частых синдромов при этой патологии.

Рекомендованы ультразвуковые показатели, являющиеся критериями прогнозирования развития перинатальной церебральной патологии на антенатальном этапе, оценки эффективности лечения неврологических расстройств у детей в раннем восстановительном периоде перинатальных гипок-сических поражений головного мозга средней степени тяжести, что важно для дифференцировки терапевтической тактики.

Предложены дополнительные биохимические критерии прогнозирования динамики неврологических расстройств на первом году жизни у детей при перинатальных гипоксических поражениях головного мозга средней степени тяжести.

Представлен прогностический алгоритм проявления неврологических расстройств в подростковом возрасте у детей, перенесших перинатальные гипоксические поражения головного мозга средней степени тяжести.

Дополнена тактика коррекции неврологических нарушений у детей, перенесших перинатальные гипоксические поражения головного мозга средней степени тяжести, в раннем восстановительном периоде и в подростковом возрасте.

Основные положения, выносимые на защиту.

• Развитие и трансформация неврологических расстройств в процессе пост-натального нейроонтогенеза у детей, перенесших перинатальные гипоксические поражения головного мозга средней степени тяжести, происходит во взаимосвязи с изменением продукции нейротрофического фактора головного мозга ЕЮШ7 и нейропептида субстанции Р, нарушениями вегетативной регуляции и церебральной гемодинамики.

• Допплерометрический контроль церебральной гемодинамики плода и ребенка первых трех месяцев жизни, определение количества нейротрофического фактора головного мозга ВБОТ в крови у детей в трехмесячном возрасте и применение прогностического алгоритма проявления неврологических нарушений у подростков способствуют оптимизации прогнозирования и оценки эффективности лечения неврологических расстройств при перинатальных гипоксических поражениях головного мозга средней степени тяжести и их последствиях. • Применение нейропептидного препарата семакса в первые три месяца жизни и ритмического теплового воздействия на назолабиальную область-в подростковом возрасте у детей, перенесших перинатальные гипоксиче-ские поражения головного мозга средней степени тяжести, оказывает положительное влияние на вегетативную регуляцию, церебральную гемодинамику и способствует оптимизации коррекции неврологических расстройств.

Апробация работы.

Основные положения работы доложены на Съезде Европейской Федерации Неврологических Обществ (Прага, 1997), II Съезде Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины «Перинатальная неврология» (Москва, 1997) — на’республиканских семинарах: «Новые технологии охраны здоровья семьи» (Иваново, 1997, 1998, 1999; 2000, 2001), «Автоматизированные системы управления в акушерстве и педиатрии» (Иваново, 1998), «Медико-социальные проблемы формирования здоровья* подростков» (Иваново, 1999, 2000), «Организация медицинской помощи детям подросткового возраста» (Иваново, 2001, 2002, 2003), выездном семинаре «Мониторинг детей с перинатальными поражениями ЦНС от 0 до 7 лет» (Пенза, 2000) — Всероссийском Форуме школ, содействующих здоровью (Иваново, 2000), V Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2003) — на республиканских научно-практических конференциях: «Укрепление здоровья детей в школе» (Казань, 2000), «Актуальные проблемы лабораторной и функциональной диагностики в акушерстве, гинекологии и перинатологии» (Иваново, 2002), «Кардиологические проблемы в акушерстве, гинекологии и перинатологии» (Иваново, 2006), на республиканских научных конференциях: «Молодые женщины в науке» (Иваново, 2004), «Иммунология репродукции» (Иваново, 2005) — международных научных конференциях «Перинатальная психология и медицина.

Психосоматические расстройства в акушерстве, гинекологии, педиатрии и терапии" (Иваново, 2001), «Механизмы функционирования висцеральных систем» (Санкт-Петербург, 2003), «Гемореология в микрои макроциркуляции» (Ярославль, 2005), «Актуальные проблемы адаптации организма в норме и патологии» (Ярославль, 2005) — IX, X, XI, ХП Конгрессах педиатров России (Москва, 2005, 2006, 2007, 2008), IX Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006), Международном Конгрессе «Внутриутробный ребенок и общество. Роль перинатальной психологии в акушерстве, неонатологии, психотерапии и социологии» (Москва, 2007), первом Балтийском конгрессе по детской неврологии (Санкт-Петербург, 2007) — на международном симпозиуме «Взаимодействие нервной и иммунной систем» (Санкт-Петербург, 2007) — республиканской научно-практической конференции «Профилактика социального сиротства в Российской Федерации» (Иваново, 2008).

Публикации, внедрение результатов работы.

По материалам диссертации опубликовано 78 научных работ, в числе которых 9 — в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ, патенты на изобретения (3), методические рекомендации МЗ РФ № 2000/28 «Организация работы медицинской, психологической служб по реабилитации детей с перинатальными поражениями ЦНС» (2000), пособие для врачей «Мониторинг за детьми с перинатальными поражениями ЦНС от 0 до 1 года жизни» (2001). Результаты исследования включены в экспертную систему автоматизированной программы «Мониторинг здоровья детей с 0 до 7 лет с перинатальными поражениями ЦНС» (сертификат качества Минздрава России № 025, 1999), которая внедрена на территории Ивановской области (Акт передачи от 25.01.2000 г., приказ управления здравоохранения Ивановской области «О внедрении мониторинга детей 0−7 лет с перинатальными поражениями центральной нервной системы в Ивановской области», 1999) и в работу врачебно-санитарной службы Куйбышевской железной дороги (Акт внедрения от 24.11.2000 г.). Материалы исследования включены в монографию «Перинатальные поражения нервной системы и их последствия у детей: клиника, прогнозирование, диагностика, профилактика и коррекция, соматическое здоровье» (2007).

Результаты исследований и вытекающие из них рекомендации внедрены в работу отделений патологии беременных, отделений новорожденных, психоневрологического отделения восстановительного лечения детей с перинатальными поражениями ЦНС, консультативно-диагностической поликлиники ФГУ «Ивановский научно-исследовательских институт материнства и детства им. В. Н. Городкова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи».

Получены патенты на изобретения: «Способ прогнозирования степени тяжести перинатального гипоксического поражения головного мозга у доношенных новорожденных» № 2 257 147 от 27.07.2005 г.- «Способ оценки эффективности лечения детей с перинатальными поражениями головного мозга в раннем восстановительном периоде» № 2 279 849 от 20.07.2006 г.- «Способ прогнозирования нарушения моторного развития у детей первого года жизни с перинатальными гипоксическими поражениями головного мозга» № 2 319 154 от 10.03.2008 г.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 336 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания объема и методов исследования, четырех глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический список использованной литературы включает 229 отечественных и 224 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 75 таблицами, 26 рисунками.

ВЫВОДЫ.

1. Клинико-эхографические показатели головного мозга у доношенных новорожденных с гипоксическими церебральными поражениями средней степени тяжести отражают преобладание внутричерепной гипертензии более чем у половины детей и общего угнетения центральной нервной системы у трети пациентов на фоне умеренно выраженного отека с преимущественным поражением перивентрикулярной области. В раннем не-онатальном периоде у этих детей отмечается нарушение динамики становления мозгового кровотока, выражающееся в снижении резистентности церебральных артерий в первый день жизни и повышении ее к пятому дню по сравнению со здоровыми детьми, чему предшествует антенатальное повышение цереброваскулярной резистентности в трети случаев.

2. У детей с перинатальными «гипоксическими поражениями головного мозга средней степени тяжести ведущими неврологическими синдромами в раннем восстановительном периоде являются доброкачественная внутричерепная гипертензия в двух клинико-эхографических вариантах: с наличием умеренного расширения ликворосодержащих пространств или его отсутствием, и нарушение моторного развития, сочетающиеся с расстройством вегетативной нервной системы и синдромом гиперактивного поведения с гипервозбудимостью, который становится наиболее частым исходом к концу первого года жизни.

3. Доброкачественная внутричерепная гипертензия у детей первого года жизни, перенесших перинатальные гипоксические поражения головного мозга средней степени тяжести, сопровождается повышением суммарного воздействия сегментарных влияний вегетативной нервной системы, парасимпатического вклада в вегетативную регуляцию, • парасимпатической реактивности, резистентности церебральных артерий в возрасте одного месяца жизни и усилением интракраниального венозного оттока на протяжении раннего восстановительного периода. Нормализация цереброва-скулярной резистентности к возрасту трех месяцев жизни у этих детей' сопряжена с повышением в динамике продукции нейропептида субстанции Р:

4. При нарушении моторного развития у детей первого года жизни, перенесших перинатальные-гипоксические поражения головного мозга средней степени' тяжести, наблюдаетсяповышение интегрального влияния симпатических и парасимпатических механизмов вегетативной регуляции в течение раннего восстановительного периода. Снижение продукции' нейротрофического фактора головного мозга ЕШОТ у частипациентов в трехмесячном-возрасте, по сравнению со здоровыми ¡-детьми, сопряженос* нарушением-моторного развития’к концу первого полугодия жизни.

5. При отсутствии положительной динамики клинико-эхографических показателей головного мозга к трехмесячному возрасту у детейперенесших перинатальные гипоксические поражения головного мозга средней степени тяжести, отмечается снижение парасимпатического вкладав вегетативную регуляцию, повышение интракраниального венозного оттока и снижение продукции нейротрофического фактора головного мозга ВБМР по сравнению со здоровыми детьми.

6. В подростковом возрасте у детей, перенесших перинатальные гипоксические поражения головного мозга средней степени тяжести, проявляются вегетативные и гемоликвородинамические расстройства в виде вегетативной дистонии с выраженным цефалгическим синдромом и доброкачественной внутричерепной гипертензии.

7. Проявление вегетативных и гемоликвородинамических расстройств в подростковом возрасте у детей, перенесших перинатальные гипоксические поражения головного мозга средней степени тяжести, сочетается с повышением симпатической направленности вегетативной регуляции, ее дезадаптивными реакциями, снижением адаптационных возможностей мозгового кровообращения, обусловленного смещением порога ауторегу-ляции в сторону констрикторных реакций, высокой частотой венозной дисциркуляции средней степени выраженности, сопряженных со снижением продукции нейропептида субстанции Р в возрасте 10−14 лет и ней-ротрофического фактора головного мозга ВОШ7 — в 15−17 лет.

8. Включение нейропептидного препарата семакса в комплекс восстановительной терапии у детей-с перинатальными гипоксическими поражениями головного мозга средней степени тяжести в* раннем восстановительном периоде способствует купированию1 клинических проявлений доброкачественнойвнутричерепной гипертензии, расстройства вегетативной нервной' системы, нарушения моторного развитияповышению продукции^ нейропептида субстанции Р, активности, парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, снижению вклада церебральных эрготропных влияний-в вегетативную регуляцию и нормализации интракраниального венозного оттока.

9. Метод ритмического теплового воздействия на назолабиальную область способствует купированию клинических проявлений расстройства вегетативной нервной системы, повышению парасимпатической направленности вегетативной регуляции и оказывает выраженное положительное влияние на адаптационные возможности аппарата ауторегуляции мозгового кровообращения у подростков 15−17 лет, перенесших перинатальные гипоксические поражения головного мозга средней степени тяжести.

10. Разработанная система мероприятий у детей с перинатальными гипоксическими поражениями головного мозга средней степени тяжести и их последствиями, включающая прогнозирование развития неврологических расстройств, начиная с антенатального периода, дополнения в комплексную программу их лечения с оценкой его эффективности на первом году жизни и в подростковом возрасте, способствует раннему выявлению неврологических нарушений в различные периоды постнатального нейроон-тогенеза и оптимизации их коррекции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Беременным женщинам с недостаточностью маточнои фетоплацентарно-го кровообращения в третьем триместре беременности рекомендуется проводить допплерографическое исследование церебрального кровотока плода дляуточнения прогноза развития перинатальных, гипоксических поражений головного мозга и степени их тяжести.

2. Детям с. перинатальными гипоксическими. поражениями головного мозга: средней степени тяжести рекомендуется в трехмесячном-возрасте для прогноза нарушения моторного развития! к концу первого: полугодия жизни: определять количество нейротрофического фактора? головного мозга/ ВБКЕ в крови, для оценки эффективностивосстановительного лечения? пров. одить допплерографическое: исследование церебрального кровотока с определениеминдекса резистентности в? передней мозговой" артерии и средней скорости 1фовотока в вене Галена.

3. Детямпервых трех, месяцев' жизни, перенесшимперинатальные гипокси-ческие поражения головного мозга средней степенитяжестипри доброкачественной внутричерепной гипертензии, нарушении моторного развития и расстройстве вегетативной нервной системы рекомендуется включать в комплекс восстановительного лечения нейропептидный препарат семакс.

4. Наблюдение за детьми, перенесшими перинатальные гипоксические поражения: головного мозга средней степени тяжести, рекомендуется проводить с использованием автоматизированной программы «Мониторинг детей с 0 до 7 лет с перинатальными поражениями ЦНС», в возрасте 7 летиспользовать прогностический алгоритм декомпенсации: неврологических расстройств в. подростковом возрасте.

5. Подросткам 15−17 лет с перинатальными гипоксическими поражениями головного мозга средней степени тяжести в анамнезе при проявлениях вегетативной дистонии с выраженным цефалгическим синдромом рекомендуется проведение курса лечения методом ритмического теплового воздействия на назолабиальную область.