Классификация сульфаниламидных препаратов

В поисках высокоактивных молекул сульфаниламид получил признание во всем мире. В нашей стране он был введен в медицинскую практику в 1936 году под названием белый стрептоцид. Было установлено, что химиотерапевтическую активность проявляют те соединения, которые содержат в своей молекуле остаток сульфаниламида. Это открыло широкие возможности для синтеза многочисленных новых сульфаниламидных соединений. Тот факт, что некоторые бактерии не поддаются воздействию красного и белого стрептоцида, привел к синтезу пиридиновых производных и в частности к сульфидину:

Однако, несмотря на его большую эффективность при пневмококковой и гонококковой инфекциях, он оказался очень токсичным и не проявлял активности при стафилококковой инфекции (вследствие высокой токсичности сульфидин в настоящее время не применяется). Это послужило толчком для дальнейших исканий лучших в терапевтическом отношении препаратов этого ряда. Результатом поисков явились тиазольные соединения — норсульфазол и сульфатиазол.

Норсульфазол Эти соединения действуют несколько слабее сульфидина на пневмококки, одинаково с ним на стрептококки и лучше него на стафилококки.

Затем были синтезированы пиримидиновые соединения — сульфадиазин, сульфадимезин и др. Хотя они несколько менее активны, чем тиазольные, обладают значительно меньшей токсичностью, и благодаря медленному выделению легче достигается высокая их концентрация в крови.

Сульфадимезин Начиная с 1940 года список лекарственных препаратов пополнился новыми производными сульфаниламида: сульгин, фталазол, дисульфан и др. Вследствие плохой всасываемости эти препараты отличаются нетоксичностью и с успехом применяются для лечения кишечных инфекций. Позднее были получены этазол, дисульформин и ряд других соединений.

Этазол «структура-активность «.

В 1935 г. О. Ю. Магидсон и М. В. Рубцов (ВНИХФИ), И. Я. Постовский (Свердловский филиал ВНИХФИ) провели систематические исследования сульфаниламидных препаратов. Было установлено, что химиотерапевтическое действие этой группы соединений является частным случаем активности веществ с общей формулой.

На сегодняшний день имеется ряд наиболее общих законов в соотношении структура — активность, не всегда, однако, бесспорных.

ь Замена NН 2 — группы в положении 4 другим радикалом (-СН3, -ОН, Сl-, СООНи др.) ведет к полной потере активности. Но сохраняется при наличии в положении 4 радикаловСОNН-; R = N-; НO-NН-; (СН 3)2Nи др., которые при гидролизе или других химических превращениях образуют свободную аминогруппу.

ь Перемещение аминогруппы из положения 4 в положение 2 или 3, введение дополнительных радикалов в бензольное кольцо приводит к снижению или потере активности.

ь Азогруппа (-N=N-) в положении 4 придает более высокий терапев-тический эффект по сравнению с аминогруппой. В последующие годы это нашло подтверждение в создании сульфаниламидов пролонгированного действия.

ь Действие усиливается при введении кислотных остатков в аминогруппу и слабоосновных заместителей в сульфамидную часть молекулы.

ь Замещение водорода в сульфамидной группе позволило получить соединения с пониженной токсичностью и различной степенью активности.

ь для препаратов длительного действия характерно наличие шестичленных циклов с двумя атомами азота: пиримидин у сульфамоно-метоксина и сулфадиметоксина, пиридазин у сульфапиридазина, пиразин у сульфалена.

ь Соединение сульфаниламидов и 5-аминосалициловой кислоты с образованием азогруппы из двух аминогрупп дало препараты, имеющие одновременно антибактериальный и противовоспалительный эффект.