Диплом, курсовая, контрольная работа
Помощь в написании студенческих работ

Разработка методов селекции и повышения продуктивности штаммов-продуцентов эргоалкалоидов в сапрофитных условиях культивирования

Диссертация: Разработка методов селекции и повышения продуктивности штаммов-продуцентов эргоалкалоидов в сапрофитных условиях культивирования
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Экзогенное введение ГК в питательный субстрат позволяло значительно интенсифицировать процессы роста культуры. При использовании ГК в диапазоне концентраций 1−50 мг/л питательной среды, стационарная фаза роста наступала уже на 21 сутки культивирования. Период нарастания культуры при этом сокращался на 7 суток. ГК, подобно регуляторам роста ретардантного действия, оказывала положительное влияние… Читать ещё >

Содержание

  • СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
  • Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
    • 1. 1. Краткая характеристика алкалоидов
    • 1. 2. Эргоалкалоиды
      • 1. 2. 1. Классификация и химическое строение эргоалкалоидов
      • 1. 2. 2. Физико-химические свойства эргоалкалоидов
    • 1. 3. Биологическая активность эргоалкалоидов 19 1.3.1. Применение эргоалкалоидов в медицине
    • 1. 4. Распространенность эргоалкалоидов в природе
    • 1. 5. Биосинтез эргоалкалоидов 24 L .6. Источники и способы получения эргоалкалоидов
      • 1. 6. 1. Паразитарная культура спорыньи как источник для получения эргоалкалоидов
      • 1. 6. 2. Получение эргоалкалоидов посредством полного или частичного химического синтеза
      • 1. 6. 3. Сапрофитная культура спорыньи как источник для получения эргоалкалоидов 36 1.7. Получение штаммов-продуцентов эргоалкалоидов
      • 1. 7. 1. Экзогенная регуляция биосинтеза эргоалкалоидов регуляторами роста
      • 1. 7. 2. Регуляция биосинтеза эргоалкалоидов на уровне предшественников
      • 1. 7. 3. Регуляция биосинтеза эргоалкалоидов по принципу обратной связи
      • 1. 7. 4. Получение штаммов-продуцентов эргоалкалоидов посредством индуцированного мутагенеза
  • ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 47 2.1 Получение мицелиально растущей культуры гриба спорыньи эргокриптинового штамма
    • 2. 2. Морфофизиологические исследования
    • 2. 3. Биохимические исследования
    • 2. 4. Мутагенез
    • 2. 5. Селективные агенты
    • 2. 6. Фиторегуляторы
    • 2. 7. Условия асептики
    • 2. 8. Планирование экспериментов и методы статистической обработки данных
  • ГЛАВА 3. МОРФОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ САПРОФИТНОЙ КУЛЬТУРЫ ГРИБА СПОРЫНЬИ ЭРГОКРИПТИНОВОГО ШТАММА ПРИ РОСТЕ НА ТВЕРДОМ И ЖИДКОМ ПИТАТЕЛЬНОМ СУБСТРАТЕ
    • 3. 1. Морфофизиологическая характеристика гриба спорыньи в сапрофитных условиях культивирования на твердом питательном субстрате
    • 3. 2. Морфофизиологическая характеристика гриба спорыньи в условиях глубинного культивирования
    • 3. 3. Биохимическая характеристика гриба спорыньи в сапрофитных условиях культивирования
      • 3. 3. 1. Определение содержания пептидных эргоалкалоидов в мицеллиальной культуре С. purpurea
      • 3. 3. 2. Определение содержания предшественников синтеза эргоалкалоидов — аминокислот в мицеллиальной культуре С. purpurea
  • ГЛАВА 4. ЭКЗОГЕННАЯ РЕГУЛЯЦИЯ БИОСИНТЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ С. PURPUREA РЕГУЛЯТОРАМИ РОСТА
    • 4. 1. Изучение экзогенного воздействия гормоноподобных эффекторов ретардантного действия на рост, морфологию и биосинтетическую активность сапрофитной культуры С. purpurea
    • 4. 2. Изучение экзогенного воздействия гибберелловой кислоты на рост, морфологию и биосинтетическую активность сапрофитной культуры С. purpurea
    • 4. 3. Изучение совместного влияния гормоноподобных эффекторов ретардантного действия и стимулятора роста — гибберелловой кислоты на рост и биосинтетическую активность сапрофитной культуры С. purpurea
    • 4. 4. Исследование возможности использования биодеградируемых наносомальных систем доставки регуляторов роста
  • ГЛАВА 5. МУТАГЕНЕЗ И НАПРАВЛЕННАЯ СЕЛЕКЦИЯ
    • 5. 1. Отработка плотности конидий исходной культуры для проведения селекционных работ
    • 5. 2. Определение оптимальных доз мутагенов
      • 5. 2. 1. Выбор эффективных доз мутагенов по влиянию на рост и морфологические характеристики С. purpurea
      • 5. 2. 2. Выбор эффективных доз мутагенов по влиянию на биосинтез индольных производных в сапрофитной культуре С. purpurea
    • 5. 3. Индуцированный мутагенез УФ облучением интенсивностью
    • 1. 5. бакт
      • 5. 3. 1. Характеристика вариантных линий С. purpurea, полученных в результате ингибирующего воздействия (30 и 40 сек.) УФ облучения интенсивностью 1,5 бакт
      • 5. 3. 2. Характеристика вариантных линий С. purpurea, полученных в результате сублетального воздействия (55 сек.) УФ облучения интенсивностью 1,5 бакт
      • 5. 3. 3. Ступенчатый мутагенез
    • 5. 4. Направленная селекция 113 5.4.1. Селекция с использованием 5-МТ в качестве селективного фактора
      • 5. 4. 2. Селекция с использованием эргокриптина в качестве селективного фактора

      5.5. Исследование ростовых, морфологических и биосинтетических характеристик гриба С. purpurea вариантной линии Е24 в условиях глубинного культивирования на питательной среде с оптимальной концентрацией ГК

Разработка методов селекции и повышения продуктивности штаммов-продуцентов эргоалкалоидов в сапрофитных условиях культивирования (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Актуальность темы

Вторичный метаболизм сапрофитно культивируемых микроорганизмов, в том числе мицелиальных грибов традиционно привлекает внимание исследователей, что обусловлено перспективностью промышленного использования их с целью получения большого разнообразия биологически активных веществ. К таким соединениям принадлежат различные алкалоиды, терпеновые соединения, полифенолы, гликозиды, специфичные пептиды и другие.

Одной из самых изученных и распространенных групп алкалоидов, продуцируемых мицелиальными грибами, являются эргоалкалоиды, или алкалоиды спорыньи. Свое название они получили по тривиальному наименованию своих основных продуцентов — грибов-паразитов злаков из рода Claviceps (ergot, спорынья).

В настоящее время эргоалкалоиды занимают важное место в фармацевтической промышленности, так как используются в качестве фармакологических средств разнообразного направления и механизма действия. Считается, что большинство эффектов эргоалкалоидов объясняется их взаимодействием с рецепторами нейромедиаторов адреналина, норадреналина, дофамина и серотонина.

На сегодняшний день в мире выпускается более 80 лекарственных средств на основе эргоалкалоидов. Применяются эргоалкалоиды как индивидуально, так и в составе многочисленных комбинированных лекарственных препаратов. В России (ВИЛАР) на основе эргоалкалоидов разработаны препараты Абергин, Новокристин, Беллатаминал и Эргометрина малеат различного спектра действия.

Основным источником для получения эргоалкалоидов является спорынья пурпуровая (Claviceps purpurea (Fr.) Tul.). В промышленном производстве гриб спорыньи используется как паразитарная культура и выращивается на посевах ржи. Данный способ имеет ряд существенных недостатков, к примеру, получение только одного урожая склероциев в год и значительная зависимость от погодных условий.

В настоящее время для получения эргоалкалоидов активно ведутся работы по изучению использования сапрофитной культуры гриба спорыньи.

Получение эргоалкалоидов, основанное на глубинном культивировании сапрофитных штаммов, имеет ряд преимуществ. Данный способ позволяет создать экологически чистое безотходное производство, получать стандартное сырье независимо от времени года, сократить время выращивания сапрофитной культуры, снизить производственные затраты и так далее.

Несмотря на многочисленность ранее проведенных исследований, эффективная технология получения пептидных эргоалкалоидов из сапрофитных культур отсутствует, или охраняется патентами, являясь собственностью коммерческих организаций. В Российской Федерации на сегодняшний день нет промышленных штаммов-продуцентов эргоалкалоидов в сапрофитных условиях культивирования.

Учитывая фармакологическую ценность эргоалкалоидов, разработка путей биотехнологического получения алкалоидов спорыньи является важным фактором обеспечения сырьем производства большой группы препаратов в фармацевтической промышленности.

Цель и задачи работы. Целью диссертационной работы являлось изучение гриба Claviceps purpurea (Fr.) Tul. в условиях сапрофитного культивирования, разработка методов селекции штаммов-продуцентов эргоалкалоидов и приемов экзогенной регуляции их продуктивности.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Получить мицелиальную культуру спорыньи С. purpurea эргокриптинового штамма ВКМР-3602Д;

2. Изучить морфологические признаки и биохимические характеристики мицелиальной культуры спорыньи С. purpurea эргокриптинового штамма;

3. Исследовать возможность экзогенной регуляции гормональными эффекторами ростовых и биосинтетических процессов у мицелиальной культуры спорыньи С. purpurea эргокриптинового штамма;

4. Выбрать эффективные концентрации регуляторов роста для повышения реализации биосинтетического потенциала продуцирования мицелиальной культуры спорыньи С. purpurea эргокриптинового штамма;

5. Изучить влияние индуцированного мутагенеза физических (УФ облучение) и химических (колхицин) мутагенных факторов на морфологические признаки, ростовые и биохимические характеристики мицелиальной культуры спорыньи С. purpurea эргокриптинового штамма;

6. Изучить влияние селективных факторов на морфологические признаки и биохимические характеристики мицелиальной культуры спорыньи С. purpurea эргокриптинового штамма;

7. Изучить возможность сочетания методов направленной селекции и индуцированного мутагенеза для получения штамма гриба спорыньи с измененными морфологическими и биохимическими характеристиками, на примере мицелиальной культуры спорыньи С. purpurea эргокриптинового штамма;

8. Дать оценку морфологических и биохимических характеристик модифицированных линий мицелиальной культуры спорыньи С. purpurea эргокриптинового штамма;

9. Использовать экзогенное воздействие регуляторов роста в эффективных концентрациях для повышения алкалоидообразования у модифицированных линий мицелиальной культуры спорыньи С. purpurea эргокриптинового штамма;

10. Разработать инструкцию по методам селекции сапрофитных штаммов спорыньи пурпуровой — продуцентов эргоалкалоидов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Способы экзогенного управления ростовыми и биосинтетическими характеристиками сапрофитного штамма гриба спорыньи регуляторами роста стимулирующего и ретардантного действия;

2. Эффективные дозы воздействия индукторами мутагенеза и оптимальная плотность конидий гриба спорыньи для получения вариантных линий;

3. Селективные факторы и их концентрации, обеспечивающие отбор линий с повышенной биосинтетической активностью;

4. Сочетание методов направленной селекции и индуцированного мутагенеза для получения сапрофитного штамма гриба спорыньи с измененными морфологическими и биохимическими характеристиками;

5. Инструкция по методам селекции сапрофитных штаммов спорыньи пурпуровой — продуцентов эргоалкалоидов И 4 868 244−007−2009 ВИЛАР.

Научная новизна. Изучена возможность максимальной реализации адаптивного потенциала продуктивности эргоалкалоидов в пределах генетической, нормы реакции за счет воздействия рострегулирующими факторами на мицелий гриба спорыньи в условиях глубинного культивирования.

Для увеличения влияния на биосинтетическую активность впервые использовали фиторегуляторы, ассоциированные с транспортными биодеградируемыми наночастицами из полибутилцианоакрилата.

В работе впервые исследованы возможности сочетания методов направленной селекции и индуцированного мутагенеза с целью получения генетически измененных линий мицелиальной культуры спорыньи С. purpurea эргокриптинового штамма ВКМР-3602Д, обладающих способностью к биосинтезу эргоалкалоидов в условиях in vitro.

Предложенная методология отбора вариантных линий, и экзогенной регуляции ростовых и биосинтетических процессов гриба С. purpurea позволяют получать эргоалкалоиды при глубинном способе культивирования.

Получен сапрофитный штамм С. purpurea — продуцент эргокриптина, зарегистрированный под № 4 868 244−005−2009;Е24−09 ВИЛАР.

Практическая значимость. Разработана инструкция по методам селекции сапрофитных штаммов спорыньи пурпуровой — продуцентов эргоалкалоидов. Предложенная методология может быть адаптирована для получения генетически измененных линий других сапрофитных микроорганизмов.

Разработан способ реализации адаптивного потенциала продуктивности эргоалкалоидов в пределах генетической нормы реакции за счет воздействия рострегулирующими факторами на мицелий гриба спорыньи в условиях глубинного культивирования.

Получен сапрофитный штамм С. purpurea — продуцент эргокриптина, зарегистрированный под № 4 868 244−005−2009;Е24−09 ВИЛАР, перспективный для проведения дальнейших работ по селекции и повышению продуктивности.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на 4-й Российской научно-практической конференции «Актуальные проблемы инноваций с нетрадиционными природными ресурсами и создания функциональных продуктов» (Москва 2007), Симпозиуме «Биотехнология и медицина в 21 веке» в рамках Международного медицинского Форума «Индустрия здоровья» (Москва 2008), VI Всероссийской научной конференции «Биомедицинские технологии» (Москва 2008).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ.

Связь задач исследований с проблемным планом НИР.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с «Программой фундаментальных исследований по научному обеспечению развитая агропромышленного комплекса Российской Федерации» на 2001;2005 и 20 062 010 гг., а также согласно тематическому плану теоретических и прикладных научно-исследовательских работ ВИЛАР.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 172 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы (глава 1), четырех глав экспериментальной части, выводов, списка литературы, включающего 171 источников, в том числе 98 иностранных, приложений. Работа содержит 35 рисунков и 52 таблицы.

ВЫВОДЫ.

1. На основе изучения физиологических и биохимических особенностей сапрофитной культуры гриба спорыньи в условиях in vitro изучена возможность мобилизации адаптивного потенциала продуктивности в пределах генетической нормы реакции рострегулирующими факторами. Отработан подход к получению генетически измененных линий, обладающих способностью к биосинтезу эргоалкалоидов, с использованием методов направленной селекции и индуцированного мутагенеза.

2. Отработаны способы экзогенной регуляции ростовых и биосинтетических характеристик мицелиальной культуры гриба спорыньи. Регуляторы роста ССС, 2-ХЭФК и ГК в концентрациях 0,6 г/л, 0,5 г/л и 50 мг/л, соответственно, стимулируют синтез пептидных и клавиновых эргоалкалоидов до уровня 0,2% от массы мицелия.

3. Установлено, что совместное влияние регуляторов роста ГК и 2-ХЭФК на процессы вторичного метаболизма отличалось сдвигом биосинтетической активности в сторону образования алкалоида эргокриптина, а ГК и ССС в сторону образования алкалоида эрготамина.

4. Наиболее эффективным индуктором мутагенеза является УФ-облучение интенсивностью 1,5 бакт на протяжении 30, 40 и 55 секунд. В качестве селективных агентов целесообразно использовать 5-МТ и конечный продукт метаболизма — сумму оснований а-, Р-эргокриптинов.

5. Сочетание методов направленной селекции и индуцированного мутагенеза позволило выделить клеточные линии с искомыми изменениями биосинтетического потенциала сапрофитной культуры гриба С. purpurea. Получен штамм сапрофитной культуры С. purpurea — Е24−09 ВИЛАР, характеризующийся нарастанием мицелия — 6−7 г/л сухой массысодержанием производных индола — 0,256% от сухой массы мицелия, присутствием алкалоидов Р-эргокриптина и эрготаминина.

6. По результатам работы разработана инструкция по методам селекции сапрофитных штаммов спорыньи пурпуровой — продуцентов эргоалкалоидов И 4 868 244−007−2009 ВИЛАРсоставлен паспорт на сапрофитный штамм Claviceps purpurea (Fr.) Tul. продуцент эргокриптина № 4 868 244−005−2009;Е24−09 ВИЛАР.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Получение конидиального материала спорыньи для проведения работ по воздействию мутагенными факторами / А. Г. Барсегян, Т. А. Савина // Конференции «Здоровье и образование в 21 веке»: Тезисы докладов. М., 2006. -С. 310.

2. Селекция вариантных линий Claviceps purpurea эрготаминового штамма со способностью к биосинтезу индольных производных в сапрофитной культуре / А. Г. Барсегян, Т. А. Савина, Р. И. Бобылева // Сборник научных трудов «Нетрадиционные ресурсы, инновационные технологии и продукты». — 2007. -Вып.16. — С. 211−215.

3. Зависимость выживаемости конидий штамма Claviceps purpurea продуцента эргокриптина от различных концентраций 5- метил-DL-триптофана / А. Г. Барсегян, Т. А. Савина, Р. И. Бобылева //XIV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Сборник материалов конгресса. М., 16−20 апреля 2007. С. 798−799.

4. Воздействие мутагенов на конидии гриба Claviceps purpurea эргокриптинового штамма / Барсегян А. Г. // Сборник научных трудов «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции». -Пятигорск, 2007. — Выпуск 62. — С.436−438.

5. Изучение экзогенного воздействия гормоноподобных эффекторов ретардантного действия на биоситтетическую активность сапрофитной культуры Claviceps purpurea (Fr) Tul. эргокриптинового штамма / А. Г. Барсегян, Т. А. Савина, Р. И. Бобылева // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. — 2009. — № 1. С. 15−18.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

В настоящее время основным промышленным источником для получения эргоалкалоидов является паразитарная культура спорыньи. Нами была получена мицелиальная культура спорыньи штамма BKMF-3602 Д, растущая в условиях поверхностного и глубинного культивирования. Исследование биохимических характеристик полученной культуры показало, что при переходе к сапрофитным условиям культивирования штамм утрачивает способность к синтезу эргоалкалоидов. При этом сапрофитная культура гриба спорыньи синтезировала необходимые для образования эргоалкалоидов аминокислоты, с количественным преобладанием пролина, метионина, триптофана и фенилаланина. Однако синтез их протекал в объеме, недостаточном для инициации образования эргоалкалоидов.

Биохимические исследования показали необходимость активации метаболических путей изучаемой культуры. С этой целью было решено провести исследования по двум направлениям. Первый путь включал в себя экзогенную регуляцию метаболической активности гриба спорыньи посредством влияния на ростовые процессы регуляторами роста. Второй путь заключался в использовании методов индуцированного мутагенеза и направленной селекции.

В результате проведенных исследований определены возможности экзогенной регуляции ростовых и биосинтетических характеристик мицелиальной культуры спорыньи С. purpurea эргокриптинового штамма гормоноподобными эффекторами ретардантного действия ССС и 2-ХЭФК. Установлено, что ССС и 2-ХЭФК оказывали значительное тормозящее влияние на накопление биомассы на всех стадиях роста культуры и ингибировали процесс конидиогенеза. Было отмечено, что гормоноподобные эффекторы ретардантного действия способны оказывать стимулирующее влияние на активацию биосинтетических процессов в направлении синтеза первичных метаболитов — аминокислот, а также инициировать синтез производных индола, содержание которых составляло в среднем 0,18% от сухой массы мицелия, для ССС в концентрации 3,0 г/л и 2-ХЭФК 1,0 г/л.

Экзогенное введение ГК в питательный субстрат позволяло значительно интенсифицировать процессы роста культуры. При использовании ГК в диапазоне концентраций 1−50 мг/л питательной среды, стационарная фаза роста наступала уже на 21 сутки культивирования. Период нарастания культуры при этом сокращался на 7 суток. ГК, подобно регуляторам роста ретардантного действия, оказывала положительное влияние на биосинтез аминокислот-предшественников и производных индола. Наиболее выраженный эффект наблюдался при введении в состав питательного субстрата ГК в концентрации 50 мг/л, при этом суммарное содержание сложных производных индола, определяемых по методу Румпеля, возрастал до 0,2% от сухой массы мицелия.

Регуляторы роста влияли не только на количественное содержание, но и на качественный состав производных индола. Несмотря на то, что в паразитарных условиях культивирования данный штамм синтезировал преимущественно аи Р-эргокриптин, эрготамин и эргометрин, а в сапрофитной культуре синтез эргоалкалоидов вообще не наблюдался, под влиянием регуляторов роста отмечался сдвиг алкалоидообразования в сторону клавиновых алкалоидов и изомерных форм.

Так, ССС при любом способе введения стимулировал образование сетоклавина, а при совместном введении с ГК происходило образование фармакологически значимого эргоалкалоида — эрготамина, при этом культура утрачивала способность к синтезу эргоксина, который наблюдался при индивидуальном введении ССС.

2-ХЭФК при индивидуальном введении вызывала сдвиг бисинтетического потенциала культуры в сторону образования эргоксина и эргокриптина, а при совместном введении с ГК на тонкослойной хроматограмме можно было идентифицировать также и а-эргокриптин, и изомерные формы — а-, Р-эргокриптинины. Сама ГК вызывала образование сетоклавина и изомера эрготамина — эрготаминина.

При совместном присутствии ГК и эффекторов ретардантного действия отмечался сдвиг биосинтетической активности в сторону образования фармакологически значимых соединений — эргокриптина и эрготамина, однако суммарный выход соединений индольной природы на этих средах был все же невысоким.

Также в поисковых исследованиях была обнаружена возможность повышения суммарного выхода производных индола посредством введения регуляторов роста в комплексе с полимерными транспортными наносистемами.

Следует отметить, что результаты исследования по влиянию ингибиторов роста ССС и 2-ХЭФК на биосинтетическую активность мицелия гриба спорыньи в сапрофитных условиях культивирования представлены впервые.

Для получения вариантных линий гриба спорыньи использовали два вида мутагенных факторов. Мутаген физической природы — Уф-облучение и химический мутаген — колхицин. В исследовании широкого диапазона доз мутагенных факторов обнаружили наиболее эффективные по морфологическому воздействию. Однако дальнейшие эксперименты показали неэффективность колхицина в качестве мутагена для получения продуктивных вариантов.

Посредством ступенчатого мутагенеза УФ-облучением выделили продуктивные линии, обладающие способностью к биосинтезу эргоалкалоидов в условиях глубинного культивирования. С отобранными линиями проводили работы по направленной селекции.

Впервые было использовано сочетание методов селективных сред и индуцированного мутагенеза для получения продуктивных вариантов С. purpurea. В результате была получена линия сапрофитной спорыньи, обладающая способностью к биосинтезу эргоалкалоидов. Линии было присвоено кодовое название Е24. Культура спорыньи Е24 отличалась от исходной культуры по морфологическим, ростовым и биохимическим показателям. Суммарное содержание производных индола в мицелии линии Е24 составило 0,256%. Анализ методом ТСХ показал наличие в мицелии пептидных эргоалкалоидов [3-эргокриптина и эрготаминина.

С полученной сапрофитной линией Е24 было проведено исследование по экзогенной регуляции биосинтеза посредством введения ГК в наиболее эффективной концентрации, отобранной в предыдущих исследованиях. При таком способе выращивания суммарное содержание производных индола в мицелии гриба превосходило на 18,7% данный показатель для линии Е24, выращенной на стандартной питательной среде. Качественный анализ показал наличие в мицелии гриба суммы а-,|3-эргокриптинов и их изомеров.

Алкалоидная природа соединений индольной природы, выделенных из мицелия линии Е24, была подтверждена методами УФи ЯМР-спектроскопии.

На основе полученных данных можно заключить, что в результате проведенных исследований был получен лабораторный штамм сапрофитной спорыньи с регистрационным названием 4 868 244−005−2009; Е24−09 ВИЛАР, обладающий следующими характеристиками: нарастание мицелия — 6−7 г/л сухой массысодержание производных индола — 0,256% от сухой массы мицелия, присутствие алкалоида |3-эргокриптина и эрготаминина. Были отработаны условия культивирования, предусматривающие обязательное присутствие в питательном субстрате ГК в концентрации 50мг/л, что позволило увеличить интенсивность роста сапрофитной культуры спорыньи на 70%, повысить выход производных индола до 0,304% от сухой массы ткани с присутствием фармакологически значимых эргоалкалоидов: а-эргокриптина, [3-эргокриптина.

Показать весь текст

Список литературы

  1. В. И., Бескровная Н. И. Бромокриптин в акушерстве и гинекологии // Акушерство и гинекол.— 1980.— № 7.— С. 3−6.
  2. А.В., Скоромец А. А., Игнатов Ю. Д. Роль серотонина и серотониновых рецепторов в патогенезе мигрени и механизмах действия антимигренозных препаратов // Журнал неврологии и психиатрии. 2000. — № 7. С.55−58.
  3. Г. Алкалоиды спорыньи: Пер. с нем. // Фармация и фармакология. 1937.-№ 7.-С. 45−52.
  4. М.В., Авальбаев A.M., Гималов Ф. Р., Шакирова Ф. М. Участие абсцизовой и гибберелловой кислот в регуляции экспрессии гена АЗП в корнях проростков пшеницы //Вестник Башкирского университета. 2001. — № 2 (I). -С. 105−107.
  5. Биология клеток высших растений in vitro и биотехнологии на их основе / Р. Г. Бутенко. -М.: ФБК-ПРЕСС, 1999. 159 с.
  6. Биорегуляция продуктивности растений / С. С. Шаин. — М.: Оверлей, 2005.-228 с.
  7. Биотехнология продуктов микробного синтеза / A.M. Безбородов. — М.:ВО «Агропромиздат», 1991. С. 210−218.
  8. Бойес-Коркис Д.М., Флосс Х. Г. Биосинтез эргоалкалоидов. Некоторые новые результаты по старой проблеме // Прикладная биохимия и микробиология. 1992. — Т.28., Вып.6. — С.844−857.
  9. Е. А., Зефирова Г. С. и др. Бромокриптин в лечении болезни Иценко-Кушинга// Сов. медицина.— 1979.— № 6.— С. 65−69.
  10. Е. А., Писарская И. В., Зефирова Г. С., Ибрагимова Г. В. Об эффективности применения парлодела при акромегалии // Клинич. медицина.— 1979.—№ 8.—С. 22−23.
  11. И.Г., Бойченко Л. В., Аринбасаров М. У., Зеленкова Н. Ф., Бобкова Н. В. Получение продуцентов эргоалкалоидов методом индуцированного мутагенеза // Прикладная биохимия и микробиология. -2002. -Т. 38., № 1.-С. 35−39.
  12. Вторичный метаболизм у микроорганизмов, растений и животных / М. Лукнер. М.: Мир, 1979. — 548 с.
  13. Генетика / М. Е. Лобашев. Издательство Ленинградского Университета, 1969.-751 с.
  14. Я., Илиева Ц. Парентерални лекарствени форми с ергоалкалоиди // Фармация, Болгария. 1988. — Т. 38, № 3. — С. 50−56., № 4. — С. 65−69.
  15. Государственная фармакопея СССР, изд. 10. М.: Медицина, 1968. -1080 с.
  16. Государственная фармакопея СССР, изд. 11. М.: Медицина, 1990. — Т.1. -333 с, Т.2.-397 с.
  17. Д., Ерге Д. Образование производных лизергиновой кислоты в глубинной культуре Claviceps paspali Stevens et Hall: пер. с нем. // Микробиология. 1966. — Т. 35., N 4. — С. 606−610.
  18. Е.С. Алкалоиды спорыньи // Сборник научных трудов ВИЛР. М.: Медгиз, 1950. — вып. X. — С. 189−246.
  19. Н.С., Олескин А. В., Самуилов В. Д. Проблемы и перспективы // Биотехнология. В 8 кн. /Под ред. Н. С. Егорова, В. Д. Самуилова. М.: Высшая школа, 1987.-Кн.1, — С. 13−45,53−58.
  20. С.Л., Носов A.M., Пауков В. Н., Шамина З. Б. Продуктивность различных линий диоскореи дельтовидной // Культура клеток растений и биотехнология / Под ред. Бутенко Р. Г. М.: Наука, 1986. С. 83−85.
  21. Каранова C. JL, Урманцев В. В. Селекция вариантных клеточных линий люцерны с повышенной активностью пероксидазы // Физиология растений. -1996.- Т.43., № 1. С.104−110.
  22. А.Г., Аринбасаров М. У., Соловьева Т. Ф., Аданин В. М., Григоров И., Ангелов Т. И., Слокоска JI.C., Ангелова М. Б. Алкалоиды гриба Claviceps sp. ИБФМ F-401 // Прикладная биохимия и микробиология. -1980. Т. 16, № 4. С.569−572.
  23. А.Г., Соловьева Т. Ф. Влияние условий культвирования на биосинтез алкалоидов Penicillium kapuscinskii // Микробиология. 1986. — Т.55., № 1. — С.34−38.
  24. Комарова E. JL, Шаин С. С. Идентификация селекционных штаммов спорыньи по алкалоидному составу индивидуальных склероциев // Хим.-фарм. журн. 1998. — Т.32,№ 8. — С. 34 — 37.
  25. Комарова E. JL, Толкачев О. Н. Химия пептидных алкалоидов спорыньи.
  26. Классификация и химия эргопептидов // Химико-фармацевтический журнал. 2001. — Т.35. № 9. — С.37−45.
  27. Комарова E. JL, Толкачев О. Н. Химия пептидных алкалоидов спорыньи.
  28. Методы аналитического контроля эргоалкалоидов. // Химико-фармацевтический журнал. 2001 -Т.35., № 10. — С. 18−24.
  29. JI.M., Белицкий И. В., Федорова Г. Б., Катруха Г.С. Pleurotus djamor: способы культивирования и антимикробные свойства // Микология и фитопатология. — 2001.- Т.35., Вып.1. С.82−67.
  30. Маланкина, E. JL, Гринева М. В. Биологические особенности монарды двойчатой (Monarda didyma L.) в условиях Московской области //Материалы VII междунар. конф. «Нетрадиционное растениеводство, экология и здоровье», Симферополь, 1998.-С. 144.
  31. Е. И., Бугрова С. А., Пронин В. С. Клиническая и биохимическая ремиссия болезни Иценко-Кушинга при лечении парлоделом // Сов. медицина.— 1978.— № 6.— С. 91−94.
  32. М.Д. Лекарственные средства. М.: Новая волна, 2000. Т.1 С.: 512−513, 265−266, 244−247, 435
  33. Методы паразитарного культивирования спорыньи для медицинских целей / И. А. Масалаб. — М.: Медгиз. — 39 с.
  34. Мир растений. / Под ред. А. Л. Тахтаджяна. М.: Просвещение, 1991. Т. 2. — С.159−164.
  35. Т.А., Сухаревич В. И. Повышение эффективности биосинтеза лимонной кислоты при культивировании продуцента Aspergillus niger в глубинных условиях // Биотехнология. 1985. — № 1. — С. 68−72.
  36. Пат. Швейцария № 530 374. С 07 С 1033/52, С 07 D 43/20. Stadler P., Stiitz P., Guttmann St. Neues Verfahren zur Herrstellung von Mutterkornpeptidalkaloide / Sandoz AG. Заявл. 06.05.1969, опубл. 29.12.1972.
  37. Пат. Швейцария № 534 683. С 07 D 43/20. Stadler P., Stiitz P. Verfahren zur Herrstellung neuer Mutterkornpeptidalkaloide / Sandoz AG. Заявл. 26.05.1970, опубл. 30.04.1973.
  38. Л. С., Пшеничникова Т. Я., Мануйлова И. А., Сотникова Е. И. Применение парлодела для лечения эндокринного бесплодия у женщин с гиперпролактиновой аменореей // Акушерство и гинекол.— 1979.— № 5.— С. 21−24.
  39. Природные ингибиторы роста и фитогормоны / В. И. Кефели. М.: Наука, 1974. 253 с.
  40. В. И., Тутельян В. А. Эрготизм— спутник стихийных бедствий // Терапевт, архив.— 1982.— Т. 54, № 9 с. 108−110.
  41. Растения источник биологически-активных веществ лечебного действия /B.C. Синицкий. -М.: Наука, 1959. — С. 216−235.
  42. Регистр Лекарственных Средств России. Энциклопедия Лекарств®-. Издание седьмое переработанное и дополненное. // Глав. Ред. Ю. Ф. Крылов. -М.:РЛС®, 2000.-С. 1134, 1143−1144, 1158, 1171−1172, 1201,1206−1207.
  43. Регуляция синтеза вторичных соединений в культуре клеток растений / А. М. Носов // Биология культивируемых клеток и биотехнология растений / Под ред. Р. Г. Бутенко. -М.: Наука, 1991. С.5−20.
  44. Рекомендации по возделыванию спорыньи на ржи. С. С. Шаин, J1.B. Первушина, Ю. А. Руссков, И. Д. Семенихин, Г. И. Клемахин. -М.: ВИЛР, 1983.
  45. Т.А., Козловский AT.II Успехи микробиологии. — 1988. -Т.23.-С.133−169.
  46. Т.А., Козловский А. Г. Биосинтез алкалоидов миелиальными грибами // Прикладная биохимия и микробиология. 1990. — Т.26, вып.З. — С. 291−306.
  47. О.А., Мингалаева З. Ш., Победимский Д. Г. Влияние антиоксидантоа на рост дрожжей рода Candida при различных способах культивирования // Биотехнология. — 1986. Т.8. № 2 — С.60−63.
  48. Ржехачек 3. Новые достижения в исследовании алкалоидов спорыньи: Пер. с англ. // Известия АН СССР, Серия биологическая. 1976. — Т.2. — С. 208 220.
  49. Ржехачек 3. Физиологические аспекты образования алкалоидов спорыньи: Пер. с англ. // Прикладная биохимия и микробиология. 1983. — Т. 19. вып. 2. -С. 267−269.
  50. Ржехачек 3. Некоторые аспекты регуляции синтеза эргоалкалоидов // Прикладная биохимия и микробиология. 1992. — Т.28., Вып.6. — С.828−843.
  51. Савин П. С. Особенности регуляции конидиогенеза в условиях глубинного культивирования элитного инфекционного материала спорыньи
  52. Claviceps purpurea (Fr.) Tul.): Дис. на соискание ученой степени к-та биологических наук. Москва, 2007. — 125 с.
  53. В.И., Карякина Е. Е., Медмап Д. Я., Чан Динь Тоай, Калюжный С.В., Варфоломеев С. Д. Кинетические закономерности роста и метаболизма термофильной водородобразующей культуры // Биотехнология. 1986. -№ 3. -С. 16−23.
  54. Словарь терминов по генетике, цитологии, селекции, семеноводству и семеноведению / Г. В. Гуляев, В. В. Мальченко. — М.: Россельхозиздат, 1975. 215 с.
  55. Т.Ф., Баскунов Б. П. Бузилова И.Г., Решетилова Т. А. Экзогенный триптофан как фактор, регулирующий алкалоидообразование у Penicillium aurantio-virens Biourge ВКМ F-229 // Прикладная биохимия и микробиология, 1999. -Т.З5., № 3.-С.313−318.
  56. Э.Ф., Аре Р.Ю., Стеганцева Е. М. Продуктивность базидиального гриба Pleurotus ostreatus (Jacg. :Fr) Kummer при глубинном кльтивировании на комплексных средах // Биотехнология. — 1988. — Т.4., № 5. — С. 629−633.
  57. Справочное руководство по лекарственным растениям. / С. Я. Соколов, И. П. Замотаев. -М.: Медицина, 1984. 462 с.
  58. Н. Т., Мельниченко Г. А., Пронин В. С. Результаты клинического применения парлодела при синдроме галактореи — аменореи и акромегалии // Сов. медицина.— 1978.-— № 6.— С. 88−91.
  59. Н. Г. Сузина Ы.Е., Фихте Б. А. Ингибирование бактериолизиса метанотрофных бактерий в смешанных популяциях в процессе их культивирования // Прикладная биохимия и микробиология. —1991. Т. 27., № 5. — С.748−750.
  60. JT.Г., Кадыков А. С. и др. Опыт применения парлодела при лечении больных паркинсонизмом // Жур. невропатол. и психиатр. — 1986 № 2 С.219−222.
  61. Физико-химические методы анализа биологически активных веществ растительного происхождения. / В. П. Георгиевский, И. А. Казаринов, М. О. Каррыев. Ашхабад.: Ылым, 1976. — 239 с.
  62. Химический анализ лекарственных растений / Под ред. Н. И. Гринкевич, Л. Н. Сафронич. -М.: Высшая школа, 1983. 175 с.
  63. Химия. Большой энциклопедический словарь. М.: Большая Российская энциклопедия, 2000. — С.22, 58.
  64. Цитология растений / А. И. Атабекова, Е. И. Устинова. — М.: ВО «Агропромиздат», 1987. 246 с.
  65. С.С. Возделывание спорыньи на ржи. // Обзорная информация. «Лекарственное растениеводство».- М.: ЦБНТИ минмедбиопром, 1987. Вып. 4.-50 с.
  66. С.С., Кузнецова Г. К., Руссков Ю. А. и др. О возможности заражения ржи спорыньей в солнечную и дождливую погоду.// Обзорная информация «Лекарственное растениеводство». -М.: ЦБНТИ минмедбиопром, 1987.-Вып. 9.-50 с.
  67. С.С. Экзогенная регуляция накопления биологически активных веществ лекарственными и эфиромасличными растениями как способ формирования максимальной биопродуктивности в онтогенезе. // С.-х. биол. — 1996. № 3. — С.68−82.
  68. С.С. Биологические основы производства сырья спорыньи (CVlaviceps purpurea (Fr.) Tul.) в биотехнологической системе гриб-растение. // Прикладная Биохимия и микробиология. — 1996. — Т.32., № 3. — С.275−279.
  69. С.С., Головкина Г. И., Гейер Н. И., Бондаренко А. К., Фонин B.C., Кузнецова Г. К., Сапа Н. П. Способ регулирования роста наперстянки шерстистой // Патент РФ № 2 051 583, 1996, Бюл.№ 1.
  70. А.И., Баньковская А. Н., Островский Н. И. О составе алкалоидов, образуемых Claviceps purpurea Tul. // Микробиология. 1970. Т. XXXIX. — С. 67−70.
  71. З.Б. Методические указания по клеточной селекции. — М.: Всесоюзная академия сельскохозяйственных наук имени В. И. Ленина, 1984. -35 с.
  72. Anderson J.A., In-Soo Kim., Lentonen P., Floss H.G. Conversion of dihydrolysergic Acid to dihydroergotamine in an ergotamin producing strain of Claviceps purpurea // J. Natur. Prod. — 1979. — V.42., N 3. — P. 271−273.
  73. Arcatone F, Chain E.B., Ferretti A., Mnghetti A. Pennela P., Tonolo A., Vero L. Production of a new lysergic acid derivative in submerged culture by a strain of Claviceps paspali Stevens & Hall. //ProcR.Soc.Lond. (Biol). 1961. — V. I55. -P.26−54.
  74. Banks G.T., Mantle P.G., Szezyrbak C.A. Large-scale production of clavinet alkaloids by Claviceps fusiformis // J.Gen.Microbiology. 1974. — V.82. — P.345−361.
  75. Beacco E., Bianchi M. L., Minghetti A., Spalla C. Directed biosynthesis of analogues of ergot peptide alkaloids with Claviceps purpurea // Experientia.— 1978.— Vol.34., № 10.— P .1291−1293.
  76. Beran M., Krepelka J. Soucasny stav vyzkumu namelovych alkaloidu // Gesk. Farm. 1985. — V. 34, N 5. — S. 194−198, N6.-S. 232−236.
  77. Berde B, Schild H.O., (eds). Ergot alkaloids and related compounds // Springer Verlag. Springer, Berlin Heidelberg New York. Berlin, Neid, New-York: 1978. -V. 1. — 420 p., — V. 2.-1003 p.
  78. Bianchi M. L., Crespi Perellino N., Gioia В., Minghetti A. Production by Claviceps purpurea of two new peptide ergot alkaloids belonging to a new series containing a-aminobutyric acid // J.Natur.Prod. 1982. — V. 45. — P. 191−196.
  79. Bisping В., Rehm H.J., Multistep reactions with immobilized microorganism // Biotechnol. Appl. Biochemistry. 1988. — V.10. -P.87−98.
  80. Browning R., Schrick F.N., Thompson F.N., Wakefield T. Reproductive hormonal responses to ergotamine and ergonovine in cows during the luteal phase, of the estrous cycle // J. Anim. Sci. 1998. — V. 76. — N.5. — P. 1448−1454.
  81. Costa A., Bertazzo A., Allegeer G., Curcuruto O., Traldi P. Indole Alkaloids from the Roots of an African Plant Securidaca longipedunculata. Part I. // J.Heter.Chem. 1992. — V.29. — P. 1641−1647.
  82. Crespi-Perellino N., Ballabio M., Gioia В., Mingnetti A. Two unusual ergopeptines produced by a saprophytic culture of Claviceps purpurea // J. Natur. Prod. 1987. — V. 50., N 6. — P. 1065−1074.
  83. Cress W.A., Chayet L.T., Rilling H.C. Crystallyzation and partial characterization of dimethyl allylpyrophosphate: L-tryptophane dimethylallyltransferase from Claviceps sp. SD58 // J.Biol.Chem. 1981. — V.256. -P.10 917−10 923.
  84. Crider A.M., Robinson J.M., Floss H.J., Cassady J.M. Clemens J.A. Ergot alkaloids. Synthesis of 6-alkyl-8-ergolenes-6-methyl-8-aminoergolens as potential prolactin inhibitors // J.Med.Chem. 1977. -V.20., N. l 1., -P.1473−1477.
  85. Erge D., Wenzel A., Groger D. Zur Physiologie der Alkaloid-bildung bei Claviceps-Arten // Biochem.Physiol.Pflanzen. 1972. — V.163. — P.288.
  86. Flieger M., Sedmera P., Vokoun J., Rehacek Z. New alkaloids from a saprophytic culture of Claviceps purpurea // J. Natur. Prod. — 1984. V.47, N6. — P. 970−976.
  87. Flieger M., Wurst M., Shelby R. Ergot Alkaloids sources, structures and analytical methods // Folia microbiol. — 1997. — V42. № 1. — P. 3 — 30.
  88. H.G., Mothes U., Giinther H. // Z. Naturforsch.1964. B.19b. — S.784.
  89. Floss H. G., Hornemann U., Schilling N. et all. Biosynthesis Ergot Alkaloids. Evidence of Two Isomerizations in The Isoprenoid Moiety during the Formation of Tetracyclic Ergolines // J. Amer. Chem. Soc. 1968. — V. 90., N 23. — P. 6500 -6506.
  90. Floss H.G., Basmadian G. P., Tcheng M. et all. Biosynthesis of Peptide-type Ergot Alkaloids Ergocornine and Ergocryptine // J. Natur. Prod. 1973. — V.34. -P. 446−449.
  91. Floss H.G., Cassajdy J.M., Robbers J.E. Influence of Ergot Alkaloids on Pituitary Prolactin and Prolactin-Dependent Processes // J. Pharm. Sci. 1973. — V. 62., N5.-P. 699−715.
  92. Floss H. G., Tcheng-Lin M., ICobel R, et al.// Experientia, 1974, V30 № 12, p.1369−1271.
  93. Floss H.G. Biosynthesis of Ergol Alkaloids and Related Compounds // Tetrahedron. 1976. -V. 32. — P. 873−896.
  94. Floss H.G. Regulation of alkaloid synthesis in the ergot fungus // In: Microbiology. D. Schlessinger (cd.). Washington: American Society of Microbiology. 1976. — P.553−554.
  95. Floss H.G. The biosynthesis of ergot alkaloids (or the story of the unexpected). // In: Indole and biogenetically related alkaloids. J.D. Phillipson (Ed.). London, New York, Toronto, San Francisco: Academic Press. 1980.P.249−254.
  96. Gratzfeld-Huesgen A. Sensitive and Reliable Amino Acid Analysis in Protein Hydrolysates using the Agilent 1100 Series HPLC. Agilent Technologies. 1999.
  97. Groger D. Uber die Bildung von Clavin-alkaloiden in Submers-kultur.// Arch. Phann. 1959. — V.292. — P.389−392.
  98. Groger D. Ergot alkaloids recent advances in chemistry and biochemistry // In: FBMS Symp.5.Antibiot.&Other Second. Metab./Byosynth. Prod. — 1978. -P.201−205.
  99. Gyenes J., Bayer J. Uber verchiedene Verfahren zur quantitativen Bestimmung der Mutterkornalkaloide // Pharmazie. 1961. — Bd. 16., N4. — S. 211−217.
  100. Heinstein P.F., Lee S.L., Floss H.G. Isolation of dimethylallylpyrophosphate: tryptophan dimethylallyl transferase from the ergot fungus (Claviceps species) // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1971. — V.44. -P.1244−1249.
  101. Herenyj В., Gorog S. Ready separation of ergocornine-a and P-ergocriptine by high-performance liquid chromatography // J. Chromatogr. 1982. — V.238. — P. 250−254.
  102. Hesse M. Alkaloids / Zurich: Verlag Helv. Chim. Acta, 2002. 414 p.
  103. Hofmann A. Die wirkstoffe der mexikanischen rauberdroge «Ololigui» // Planta medica. 1961. — V.4. — P.354−357.
  104. Hofmann A., Ott H., Griot R. et all. Die Synthese und Stereocheme des Ergotamins // Helv. Chim. Acta. 1963. — Bd.46, N.6. — S. 2306−2328.
  105. Jacobs W.A., Gould R.G.//J.Biol.Chem. 1937. -V. 120. — P. 141−145.
  106. Jaroniewski W. Sporysz (Secale cornutum) // Farm. pol.— 1981.— T.37, № 4.— S.222−224.
  107. Keller U., Zocher R., Kleinkauf H. Biosynthesis of ergotamine in protoplasts of Claviceps purpurea // J.Gen.Microbiol. 1980. — V. 118. — P.485−495.
  108. Keller U., Han ML, Stoffler-Meilicke M.// Biochemistry. 1988. — V.27 -P.6164−6170.1. Q Q
  109. H., Schreier E., Rutshmann J. 6-Methyl-A ' ergolen-8-carbonsaure ein neues Ergolinderivat aus Kulturen eines stammes von Claviceps paspali Stevens et Hall // Helv.Chim.Acta. — 1964. — Bd.47, N.4. — S.1052−1064.
  110. Kren V., Mehta P., Rylko V., Flieger M., Kozova J., Sajdl P., Rehacek Z. Substrate regulation of elymoclavine formation by some saccharides // Zentralbl. Mikrobiol. 1987. — P. 71−85.
  111. Kren V., Harazim P., Malinka Z. X. Claviceps purpurea (Ergot): Culture and Bioproduction of ergot alkaloids // Biotehnology in Agriculture and Forestry, Vol.28, Medicinal and Aromatic Plants VII. Springer-Verlag Berlin Heidelberg. 1994. -P. 139−156.
  112. Krupinski V., Robbers J.E., Floss H. Physiological study of ergot: induction of alkaloid synthesis by tryptophan at the enzymatic level. // J. Bacteriol. 1976. -V.125., N.l. — P. 158−165.
  113. Leemann H.G., Fabbri S. Uber die absolute Konfiguration der Lysergsaure // Helv. Chim. Acta. 1959. — V.42. -P.2696−2709.
  114. Lyons P.C., Plattner R. D., Bacon C.W. Occurrence of peptide and clavinet ergot alkaloids in tall fescue grass // Scince. 1986. — V. 232., N.4749. — P.487−489.
  115. Makarieva T.N., Byin S.G. Stonik V.A., Lyssenko K.A., Denisenko V.A. Pibocin, the first ergoline marine alkaloid from the far-eastern ascidian Eudistoma sp. // Tetrahedron Letter. 1999. — V.40. — P. l591−1594.
  116. Mantegani S., Brambilla E., Varasi M. Ergoline derivates: receptor affinity and selectivity // Farmacc. 1999. — V.54., № 5. — P.288−296.
  117. Montastrue J.L., Rascol O., Senard J. M Treatment of Parkinson’s disease should begin with a dopamine agonist // Mov. Disord. 1999. — V.14., N5. — P. 725 730.
  118. Morris ZJ. Fatty acid composition of Claviceps species. Occurrence of (+) threo 9,10-dihydroxysteric acid // Lipids. 1968. — V.3., N.3. -P.261−262.
  119. Muehlbacher M., Poulter C.D. Isoprenyl-diphosphate isomerase: inactivation of the enzyme with active-site-directed irreversible inhibitors and transition-state analogues // Biochemistry. 1988. — V.27., N. 19. -P.7315−7528.
  120. Otsuka H., Quigley F.R., Groger D., Anderson J.A., Floss H.G. In vivo and in vitro evidence for N-metylation as the second pathway-specific step in ergoline biosynthesis //Planta Medica. 1980. — V.40. — P. 109−114.
  121. Pachalatko P., Tabacik C., Acklin W., Arigoni D. Naturliche und unnaturliche Vorlaufer in der Biosinthese der Ergotalkaloide //Chimia. 1975. -V.29. -P.526−530.
  122. Pertz H. Naturally occurring clavines: antagonism / partial agonism at 5-HT2A receptors and antagonism at alpha 1-adrenoreceptors in blood vessels // Planta Med. -1996. -V. 62. -N. 5. P. 387−392.
  123. Porilock D.E., Ghosh A.C., Schwazzel W.E. et all. Cyclol (1,2) Derivatives Related to Ergocornine // J. Heterocyclic Chem. 1976. — V. 13. — P. 781−784.
  124. Porter J. K., Bacon C.W., Robbins J.D., Betowst D. Ergot alkaloid identification in Clavicepitaceae systemic fungi of pasture grasses. // J. Agric. Food Chem. 1981. — V.29., N.3. — P.653−659.
  125. Rao K.K., Patel V.P. Effect on tryptophan and related compounds on alkaloid formation on Aspergillus fumigatus. // Lloydia. 1974. — V. 37., N. 4. — P.608−610.
  126. Rehacek Z. Ergot alkaloids and some problems of the physiology of their formation // Zentralblatt fur Bakteriologie, Parasitenkunde, Infektionskrankheiten und Hygiene. 1974. — V.129, № 1−2. — S.20−49.
  127. Rehacek Z., Sajdl P. Ergot alkaloids. Chemistry. Biological effect, biotechnology // Praha: Academia, 1990. 383 p.
  128. Rehacek Z. Physiological controls and regulation of ergot alkaloid formation // Folia Microbiol. 1991. — V.36., N4. — P.323−342.
  129. Riederer В., Han M., Keller U. D-Lysergyl peptide synthetase from the ergot fungus Claviceps purpurea // J. Biol. Chem. 1996. — V. 271., N 44. — P. 2 752 427 530.
  130. Rumpel W. Einfache serienmabige Bestimmung des Allcaloidwertes von Eincelsklerotien des Mutterkorns // Farmazie. 1955. — Bd. 10., N.3. — S. 204−206.
  131. Scandola M. Structural Stady of Alkaloids from Securidaca longipedunculata Roots. Part II //J.Heter.Chem. 1994. — V.31. -P.219−224.
  132. Schlientz W., Brunner R., Ruegger A. et all. P-ergocryptin, ein neues Alkaloid der Ergotoxin-Gruppe // Pharm. Acta Helv. 1968. — S. 497−509.
  133. Schmauder H.P., Groger D. Selection of ergot alkaloid producers by induced mutagenesis // Acta Biotechnol. 1983. — V.3., № 4. — P.379−382.
  134. Schreier E. Radiolabeled Peptid Ergot Alkaloids //Helv. Chim. Acta. 1976. -Bd.59., N.2. — S.585−606.
  135. Schwarz G., Eich E. Influence of ergot alkaloids on growth of Streptomyces puipurescens and production of its secondary metabolites // Planta Med. — 1983. -V.47.-P. 212−214.
  136. Seif-El-Nasr M.M., Rizlc A.M. Ergot Alkaloids (production, characterization and determination) // Herba Hungarica. 1985. — V. 24., N. 2−3. — P. 197−212.
  137. Shain S.S. Prospects of usage of the gross regulators for medicinal plant. // Proceedings of the IV International symposium of plant growth regulators. — Bulgaria, Sofia, 1987. Part 2. — P.883−889.
  138. Stadler P.A., Hofmann A. Chemische Bestimmung der absoluten Konfiguration der Lysergsaure // Helv. Chim. Acta. 1962. — V.45. — P.2005−2011.
  139. Stadler P. A., Frey A. J., Hofmann A. Herstellung der optisch activen Methyl-benzyloxy-malonsaure-halbester und Bestimmung ihrer absoluten Konfiguration // Helv. Chim. Acta. 1963. — Bd.46. — S. 2300−2305.
  140. Stadler P.A., Frey A.J., Troxler F., Hofmann A. Selecktive Reductions- und Oxydationsreactionen an lysergsaure- Derivaten. 2,3-Dihydro- und 12-Hydroxy-lysergsaureamide // Helv. Chim. Acta. 1964. — Bd. 47, N.3. — S.756−769.
  141. Stadler P.A., Stutz P. The Ergot Alkaloids // The Alkaloids. Chemistry and Physiology / By ed. R.H.F. Manske. New York, San Francisko, London: Academic Press, 1975.-V.15.-P.1−40.
  142. Stadler P. A., Stutz P., Sturmer E. Completition of the Natural Groups of Ergot Alkaloids: Syntheses and Pharmacological Profiles of B-Ergosine and B-Ergoptlne // Experientia.- 1977.-V.33. -P. 1552−1554.
  143. Stadler P. A. Neuere Ergebnisse der Mutterkornalkaloid -Forschuhg // Planta medlca.-1982.-Y.46.-P. 131−143.
  144. Stanffacher D., Tshertex H. Isomere des Chanoclavins aus Claviceps purpurea (Fr.) Tul. // Helv.Chim.Acta. 1964. — Bd.47, N.8. — S.2186−2194.
  145. Stoll A., Hofmann A., Troxler F. Uber die Isonerie von Lysergsaure und Isolysergsaure // Helv. Chim. Acta. 1949. — Bd.32. — S. 1947−1954.
  146. Stoll A., Renz J., Brack A. Uber gelbe Farbstoffe in Mutterkorn // Helv. Chim. Acta. 1952. -Bd.35, N 5. — S. 1544−1551.
  147. Stoll A., Petrzilka Т., Rutschmann J. et all. Uber die Stereochemie der Lysergsauren und Dihydro-lysergsauren // Helv. Chim. Acta. 1954. — Bd.37, N 7. — S.2039−2057.
  148. Stoll A., Hofmann A. Amide der stereoisomeren Lysergsauren und Dihydro-Lysergsauren // Helv. Chim. Acta. 1955. — Bd. 38., N.2. — S. 421−433.
  149. Stoll A., Hofmann A. The Ergot Alkaloids // The Alkaloids. Chemistry and Physiology / By ed. R.H.F. Manske. New York, London: Academic press, 1965. — Y.8.-P. 725−783.
  150. Strnadova K. A method of preparation and application of nitrous acid as a mutagen of Claviceps purpurea // Folia Microbiol. 1976. — V.21. — P. 455−458.
  151. Teuscher E. Uber die Zusammenhange zwischen aktiver Aufnahune von Tryptophan und Alkaloidbiogenese bei Claviceps purpurea (Fries) Tul. asne // Flora. — 1964.-V. 155.-P. 80−89.
  152. Tonolo A., Udvardy-Nagy E. Production of clavinet alkaloids by Claviceps fuciformis (Loveles) in submerged culture // Acta Microbiol. Acad. Sci. Hung. -1968.- V.15. -P.29−33.
  153. Troxler F. Beitrage zur chemie der 6-Methyl- 8- ergolen-carbonsaure // Helv. Chim. Acta. 1968. — Bd.51, N.6. — S.1372−1381.
  154. Tsai H.F., Wang H., Gebler J.C., Poulter C.D., Schardl C.L. The Claviceps purpurea gene encoding dimethylalliyltryptophan synthase, the committed step forergot alkaloid biosynthesis // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. — V. 216., N.l.-P. 119−125.
  155. Tscherter H., Hauth H. Drei neue Mutterkornalkaloide aus saprophytischen Kulturen von Claviceps paspali Stevens et Hall // Helv. Chim. Acta. 1974. — Bd. 57., N.l. — S. 113 — 121.
  156. Tudzynski В., Holter K., Correia T. Arntz C, Grammel N., Keller U. Evidence for an ergot alkaloid gene claster in Claviceps purpurea // Mol. Gen. Genet. 1999.- V.261., N.l.-P. 133−141.
  157. Umar S., Junior P., Wichtl M. Isolierung und intifizierung von agroclavin und a-dihydrolysergol aus den Blatern von Ipomoea fisTul. osa // Planta medica. -1980. -V.40., N.4. P.328−332.
  158. Van Dongen P. W., de Groot A.N. History of ergot alkaloids from ergotism to ergometrine. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1995. — V.60., N.2. — P.109−116.
  159. Vining L.C., Taber W.A. Studies on biosyntheses of ergot alkaloids. // Can. J.Microbiol. 1963. — V.9. — P. 291−295.
  160. Walzel В., Rfederer В., Keller U. Mechanism of alkaloid cyclopeptide synthesis in the ergot fungus Claviceps purpurea // Chem. Biol. — 1997. V.4., N.3.- P.223−230.
  161. Wang K. Ohnuma S. Chain-length determination mechanism of isoprenyl diphosphate synthases and implieations for molecular evolution // TIBS. 1999. -N. 24. — P.445−451.
  162. Yates S.G., Fenster J.C., Bartelt R.J. Assay of tall fescue seed extracts, fractions, and alkaloids using the large milkweed bug // J. Agric. Food Chem. 1989.- V.37. — P.353−357.
Заполнить форму текущей работой

На отлично!