Диплом, курсовая, контрольная работа
Помощь в написании студенческих работ

Хромато-масс-спектрометрический анализ изменений фосфолипидов в плазме крови и мозге при действии ингибиторов холинэстеразы и глутаматергической системы

Диссертация: Хромато-масс-спектрометрический анализ изменений фосфолипидов в плазме крови и мозге при действии ингибиторов холинэстеразы и глутаматергической системы
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

В нашей работе мы проводили количественный анализ как при помощи прямого ввода, таки при помощи ВЭЖХ/МС. Первым методом исследовали зависимость интенсивности сигнала в масс-спектре от структуры молекулы жирных кислот и от состава растворителей. Также исследовали влияние триэтиламина на эффективность ионообразования. Эти исследования представляют интерес для количественного анализа, поскольку… Читать ещё >

Содержание

  • СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
  • Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
    • 1. 1. Роль масс-спектрометрии в современных биологических исследованиях
    • 1. 2. Методы ионизации
      • 1. 2. 1. Электронный удар (ЭУ)
      • 1. 2. 2. Бомбардировка быстрыми атомами (ББА)
      • 1. 2. 3. Химическая ионизация (ХИ)
      • 1. 2. 4. Ионизация электрораспылением (ИЭР)
    • 1. 3. Теории, описывающие ИЭР
    • 1. 4. Механизмы образования ионов при ИЭР
    • 1. 5. Метод регистрации ионов: ионная ловушка
    • 1. 6. Тандемная масс-спектрометрия
    • 1. 7. Исследование фосфолипидов методами масс-спектрометрии
      • 1. 7. 1. Анализ фосфатидилхолинов (ФХ)
      • 1. 7. 2. Анализ фосфатидилэтаноламинов (ФЭА)
      • 1. 7. 3. Анализ сфинголипидов
      • 1. 7. 4. Анализ фосфатидилинозитов (ФТИ)

Хромато-масс-спектрометрический анализ изменений фосфолипидов в плазме крови и мозге при действии ингибиторов холинэстеразы и глутаматергической системы (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Масс-спектрометрия начинает широко применяться в биологических и медицинских исследованиях после открытия новых методов ионизации: ионизация электрораспылением (ИЭР) и MALDI (Matrix Assisted Laser Desorbtion-Ionization), отмеченных в 2002 году Нобелевской премией. Исходно, метод масс-спектрометрии позволял исследовать состав неизвестных смесей, и структуру отдельных молекул методами тандемной масс-спектрометрии, позволяющими проводить диссоциацию отдельных ионов и исследовать масс-спектр ионов-фрагментов. Проведение количественного анализа было затруднено тем, что при переведении молекул в газовую фазу с последующим ионообразованием происходила фрагментация молекул. Однако новые «мягкие» методы ионизации — химическая ионизация при атмосферном давлении, электрораспыление и MALDI — позволяют ионизовать молекулы без их разрушения, чем и обусловлено широкое применение этих методов в биологических исследованиях.

После появления «мягких» методов ионизации, начинаются исследования в области количественного анализа при помощи масс-спектрометрии. Этот анализ можно осуществить двумя способами: при использовании масс-спектрометра в качестве детектора при проведении хроматографического анализа, и при прямом вводе исследуемого раствора. В литературе значительно чаще встречается описание первого подхода, поскольку прямой ввод смеси может «перегружать» масс-спектрометр и вызывать взаимное подавление сигнала от различных веществ. Однако метод прямого ввода позволяет значительно ускорить анализ по сравнению с хромато-масс-спектрометрическими методами. Значительный интерес представляет сравнение возможностей этих методов, а также вопрос применимости их для конкретных задач, поскольку оба подхода — прямой ввод и хромато-масс-спектрометрия — обладают как определенными достоинствами, так и недостатками.

В качестве стандарта для количественного анализа используют преимущественно изотопно меченые аналоги исследуемых молекул. Однако количественный анализ можно проводить и с использованием молекул, близких к исследуемым по химической природе.

В последнее время значительный интерес обращен к количественному анализу липидов и их производных. Интерес к липидам в настоящее время можно сравнить с интересом к геному, который начался в прошлом веке после фундаментального открытия структуры ДНК в виде двойной спирали Уотсоном и Криком. Интерес к липидам и количество научных статей, посвященных им, неуклонно возрастает в связи с возможностью использования масс-спектрометрии в этой области, особенно после сопряжения масс-спектрометра с высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ/МС). Существует консорциум LIPID MAPS, объединяющий десятки лабораторий во всем мире, занятых исследованиями метаболизма липидов. После появления геномики, протеомики и метаболомики говорят уже о выделении из последней такой области науки как липидомика. В значительной мере интерес к липидам обусловлен их ролью в развитии различных заболеваний, включая нейродегенеративные и сердечно-сосудистые. Одним из наиболее трудно излечимых нейродегенеративных заболеваний является болезнь Альцгеймера (БА), для которой характерно прогрессирующее расстройство памяти и когнитивных функций у людей пожилого возраста. В США и Европе общая численность людей, страдающих от этого заболевания составляет около 12 млн. человек. В России общая численность людей с БА составляет около 1,4 млн. человек. Данное заболевание требует дорогостоящего и длительного лечения. В связи с этим чрезвычайно актуальным является изучение механизмов возникновения этого заболевания и поиск новых средств, предупреждающих или замедляющих развитие Б А. Отложение р-амилоида и созревание сенильных бляшек вызывает множество молекулярных изменений различного рода, которые приводят к прогрессирующей дисфункции и смерти нервных клеток по типу апоптоза или некроза. Однако молекулярные механизмы этиологии и патогенеза болезни Альцгеймера остаются неизвестными. В настоящий момент акцент многих исследований причин гибели нейронов при деменции Альцгеймеровского типа концентрируется на функции липидов, которые, как предполагается, могут играть ключевую роль в амилоидогенезе и нейрональной дисфункции. Безусловно, интерес к липидам в развитии нейродегенеративных нарушений не случаен, поскольку липиды составляют значительный по весу объем мозга и их участие в функции мозга трудно переоценить.

Целью настоящей работы являлось исследование возможности использования масс-спектрометрии для количественного анализа различных липидов как при прямом вводе, так и при хроматографическом разделении и изучение возможности применения метода хромато-масс-спектрометрии для мониторинга эффективности лечения нейродегенерации альцгеймеровского типа.

В связи с этим были сформулированы следующие задачи:

1. Показать возможность проведения количественного анализа веществ липидной природы (простагландины, полиненасыщенные жирные кислоты) методом масс-спектрометрии с ионизацией электрораспылением с использованием прямого ввода, а также продемонстрировать возможность использования для количественного анализа веществ, близких по химической природе к исследуемым.

2. Исследовать влияние структуры молекул, состава растворителей и присутствия в растворе акцептора протонов триэтиламина на интенсивность сигнала от простагландинов и полиненасыщенных жирных кислот.

3. Исследовать влияние белка БСА на кинетику деградации простагландина Е2.

4. Исследовать изменения в спектре молекулярных видов холинсодержащих фосфолипидов в плазме крови пациентов с БА при лечении ривастигмином — ингибитором холинэстеразы и мемантином (акатинолом) — ингибитором глутаматных рецепторов.

5. Исследовать влияние провоспалительного цитокина фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а), участвующего в развитии нейродегенеративных заболеваний, на изменение фосфолипидного спектра в структурах мозга мышей (гиппокамп, мозжечок, кора).

6. Определить способность нейропротектора димебона к коррекции нарушений в фосфолипидном спектре мозга мышей, вызванных провоспалительным цитокином ФНО-а.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Метод МС/ИЭР с прямым вводом позволяет проводить количественный анализ веществ липидной природы при использовании в качестве стандарта соединения, близкого к исследуемым по химической природе.

2. Предложен метод с использованием МС/ИЭР с прямым вводом, позволяющий анализировать одновременно содержание в пробе простагландинов и полиненасыщенных жирных кислот.

3. Нейропротекторы ривастигмин — ингибитор холинэстеразы и мемантин — ингибитор глутаматэргической системы вызывают сходные изменения в фосфолипидном составе плазмы крови при лечении пациентов с БА.

4. Нейропротектор димебон — ингибитор глутаматэргической системы препятствует изменениям в липидном спектре различных отделов головного мозга мышей, вызванным внутрибрюшинным введением ФНО-а.

выводы.

1. Разработаны условия, позволяющие одновременно определять содержание в растворе простагландинов и ПНЖК с использованием МС/ИЭР с прямым вводом, позволяющий. Впервые показано, что при добавлении в раствор ТЭА в концентрации 3−5 мкМ возможно количественное определение простагландинов и ПНЖК без проведения предварительных калибровочных экспериментов.

2. С использованием данного метода показано, что присутствие в растворе БСА ускоряет процесс деградации простагландина Е2. Показано, что БСА в концентрации 6 нг/мл вызывает увеличение константы деградации примерно в 1.5 раза. Это означает, что в крови, где концентрация этого белка составляет 40 мг/мл, процессы конверсии простагландинов, опосредованные БСА, могут играть важную роль при передаче различных межклеточных сигналов.

3. Продемонстрирована возможность проведения количественного анализа нового антиаритмического препарата ОФ-7976 методом МС/ИЭР с прямым вводом. Показано, что такой метод анализа допускает использование в качестве стандарта веществ, близких по химической природе к исследуемым. Доказано, что нижним пределом определения ОФ-7976 данным методом в плазме крови является концентрация 6 нг/мл плазмы.

4. Методом хромато-масс-спектрометрии исследовано влияние нейропротекторов ривастигмина — ингибитора холинэстеразы и мемантина — ингибитора глутаматэргической системы на фосфолипидный спектр плазмы крови пациентов с БА. Показано, что эти различные по спектру своего действия препараты вызывают сходные изменения, проявляющиеся в уменьшении отдельных молекулярных видов холинсодержащих фосфолипидов (СМ, ФХ, ЛФХ) на фоне общего уменьшения суммарного количества этих фосфолипидов у леченых пациентов по сравнению с пациентами, не принимавшими лекарственных препаратов.

5. Исследовано действие провоспалительного цитокина ФНО-а, нейропротектора димебона — ингибитора глутаматэргической системы, и их совместное действие на спектр молекулярных видов липидов (гликозилированные церамиды, СМ, ФХ и ЛФХ) в различных отделах головного мозга мышей (гиппокамп, кора, мозжечок). Показано, что через 30 мин, 2 и 4 часа после введения действие этих индукторов изменения в липидном спектре могут быть различными в зависимости от отдела мозга и исследованных липидов. Однако через 24 часа после введения ФНО-а происходит значительное увеличение содержания исследованных липидов во всех отделах мозга, в то время как совместное введение димебона и ФНО-а возвращает липидный спектр к контрольному уровню. Таким образом нами впервые было показано, что нейропротектор димебон — ингибитор глутаматэргической системы — препятствует проведению токсического сигнала от ФНО-а, являющегося одним из индукторов болезни Альцгеймера.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Роль масс-спектрометрии в современных медицинских, биологических и химических исследованиях постоянно возрастает. Одним из наиболее важных применений МС в этих областях является количественный анализ. После того как появилась возможность сопряжения масс-спектрометра с газовым или жидкостным хроматографом, исследования в данной области вышли на качественно новый уровень. Особенно это важно для изучения липидов, поскольку данный метод предоставляет уникальные возможности для исследований в этой области. Появился новый раздел науки — липидомика, и не вызывает сомнений, что произошло это только благодаря успехам в развитии масс-спектрометрии.

В нашей работе мы провели сравнение возможностей масс-спектрометрии липидов как при использовании прямого ввода, так и при хроматографическом разделении. У каждого из этих методов есть как преимущества, так и недостатки. Основным достоинством экспериментов с прямым вводом является производительность. Однако, для того, чтобы иметь возможность использовать такой подход, необходима отлаженная методика высокой степени очистки исследуемых растворов от различных примесей, которые могут экстрагироваться вместе с исследуемыми веществами из исходных образцов, поскольку их присутствие может привести к значительным шумам в спектре. Кроме того, возможности по разделению веществ различной химической природы, которые образуют ионы с одинаковым отношением массы к заряду, при экспериментах с прямым вводом довольно ограничены. Также существуют ограничения и по суммарной концентрации веществ в растворе, поскольку при превышении определенного порога, с увеличением концентрации наблюдается не рост сигнала в спектре, а уменьшение. Это связано с тем, что в единицу времени может образовываться ограниченное количество ионов.

Хроматографическое разделение с последующим детектированием методами масс-спектрометрии приобретает все большую популярность при исследовании липидов. Недостатком этого метода является меньшая производительность, по сравнению с прямым вводом, поскольку хроматографическое разделение может длиться от десятков минут до нескольких часов. Тем не менее, благодаря хроматографическому разделению, метод ВЭЖХ/МС или ГХ/МС обладает высокой чувствительностью, селективностью и широким динамическим диапазоном, что позволяет исследовать сложные биологические объекты.

В нашей работе мы проводили количественный анализ как при помощи прямого ввода, таки при помощи ВЭЖХ/МС. Первым методом исследовали зависимость интенсивности сигнала в масс-спектре от структуры молекулы жирных кислот и от состава растворителей. Также исследовали влияние триэтиламина на эффективность ионообразования. Эти исследования представляют интерес для количественного анализа, поскольку позволяют при выявлении зависимости интенсивности сигнала от структуры молекулы значительно упростить и ускорить процедуру калибровки. В результате этих исследований было показано, что существуют определенная зависимость интенсивности сигнала от длины цепи молекулы ПНЖК и от количества двойных связей. Однако при исследовании сложных смесей такой подход не является эффективным и не позволяет проводить калибровку прибора только по одной молекуле ПНЖК. Однако добавление ТЭА, являющегося акцептором протонов в растворе, позволяет вычислять концентрации ПНЖК после проведения калибровки по одной кислоте. Этот подход позволяет значительно упростить проведение количественного анализа ПНЖК при помощи прямого ввода. Также методом МС/ИЭР с прямым вводом исследовали влияние белка БСА на кинетику деградации простагландина Е2 и показали, что альбумин, значительно увеличивая константу скорости деградации PGE2, может играть важную роль при передаче межклеточных сигналов, опосредованных простагландинами. На основе метода МС/ИЭР с прямым вводом был разработан метод количественного анализа в плазме крови потенциального антиаритмического препарата, синтезированного в.

ЦХЛС-ВНИХФИ, что позволяет использовать эту методику для исследования фармакокинетики препаратов нового поколения, предлагаемых для лечения различных заболеваний, включая нейродегенеративные.

Однако при переходе к анализу липидов в крови человека и мозге мышей был выбран метод ВЭЖХ/МС. Этот выбор был связан с ограничениями метода масс-спектрометрии с прямым вводом. Благодаря возможностям такого подхода мы смогли установить, что при лечении пациентов с болезнью Альцгеймера такими нейропротекторами как ривастигмин и мемантин, в плазме крови происходит снижение количества фосфолипидов. Препарат ривастигмин является ингибитором ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы, поэтому его действие на липидный метаболизм было неочевидным, уменьшая его содержание, в силу чего, по всей видимости, наблюдается уменьшение количества холинсодержащих фосфолипидов. Препарат мемантин является ингибитором глутаматных рецепторов, поэтому он не оказывает непосредственного действия на липидный метаболизм. Однако наблюдаемое нами уменьшение холинсодержащих липидов при приеме мемантина позволяет сделать предположение о том, что этот препарат оказывает опосредованное действие на метаболизм липидов. Возможно, это происходит за счет изменения содержания в клетках ионов Са2+ и Mg2+, модулирующих активность многих ферментов, участвующих в липидном метаболизме. Кроме того, впервые была показана избирательность действия этих препаратов на отдельные молекулярные виды исследованных фосфолипидов. Более детальное исследование этой избирательности в дальнейшем позволит, возможно, более детально исследовать механизм действия этих лекарственных препаратов. Таким образом метод ВЭЖХ/МС позволяет проводить мониторинг эффективности лечения БА как традиционными препаратами, так и препаратами нового поколения.

Также мы исследовали влияние провоспалительного цитокина ФНО-а на изменения в липидном составе в различных отделах мозга мышей. ФНО-а принимает участие в большом количестве воспалительных процессов, а также при развитии нейродегенеративных заболеваний, в частности, при болезни Альцгеймера. Было показано, что внутрибрюшинное введение ФНО-а вызывает увеличение содержания гликозилированных церамидов, ФЭА, ЛФХ, ФХ и СМ в различных отделах мозга, наиболее выраженное через 24 часа после введения. Кроме того, впервые было показано, что нейропротектор димебон, не оказывая влияния на количество исследованных липидов, способен уменьшать действие ФНО-а на эти липиды, снижая их количество до контрольного уровня. Таком образом обнаружена новая биологическая мишень (ФНО-а) для направленного действия нейропротектора димебона.

Наши исследования продемонстрировали важность изучения влияния нейропротекторов различных классов на липидный метаболизм мозга при лечении нейродегенеративных заболеваний, что может быт осуществлено методом масс-спектрометрии.

Показать весь текст

Список литературы

  1. С.Д., Мевх А. Т. Простагландины молекулярные биорегуляторы. 1985. Москва. Издательская группа URSS. 308 с.
  2. С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. 2007. Москва. Издательство Пульс. 210 с.
  3. А.Т. Масс-спектрометрия в органической химии. 2003. Москва. Издательство Бином. 493 с.
  4. М.Г., Варфоломеева А. Т. Каскад арахидоновой кислоты. 2006. Москва. Издательство Народное образование. 255 с.
  5. Н.А. Оценка пригодности (валидация) ВЭЖХ методик в фармацевтическом анализе // Химико-фармацевтический журнал. 2004. № 38. С. 40−56.
  6. Ackloo S.Z., Smith R.W., Terlouw J.K., McCarry B.E. Characterization of Ginseng Saponins using electrospray mass spectrometry and collision-induced dissociation experiments of metal-attachment ions // Analyst. 2000. Vol. 125. P. 591−597.
  7. Adams J. and Ann. Q. Structure determination of sphingolipids by mass spectrometry// Mass. Spectrom. Rev. 1993. Vol .12. P. 51−85.
  8. Aggarwal B.B. and Natarajan K. Tumor necrosis factor: Development during the last decade // Europ. Cytok. Net. 1996. V. 7. P. 93−124.
  9. Agid Y. Aging, disease and nerve cell death // Bull. Acad. Natl. Med. 1995. V. 179. P. 1193−1203.
  10. Alessenko A.V., Bugrova A.E., Dudnik L.B. Connection of lipid peroxide oxidation with sphingomyelin cycle pathway in the development of Alzheimer’s disease //Biochem. Soc. Transaction. 2004. V. 32. P. 144−146.
  11. Alessenko A.V. Role of sphingomyelin cycle signaling system Alzheimer’s disease in: Welsh M.E. New reseasch on Alzheimer’s disease. 2006. New York. Nova Science Publishers. P. 168−189.
  12. Amad M.H., Cech N.B., Jackson G.S., Enke C.G. Importance of gas-phase proton affinities in determining the electrospray ionization response for analytes and solvents // J. Mass Spectrom. 2000. Vol. 35. P. 784−789.
  13. Ann Q. and Adams J. Structure determination of ceramides and neutral glycosphingolipids by collisional activation of M + Li.+ ions // J. Am. Soc. Mass Spec. 1992. Vol. 3. P. 260−263.
  14. Barber M., Bordoli R.S., Elliott G.J., Sedgwick R.D., Tyler A.N. Fast atom bombardment mass spectrometry // Anal. Chem. 1982. Vol. 54, 4. P. 645−657.
  15. Beutler B. And Cerami A. The common mediator of shock, cachexia and tumor necrosis // Adv. Immunol. V. 42. P. 213−231.
  16. Bevers E.M., Comfurius P., Dekkers D.W., Harmsma M., Zwaal R.F. Transmembrane phospholipid distribution in blood cells: control mechanisms and pathophysiological significance // Biol. Chem. 1998. Vol. 379. 973−986.
  17. Beyaert R. and Fiers W. Molecular mechanisms of tumor necrosis factor-induced cytotoxicity. What we do understand and what we do not // FEBS Lett. 1994. V 340. P. 9−16.
  18. Bielawska A., Crane H.M., Liotta D., Obeid L.M., Hannum Y.A. Selectivity of ceramide-mediated biology. Lack of activity of erythro-dihydroceramide // J. Biol. Chem. 1993. Vol. 268. P. 26 226−26 232.
  19. Birks J. Cholinesterase inhibitors for Alzheimer’s disease // Cochrane Database Syst. Rev. 2006. P. 1−75.
  20. Bowen D.V. and Field F.H. Chemical ionization mass spectrometry. i-Butane reactant gas modified by ethanolamine or ethylenediamin // Org. Mass Spectrom. 1974. Vol. 9, 2. P. 195−203.
  21. Bressole F., Bromet-Petit M., Audran M. Validation of liquid chromatographic and gas chromatograophic methods. Application to pharmacokinetics // J. of Chromatogr. B. Vol. 686. P. 3−10.
  22. Cao Z., Xiong J., Takeuchi M., Kurama Т., Goeddel D.V. TRAF6 is a signal transducer for interleukin-1 //Nature. 1996. V. 383. P. 443−446.
  23. Cheng C., Gross M.L. Applications and mechanisms of charge-remote fragmentation // Mass Spectrom. Rev. 2000. Vol. 19. P. 398−420.
  24. Clay K.L., Wahlin L., Murphy R.C. Interlaboratory reproducibility of fast atom bombardment mass spectral data// Biomed. Mass Spectrom. 1983. Vol. 10. P. 489 494.
  25. Cole R.B. Some tenets pertaining to electrospray ionization mass spectrometry // J. Mass Spectrom. 2000. Vol. 35, 7. P. 763−772.
  26. Cole R.B. and Zhu J.H. Chloride ion attachement in negative ion electrospray ionization mass spectrometry // Rapid. Commun. Mass Spectrom. 1999. Vol. 13. P. 607−611.
  27. DeLong C.J., Baker P.R., Samuel M., Cui Z., Thomas M.J. Molecular species composition of rat liver phospholipids by ESI-MS/MS: the effect of chromatography // J. Lipid Res. 2001. Vol. 42. P. 1959−1968.
  28. M., Hines R.L., Маек R.C., Mobley R.C., Ferguson L.D., Alice M.B. Molecular beams of macroions // J. Chem. Phys. 1968. Vol. 49. P. 2240−2249.
  29. Domon В., Vath J.E., Costello C.E. Analysis of derivatized ceramides and neutral glycosphingolipids by high-performance tandem mass spectrometry // Anal. Biochem. 1990. Vol. 184. P. 151−164.
  30. Domon В., Costello C.E. Structure elucidation of glycosphingolipids and gangliosides using high-performance tandem mass spectrometry // Biochemistry. 1998. Vol. 27. P. 1534−1543
  31. Farooqui A.A., Horrocks L.A. Plasmalogens: workhorse lipids of membranes in normal and injured neurons and glia // Neuroscientist. 2001. Vol. 7. P. 232−245.
  32. Fenn J.B. Ion formation from charged droplets: roles of geometry, energy and time // J. Am. Soc. Mass Spec. 1993. Vol. 4. P. 524−535.
  33. Fiers W. Tumor necrosis factor. Characterisation at the molecular, cellular and in vivo level //FEBS Letters. 1991. V. 285. P. 199−212.
  34. Fischer W. Bacterial phosphoglycolipids and lipoteicheoic caids. In: Kates M. Glycolipids, Phosphoglycolipids and Sulfoglycolpids. 1990. New York. Plenum Press. P. 123−217.
  35. Fitzpatrick F.A. and Wynalda M.A. Albumin-lipid Interactions Prostaglandin Stability as a probe for Characterizing Binding Sites on Vertebrate Albumins // Biochem. 1981. Vol. 20. P. 6129−6134.
  36. Funk C.D. Prostaglandins and leukotrienes: advances in eicosanoid biology // Science. 2001. Vol. 294. P. 1871−1875.
  37. Futerman A.H., Hannun Y.A. The complex life of simple sphingolipids // EMBO Rep. 2004. Vol. 5. P. 777−782.
  38. Gehr G., Gentz R., Brockhaus M., Loetscher H., Lesslauer W. Both TNF-R types mediate proliferative signals in human mononuclear cell activation // J. Immunol. 1992. V. 149. P. 911−917.
  39. Gilroy D.W., Colville-Nash P.R., Willis D., Chivers J., Paul-Clark M.J., Willoughby D.A. Inducible cyclooxygenase may have anti-inflammatory properties //Nat. Med. 1999. Vol. 5. P. 698−701.
  40. Gonchar M.V., Sergeeva M.G., Mevkh A.T., Varfolomeyev S.D. Kinetics of prostanoid synthesis by macrophages is regulated by arachidonic acid sources // Eur. J. Biochem. 1999. Vol. 265. P. 779−787.
  41. Hakomori S. Structure, organization, and function of glycosohingolipids in membrane // Curr. Opin. Hematol. 2003. Vol. 10. P. 16−24.
  42. Hallahan D.E., Spriggs D.R., Beckett M.A., Kufe D.W., Weichselbaum R. Increased TNF-a mRNA after cellular exposure to ionizing radiation. // PNAS USA. 1989. V. 86. P. 10 104−10 110.
  43. Han X., Gross R.W. Electrospray ionization mass spectroscopic analysis of human erythrocyte plasma membrane phospholipids // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. Vol. 91. P. 10 635−10 639.
  44. Han X., Holtzman D.M., McKeel D. W. Plasmalogen deficiency in early Alzheimer’s disease subjects and in animal models: Molecular characterization using electrospray ionization mass spectrometry // J. Neurochem. 2001. Vol. 77. P. 1168−1180.
  45. Han X., Gross R.W. Global analyses of cellular lipidomes directly from crude extracts of biological samples by ESI mass spectrometry: a bridge to lipidomics // J. Lipid Res. 2003. Vol. 44. P. 1071−1079.
  46. Han X., Yang J., Cheng H., Ye H., Gross R.W. Toward fingerprinting cellular lipidomes directly from biological samples by two-dimensional electrospray ionization mass spectrometry //Anal. Biochem. 2004. Vol. 330, 2. P. 317−331.
  47. Han X., Yang K., Cheng H., Fikes K.N., Gross R.W. Shotgun lipidomics of phosphoethanolamine-containing lipids in biological samples after one-step in situ derivatization // J. Lipid Res. 2005. Vol. 46. P. 1548−1560.
  48. Hanahan D.J. Guide to phospholipids chemistry. 1997. New York. Oxford University Press. 224 p.
  49. Haroldsen P.E. and Gaskell S.J. Quantitative analysis of plateletactivating factor using fast bombardment/tandem mass spectrometry // Biomed. Environ. Mass Spectrom. 1989. Vol. 18. P. 439−444.
  50. Harrison K.A. and Murphy R.C. Negative electrospray ionization of glycerophosphocholine lipids: Formation of M-15." ions occurs via collisional decomposition of adduct anions // J. Mass Spectrom. 1995. Vol. 30. P. 1772−1773.
  51. Harrison K.A., Clay K.L., Murphy R.C. Negative ion electrospray and tandem mass spectrometric analysis of platelet-activating factor (PAF) (l-hexadecyI-2-acetyl-glycerophosphocholine) //J. Mass Spectrom. 1999. Vol. 34. P. 330−335.
  52. Henson P.M. and Murphy R.C. Mediators of the inflammatory processes. 1989. Amsterdam. Elsevier Science. 404 p.
  53. Ho Y.P. and Huang P.C. A novel structural analysis of glycerphosphocholines as TFA/K (+) addukts by electrospray ionization ion trap tandem mass spectrometry // Rapid Commun. Mass Spectrom. 2002. Vol. 16. P. 1582−1589.
  54. Honda Z., Ishii S., Shimizu T. Platelet-activating factor receptor. J. Biochem. 2002. Vol. 131. P. 773−779.
  55. Hsu F.F. and Turk J. Characterization of phosphatidylethanolamine as a lithiated adduct by triple quadrupole tandem mass spectrometry with electrospray ionization // J. Mass Spectrom. 2000b. Vol. 35. P. 396−606.
  56. Hsu F.F. and Turk J. Electrospray ionization/tandem quadrupole mass spectrometry studies on phosphatidylcholines: The fragmentation processes // J. Am. Soc. Mass Spectrom. 2003. Vol. 14. P. 352−363.
  57. Huang Z-H., Gage D.A., Sweeley C.C. Characterization of diacylglycerylphosphocholine molecular species by FABCAD- MS/MS: A general method not sensitive to the nature of the fatty acyl groups // J. Am. Soc. Mass Spectrom. 1992. Vol 3. P. 71−78.
  58. Iribarne J.V., Thomson B.A. On the evaporation of small ions from charged droplets // J. Chem. Phys. 1976. Vol. 64. P. 2287−2295.
  59. Iribarne J.V., Dziedzic P.J., Thomson B.A. Atmospheric pressure ion evaporation mass spectrometry // Int. J. Mass Spec. Ion Phys. 1983. Vol. 50. P. 331−347.
  60. Jelus B.L., Munson В., Fenselau C. Reagent gases for GC-MS analyses // Bomed. Mass. Spectrom. 1974. Vol. 1. P. 96−102.
  61. Jensen N .J., Tomer K.B., Gross M.L. Fast atom bombardment and tandem mass spectrometry of phosphatidylserine and phosphatidylcholine // Lipids. 1986. Vol. 21. P. 580−588.
  62. Karas M., Bachman D., Hillenkamp F. Influence of the wavelength in high-irradiance ultraviolet laser desorption mass spectrometry of organic molecules // Anal. Chem. 1988. Vol. 57, 14. P. 2935−2939.
  63. Karlsson К.A. Studies on sphingosines. 10. Use of trimethylsilyl ethers for the gas chromatography and mass spectrometry sphingosines // Acta Chem. Scand. 1965. Vol. 19. P. 2425−2427.
  64. Karplus P.A. Hydrophobicity regained // Protein Sci. 1996. Vol 6. P. 1302−1307.
  65. Kebarle P. A brief overview of the present status of mechanisms involved in electrospray mass spectrometry // J. Mass Spec. 2000. Vol. 35, 7. P. 804−817.
  66. Kebarle P. and Peschke M. On mechanisms by which the charged droplets produced by electrospray lead to the gas phase ions // Anal. Chem. Acta. 1999. Vol. 406. P. 11−35.
  67. Keougli Т., Destefano A.J. Factors affecting reactivity in ammonia chemical ionization mass spectrometry // Org. Mass Spectrom. 1981. Vol. 16, 12. P. 527 533.
  68. Kerwin J.L., Tuininga A.R., Ericsson L.H. Identification of moleculr spieces of glycerophospholipids and sphingomyelin using electrospray mass spectrometry // J. Lipid Res. 1994. Vol. 35. P. 1102−1114.
  69. Khanapure S.P., Garvey D.S., Janero D.R., Letts L.G. Eicosanoids in inflammation: biosynthesis, pharmacology, and therapeutic frontiers // Curr. Top. Med. Chem. 2007. Vol. 7. P. 311−340.
  70. Kim H.Y., Wang T.C.L., Ma Y.C. Liquid chromatography/mass spectrometry of phospholipids using electrospray ionization// Anal. Chem. 1994. Vol. 66. P. 39 773 982.
  71. Kirsheis R., Milleck J., Korobko V.G., Shingarova L.N., Behnke D., Schmidt H.E. Biological activity of mutants of human tumor necrosis factor-a // Immunology. 1992. V. 76. P. 433−438.
  72. Kolesnick R. and Golde D.W. The sphyngomyelin pathway in tumor necrosis factor and interleukin-1 signalling // Cell. 1994. V. 77. P. 325−328.
  73. Koniaris L.G., Raben D.M., Shin H.S., Wright T.M., TNF-a signal transduction in human neutrophils: a novel pertussis toxin insensitive pathway for 1,2-diacylglycerol production and PKC-activation // Clin. Res. 1990. V. 38. P. 438 443.
  74. Kozak K.R. and Marnett L.J. Oxidative metabolism of endocannabinoids // Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids. 2002. Vol. 66. P. 211−220.
  75. Kurata S., Yamaguchi K., Nagai M. Rapid discrimination of fatty acid composition in fats and oils by electrospray ionization mass spectrometry // Jap. Soc. for Anal. Chem. 2005. Vol. 21. P. 1457−1465.
  76. Kurumbail R.G., Kiefer J.R., Marnett L.J. Cyclooxygenase enzymes: catalysis and inhibition// Curr. Opin. Struct. Biol. 2001. Vol. 11. P. 752−760.
  77. Landgraf R.R., Garrett T.J., Calcutt N.A., Stacpoole P. W,. Yost R.A. MALDI-linear ion trap microprobe MS/MS studies of dichloroacetate on lipid content of nerve tissue // Anal. Chem. 2007. Vol. 79. P. 8170−8175.
  78. Larsen A., Uran S., Jacobsen P.B., Skotland T. Collisioninduced dissociation of glycero phospholipids using electrospray ion-trap mass spectrometry // Rapid Commun. Mass Spectrom. 2001. Vol. 15. P. 2393−2398.
  79. Lehmann W.D., Koester M., Erben G., Keppler D. Characterization and quantification of rat bile phosphatidylcholine by electrospray-tandem mass spectrometry // Anal. Biochem. 1997. Vol. 246. P. 102−110.
  80. Leuzinger W., Goldberg M., Cauvin E. Molecular properties of acetylcholinesterase // J. Mol. Biol. 1969. Vol. 40. P. 217−225.
  81. Liu С., Wu Q., Harms A.C., Smith R.D. On-line microdialysis sample cleanup for electrospray ionization mass spectrometry of biological samples // Anal. Chem. 1996. Vol. 68. P. 3295−3299.
  82. Liu X., Lovell M.A., Lynn B.C. Development of a method for quantification of acrolein-deoxyguanosine adducts in DNA using isotope dilution-capillary LC/MS/MS and its application to human brain tissue // Anal. Chem. 2005. Vol. 77, 18. P. 5982−5989.
  83. Liu T, Clark R.K., McDonnell P.C., Young P.R., White R.F., Barone F.C., Feuerstein G.Z. Tumor necrosis factor-alpha expression in ischemic neurons // Stroke. 1994 Vol. 25. P. 1481−8.
  84. Mack L.L., Kralik P., Rheude A., Dole M. Molecular beams of macroions II // J. Chem. Phys. 1970. Vol. 52. P. 4977−4986.
  85. Masoodi M. and Nicolaou A. Lipidomic analysis of twenty-seven prostanoids and isoprostanes by liquid chromatography/electrospray tandem mass spectrometry // Rapid Commun. Mass Spectrom. 2006. Vol. 20. P. 3023−3029.
  86. Merrill J.E. Proinflammatory and antiinflammatory cytokines in multiple sclerosis and central nervous system acquired immunodeficiency syndrome // J. Immunother. 1992. Vol. 12. P. 167−70.
  87. Merrill A.H., Sullards M.C., Allegood J.C., Kelly S., Wang E., Sphingolipidomics: high-throughput, structure-specific, and quantitative analysis of sphingolipids by liquid chromatography tandem mass spectrometry // Methods. 2005. Vol. 36. P. 207−224.
  88. Merrill A.H.Jr., Sandhoff K. Sphingolipids: metabolism and cell signaling in: Vance D.E., Vance J.E. New comprehensive biochemistry: biochemistry of lipids, lipoproteins and membranes. 2002. 4th Edition. Amsterdam. Elsevier Science. P. 373−409.
  89. Metelmann W., Peter-Katalinic J., Muthing J. Gangliosides from human granulocytes: a nano-ESI QTOF mass spectrometry fucosylation study of low abundance species in complex mixtures // J. Am. Soc. Mass Spec. 2001.
  90. Munson M.S.B. and Field F.H. Chemical ionization mass spectrometry // J. Am. Soc. 1966. Vol. 88. P. 2621−2625.
  91. Murphy R.C. Free radical induced oxidation of arachidonoyl plasmalogen phospholipids: Antioxidant mechanism and precursor pathway of bioactive eicosanoids // Chem. Res. Toxicol. 2001. Vol. 14. P. 463−472.
  92. Ogorzalek R.R., Smith R.D. Investigation of the gas-phase structure of electrosprayed proteins using ion-molecule reactions // J. Am. Soc. Mass Spec. 1994. Vol. 5, 4. P. 207−220.
  93. Old L.J. Tumor necrosis factor (TNF) // Science. 1985. V. 230. P. 630−632.
  94. Parameshwaran K., Dhanasekaran M., Suppiramaniam V. Amyloid beta peptides and glutamatergic synaptic dysregulation // Exp Neurol. 2008. Vol. 210. P. 7−13.
  95. Petegrew J.W., Moossy J., Withers G., McKeag D., Panchlingam K. 3 IP nuclear magnetic resonance study of the brain in Alzheimer’s disease // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1988. Vol. 47. P. 235−248.
  96. Pike L.J. Lipid rafts: bringing order to chaos // J. Lipid Res. 2003. Vol. 44. P. 655 667.
  97. Polito A.J., Akita Т., Sweeley C.C. Gas chromatography and mass spectrometry of sphingolipid bases. Characterization of sphinga-4,14-dienine from plasma sphingomyelin //Biochemistry. 1968. Vol. 7. P. 2609−2614.
  98. Pulfer M. and Murphy R.C. Electrospray Mass Spectrometry of Phospholipids // Mass Spectrom. Rev. 2003. Vol. 22. P. 332−364.
  99. Ryffel B. Pathology induced by inflammatory cytokines. Introduction // Int. Rev. Exp. Pathol. 1993. V. 34. P. 3−6.
  100. Saf R., Mirtl C., Hummel K. Electrospray mass spectrometry using potassium-iodide in aprotic organic solvents for the ion formation by cation attachement // Tetrahedron Lett. 1994. Vol. 35. P. 6653−6656.
  101. Scherrer L.A., Gross R.W. Subcellular distribution, molecular dynamics and catabolism of plasmalogens in myocardium //Mol. Cell Biochem. 1989. Vol. 88. P. 97−105.
  102. Schutze S., Machleidt Т., Kronke M. The role of diacylglycerol and ceramide in tumor necrosis factor and interleukin-1 signal transduction // J. Leukocyte Biol.1994. V. 56. P. 533−541.
  103. Selkoe D.J. Cell biology of the amyloid beta-protein precursor and mechanism of Alzheumer’s disease. //Annu. Rev. Cell. Biol. 1994. Vol. 10. P. 373−403.
  104. Shu H.-B., Takeuchi M., Goddel D.V. The tumor necrosis factor receptor 2 signal transducers TRAF2 and c-IAP-1 are components of the tumor necrosis factor receptor 1 sinalling complex // PNAS USA. 1996. V. 93. P. 13 973−13 978.
  105. Small D.M. The physical chemistry of lipids: from alkanes to phospholipids. 1986. New York. Plenum Press. 672 p.
  106. Smith P.B. W., Snyder A.P., Harden C.S. Characterization of bacterial phospholipids by electrospray ionization tandem mass spectrometry // Anal. Chem.1995. Vol. 67. P. 1824−1830.
  107. Soderberg M., Edlund C., Alafuzoff I., Kristensson K., Dallner G. Lipid composition in different regions of the brain in Alzheimer’s disease/senile dementia of Alzheimer’s type // J. Neurochem. 1997. Vol. 259. P. 1646−1653.
  108. Spector A. A. Structure and lipid binding properties of serum albumin // Methods Enzymol. 1986. Vol. 128. P. 320−339.
  109. Spiegel S., Milstien S. Sphingosine-1-phosphate: an enigmatic signaling lipid // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003. Vol. 4. P. 397−407.
  110. Stephenson J.L. and McLuckey S.A. Ion/Ion Proton Transfer Reactions for Protein Mixture Analysis // Anal. Chem. 1996. Vol. 68, 22. P. 4026−4032.
  111. Suau R., Cabezudo В., Valpuesta M., Posadas N., Diaz A., Torres G. Identification and quantification of isoquinoline alkaloids in the genus Sarcocapnos by GC-MS // Phytochem. Anal. 2005. Vol. 16. P. 322−327.
  112. Subbanagounder G., Watson A.D., Berliner J.A. Bioactive products of phospholipid oxidation: Isolation, identification, measurement and activities // Free Radic. Biol. Med. 2000. Vol. 28. P. 1751−1761.
  113. Sugiyama E., Hara A., Uemura K., Taketomi T. Application of matrix-assisted laser desorption ionization time-of-flight mass spectrometry with delayed ion extraction to ganglioside analyses // Glycobiology. 1997. Vol. 7. P. 719−724.
  114. Sullards M.C., Wang E., Peng Q., Merrill A.H.Jr. Liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) analysis of sphingolipids in: Feng L., Prestwich G.D. Functional lipidomics. 2005. Salt Lake City. Echelon Biosciences. P. 159 189.
  115. Sullards M.C., Wang E., Peng Q., Merrill A.H.Jr. Metabolomic profiling of sphingolipids in human glioma cell lines by liquid chromatography tandem mass spectrometry // Cell Mol. Biol. 2003. Vol. 49. P. 789−797.
  116. Sullards M.C. Analysis of sphingomyelin, glucosylceramide, ceramide, sphingosine, and sphingosine 1-phosphate by tandem mass spectrometry // Methods Enzymol. 2000. Vol. 312. P. 32−45.
  117. Suzuki M., Suzuki A. Structural characterization of fucose-containing oligosaccharides by high-performance liquid chromatography and matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry // Biol. Chem. 2001. Vol.382. P. 251−257.
  118. Tafflin D.C., Ward T.L., Davis E.J. Electrifield droplet fission and the Rayleigh limit//Langmuir. Vol. 5, 2. 376−384.
  119. Taguchi R., Hayakawa J., Takeuchi Y., Ishida M. Twodimensional analysis of phospholipids by capillary liquid chromatography/electrospray ionization mass spectrometry // J. Mass Spectrom. 2000. Vol. 35. P. 953−966.
  120. Tafflin D.C., Ward T.L., Davis E.J. Electrifield droplet fission and the Rayleigh limit // Langmuir. 1989. Vol. 5. P. 376−384.
  121. Taguchi R., Hayakawa J., Takeuchi Y., Ishida M. Twodimensional analysis of phospholipids by capillary liquid chromatography/electrospray ionization mass spectrometry // J. Mass Spectrom. 2000. Vol. 35. P. 953−966.
  122. Tanaka K., Waki S., Ido Y., Akita S., Yoshida Y., Yoshida T. Protein and polymer analyses up to m/z 100 000 by laser ionization time-of-flight mass spectrometry // Rapid Commun. Mass. Mass Spectrom. 1988. Vol 2, 8. P. 151−153.
  123. Tang L., Kebarle P. Dependence of ion intensity in electrospray mass spectrometry on the concentration of the analytes in the electrosprayed solution // Anal. Chem. 1993. Vol. 65, 24. P. 3654−3668.
  124. Taylor C.W. Controlling calcium entry // Cell. 2002. Vol. 111. P. 767−769.
  125. Thomson B. A, Iribame J.V. Field induced ion evaporation from liquid surfaces at atmospheric pressure // J. Chem. Phys. 1979. Vol. 71. P. 4451−4464.
  126. Van Berkel G.J. The electrolytic nature of electrospray ionization in Cole R.B. Electrospray ionization mass spectrometry. 1997. New York. Wiley. P. th
  127. Vance D.E., Vance J. Biochemistry of lipids, liporoteins and membranes. 2002. 4 Edition. Amsterdam. Elsevier Science. 648 p.
  128. Vane J.R., Bakhle Y.S., Botting R.M. Cyclooxygenases 1 and 2 // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1998. Vol. 38. P. 97−120.
  129. Vassali P. The pathophysiology of tumor necrosis factor // Annual Rev. Immunol. 1992. V. 10. P. 411−452.157.158.159.160.t161.162.163.
  130. Verleyen Т., Verhe R., Garcia L., Dewettinck K., Huyghebaert A., Greyt W.D. Gas chromatographic characterization of vegetable oil deodorization distillate // J. Chromatogr. A. 2001. Vol. 6. P. 277−285.
  131. Verma B.K., Fogarasi M., Szabo G. Down-regulation of tumor necrosis factor alpha activity by acute ethanol treatment in human peripheral, blood monocytes. // J. Clin. Immunol. 1993. V.13. P. 8−13.
  132. Vernooij E.A.A.M., Brouwers J.F.H.M., Kettenes-van den Bosch J.J., Crommelin D.J.A. RP-HPLC/ESI MS determination of acyl chain positions in phospholipids // J. Sep. Sci. 2002. Vol .25. P. 285−289.
  133. Weintraub S.T., Pinckard’R.N., Hail M. Electrospray ionization for analysis of platelet-activating factor//Rapid Commun. Mass Spectrom. 1991. Vol. 5. P. 309
  134. C.M. Whitehouse, R.N. Dreyer, M. Yamashita, J.B. Fenn. Electrospray interface for liquid chromatographs and mass spectrometers // Anal. Chem. 1985. Vol. 57. P. 675−679.
  135. Williamson B.L., Marchese J., Morrice N.A. Automated identification and quantification of protein phosphorylation sites by LC/MS on a hybrid triple quadrupole linear ion trap mass spectrometer // Mol. Cell Proteomics. 2006. Vol. 5, 2. P. 337−346.
  136. Zhou S. and Cook K.D. A mechanistic study of electrospray mass spectrometry: charge gradients within electrospray droplets and their influence on ion response // J. Am. Soc. Mass Spec. 2001. Vol. 12, 2. P. 206−214.
Заполнить форму текущей работой

На отлично!