Травматогенный потенциал импульсных динамических воздействий в условиях модуляции антиоксидантного статуса организма

Исследование молекулярных механизмов передачи и трансформации кинетической энергии импульсных динамических воздействий (ИДВ) в биологических объектах является актуальной фундаментальной и научно-прикладной проблемой.

Фундаментальную значимость этой проблемы трудно переоценить, если принять во внимание, что к ИДВ относятся разнообразные поражающие факторы боевого оружия, травматогенный потенциал которых связан с быстрой передачей биообъекту большого количества энергии. К их числу наряду с баллистическими ранящими снарядами относятся воздушные ударные волны (ВУВ), интенсивные акустические колебания (ИАК), импульсы лазерного и корпускулярного излучения и.т.д.

Открытие механохимических свободнорадикальных процессов повреждения биоструктур привело к значительному расширению знаний о метаболических изменениях в тканях вокруг пулевого канала и позволило по-новому рассматривать механизмы передачи и трансформации энергии при ВДВ.

Эти механизмы включают элементарные механохимические реакции в конденсированных средах, при которых скорость разрыва химических связей с образованием свободных радикалов возрастает при увеличении приложенной внешней нагрузки.

Сам факт образования свободных радикалов при действии огнестрельных ранящих снарядов впервые установлен с использованием спин-индикаторов и метода ЭПР. Обработка ран антиоксидантами, способными связывать возникающие при огнестрельных ранениях химически активные радикалы, приводит к торможению развития свободнорадикальных процессов поражения биоструктур.

Установлено, что при огнестрельных ранениях и действии ВУВ травматические последствия сопровождаются повреждениями биологических структур по оксидативному типу на разных уровнях их организации. В зависимости от природы действующего фактора количественную оценку тяжести травматических повреждений можно осуществить по размеру зоны вторичного некроза при огнестрельных ранениях, уровню кровенаполнения внутренних органов при баротравме или воздействии акустических колебаний, а также по изменению структуры биомембран и активности мембраносвязанных ферментов, снижению содержания метаболически активных парамагнитных центров, а в ряде случаев и по выживаемости экспериментальных животных.

Совокупность эффектов повреждающего действия ИДВ на живые организмы главным образом реализуется на уровне биологических мембран и объединяется понятием мембранной патологии, а в целом характеризует травматогенный потенциал действующего фактора. Это происходит на фоне интенсификации пероксидного окисления липидов (ПОЛ), снижения активности ферментов антиоксидантной защиты клеток, уменьшения содержания природных антиоксидантов и модуляторов антиоксидантного статуса. Перечисленные здесь показатели мембранной патологии характеризуют антиоксидантный статус в целом, а также позволяют объяснить наблюдаемые в эксперименте мембранопротекторные свойства антиоксидантов и предположить наличие регуляторной взаимосвязи между антиоксидантным статусом и степенью повреждения организма, т. е. травматогенным потенциалом воздействия. Применительно к молекулярным механизмам ИДВ эта проблема является весьма актуальной, хотя ее отдельные аспекты остаются мало изученными.

Для выполнения такого комплекса работ необходимо использование широкого арсенала современных физических методов исследования функционального состояния поврежденных тканей. В первую очередь это относится к методам радиоспектроскопии, позволяющим исследовать первичные метаболические нарушения в тканях и охарактеризовать физикохимическую сущность патологических процессов при баротравматических повреждениях органов и тканей.

С целью установления взаимосвязи между степенью повреждения организма и антиоксидантным статусом при травматогенных импульсных воздействиях были поставлены следующие задачи:

1) на разных морфо-функциональных уровнях организма количественно охарактеризовать эффекты фармакологической коррекции биоантиоксидантами баротравм возникающих при воздействии ВУВ или интенсивных акустических колебаний;

2) изучить влияние синтетических биоантиоксидантов на показатели антиоксидантного статуса крови: активность супероксиддисмутазы, содержание церулоплазмина и трансферрина в крови;

3) охарактеризовать возможную роль N0 при поражающем действии ВУВ и изучить фармакологическое действие нового бифункционального антиоксиданта, содержащего оксиароматический фрагмент и группировку-донор монооксида азота.

4) выявить корреляционные соотношения между показателями травматогенного потенциала воздействия и антиоксидантным статусом организма.

Прикладной аспект этих работ связан с открывающимися возможностями использования ингибиторов свободнорадикальных реакций в качестве лекарственных средств и исследования профилактического.

Л применения антиоксидантов при повреждающем действии различных ИДВ.

выводы.

1) Изучены количественные показатели баротравматических повреждений живых организмов, характеризующие травматогенный потенциал действующего фактора на разных морфо-функциональных уровнях: молекулярном, субклеточном, клеточном, органном и организма в целом.

2) Количественно определен уровень избыточного кровенаполнения внутренних органов экспериментальных животных (легкие, печень, почки, головной мозг) при действии воздушных ударных волн и интенсивных акустических колебаний. Полученные данные обобщены в рамках свободнорадикальных механизмов оксидативного стресса, что позволяет использовать рациональные методы лекарственного лечения баротравматических повреждений с применением биоантиоксидантов.

3) Установлено, что предварительное введение антиоксидантов оксиароматического ряда и стабильных нитроксильных радикалов модулирует травматогенный потенциал ударноволновых и механоакустических воздействий.

— увеличивает выживаемость экспериментальных животных;

— снижает избыточный уровень кровенаполнения внутренних органов;

— ингибирует образование продуктов пероксидного окисления липидов;

— понижает содержание металлопротеидов (модуляторов антиоксидантного статуса) в плазме крови;

— повышает до уровня нормы общую железосвязывающую способность крови;

— нормализует микровязкозть липидного бислоя мембран форменных элементов крови.

4) Выявлена важная роль моноксида азота в компенсаторных механизмах функционирования организма при сублетальных баротравматических повреждениях.

5) Впервые изучен новый биоантиоксидант оксипиридинового ряда (топирокс), содержащий наряду с оксиароматическим фрагментом группировку — донор монооксида азота.

Установлена его высокая антигеморрагическая активность, превышающая эффект мексидола.

Выявлены мембранопротекторные свойства, обеспечивающие защиту организма при посттравматических явлениях мембранной патологии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Фундаментальная значимость выполненной работы обусловлена общностью установленных свободнорадикальных механизмов патогенетических процессов травматических повреждений, возникающих под влиянием различных импульсных динамических воздействий. Вследствие этого ингибиторы свободнорадикальных реакций, включая синтетические и природные антиоксиданты, открывают широкие возможности рациональной лекарственной профилактики баротравматических повреждений. При этом проявляется важная роль моноксида азота в компенсаторных механизмах функционирования организма при сублетальных повреждениях. Практически важный результат получен в ходе изучения нового антиоксиданта топирокса, подавляющего различные проявления оксидативного стресса, в частности, превышающего антигеморрагический эффект мексидола.

Автор выражает глубокую благодарность научному руководителю к.х.н. Богданову Г. Н. за предложенную тему диссертационной работы, помощь в организации экспериментальной работы и в обсуждении полученных результатов, д.б.н. Варфоломееву В. Н. за помощь в освоении методики определения избыточного кровенаполнения и в интерпретации спектров ЭПР, к. ф-м.н. Котельниковой P.A., к.б.н. Богатыренко Т. Н., к.б.н. Штолько В. Н. за помощь в освоении методов исследования явлений мембранной патологии, д.т.н. Федорову Б. С. за предоставление бинарного антиоксиданта, д.б.н., проф. Котельникову А. И. за ценные замечания при подготовке рукописи диссертации.