Изучение неспецифической микрофлоры у больных туберкулезом органов дыхания и пути оптимизации воздействия на нее во фтизиатрической клинике

Актуальность темы

Несмотря на активные мероприятия эпидемиологическая ситуация по туберкулёзу в России продолжает оставаться напряженной, не снижается смертность, растёт число случаев лекарственно-устойчивого туберкулёза [Шилова М.В., 2005]. Показатель заболеваемости постоянного населения России вырос с 49,3 на 100 тыс. в 1995 году до 68,0 на 100 тыс. — в 2004 [Ерохин В.В., Пунга В. В., Скачкова Е. И., 2005]. Течение туберкулёза нередко осложняется присоединением неспецифического воспаления, что изменяет не только клиническое проявление туберкулёза, но и характер тканевых реакций [Ерохин В.В., Филиппенко Л. Н., Давыдов А. П., 1982]. Частота сочетания туберкулёза с неспецифическими заболеваниями органов дыхания и другими нетуберкулёзными инфекциями колеблется от 7% до 49% [Ушакова М.Б., 1997; Худушина Т. А., Маслакова М. Г., Волошина Е. П. и др., 1999; Медведев В. И., Волобуев Е. М., 2002; Жук Н. А., 2003; Ка-рачунский М.А., Уварова Т. Е., 2004; Чуканов В. И., Каминская Г. О., Ливча-не Э., 2004]. У больных с рецидивами туберкулёза лёгких хронические неспецифические заболевания органов дыхания встречаются в 17,5−63,2% случаев [Манастырский Р.Я., 1986; Мишин В. Ю., Жестовских С. Н., 2004; Adel-man М. et all., 1985]. При сочетанном процессе наблюдаются худшие результаты лечения туберкулёза лёгких, снижается процент закрытия полостей и абациллирования мокроты, удлиняются сроки выздоровления [Приймак А.А., Шестерина М. В., Свистунова А. С., 1987; Исмайлов Ф. М., Асадов М. Э., Эфендиев Н. Ф. и др., 1992; Плетнев Г., Краснов В. А., Поташова В. А., 2003; Мишин В. Ю., Завражнов С. П., 2005]. В 10,2% причиной смерти больных с активным туберкулёзом являются неспецифические заболевания органов дыхания [Кобелева Г. В., Григорьева Е. А., 2001]. Мишин В. Ю. и др. [2001] подчёркивали клиническую значимость обнаружения вторичной микрофлоры, высеваемой из мокроты больных туберкулёзом лёгких, содержащей мико-бактерии туберкулеза (МБТ). При множественной лекарственной устойчивости МБТ в 33,3% высевался такой опасный патоген, как пневмококк. Кузьмин Д. Е., Тарасова Т. Л., Ловачева О. В. и др. [2002] отмечали, что у 51,8% больных туберкулёзом в диагностически значимом титре высевалась неспецифическая флора, в которой преобладали стрептококки (54%), реже стафилококки (9,2%), нейсерии (7%), ацинетобактер (7%) и др. В лечении больных туберкулёзом органов дыхания наряду с применением противотуберкулёзных средств используются антибактериальные препараты широкого спектра действия. Их применение бывает обусловлено сопутствующими заболеваниями и актуально в отношении подавления как неспецифической флоры, так и микобактерий. Несмотря на лабораторные исследования по влиянию на продукцию бета-лактамаз Mycobacterium tuberculosis, высокой антимикобактериальной активности амоксициллина/клавуланата не установлено [Flores A.R. et all., 2005]. В открытом рандомизированном исследовании ранней бактерицидной активности этой комбинации в отношении МБТ, проведённом в ЮАР, не было получено отличий от контрольной группы [Donald P.R. et all., 2001]. Среди макролидов кларитромицин/14-гидроксикларитромицин может усиливать активность изониазида, этамбуто-ла и рифампицина in vitro в отношении полирезистентных штаммов МБТ [Cavalieri S.J. et all., 1995]. В то же время спирамицин и рокситромицин с успехом могут быть использованы при лечении обострений хронического бронхита (ХБ) у больных с остаточными посттуберкулёзными изменениями [Соболева Л.Г., Комлев А. Д., Коровина О. В., 2002]. Фторхинолоны сегодня рассматривают не только как достаточно универсальные антибактериальные средства, но и как сильные туберкулостатики группы резерва [Akcali S. et all., 2005]. Все эти сведения получены разными исследователями, в разных странах и в разное время. В связи с этим представилось актуальным провести комплексное сравнительное исследование неспецифической микрофлоры и эффективности антибактериальных препаратов у больных туберкулёзом в одном противотуберкулёзном учреждении.

Цель исследования: изучить спектр нетуберкулёзной патогенной микрофлоры, высеваемой у больных активным туберкулёзом, находившихся на стационарном и амбулаторном этапах леченияоценить её- чувствительность к антимикробным средствам и эффективность этих средств в разные периоды времени.

В соответствии с поставленной целью были сформулированы следующие задачи:

1. Изучить и сравнить частоту высева из различных патологических материалов, полученных от больных туберкулёзом, неспецифической патогенной микрофлоры в 1997;1998 гг. и в 2002;2003 гг.

2. Изучить чувствительность неспецифической патогенной микрофлоры, высеянной из патологических материалов, полученных от больных туберкулёзом, в 1997;1998 гг. и в 2002;2003 гг.

3. Сопоставить частоту назначения антибактериальных средств широкого спектра действия в 1980, 1990 и 2000 годах в противотуберкулёзном диспансере.

4. Провести оценку клинической эффективности применения антибактериальных препаратов различных фармакологических групп при лечении неспецифических респираторных инфекций у больных активным туберкулёзом лёгких.

5. Определить наиболее перспективные группы антибактериальных препаратов для лечения неспецифических респираторных инфекций во фтизиатрической клинике.

Научная новизна. Впервые в условиях одного противотуберкулёзного учреждения проведено изучение патогенной неспецифической микрофлоры и её- чувствительности к антибактериальным препаратам. Установлена высокая резистентность к противотуберкулёзным препаратам с широким спектром антимикробного действия к давно применявшимся препаратам, тогда как современные препараты были эффективны.

Впервые в условиях одного противотуберкулёзного учреждения проведён фармакоэпидемиологический анализ применения антибактериальных средств широкого спектра действия. Установлено изменение спектра назначаемых препаратов.

Впервые в одном противотуберкулёзном учреждении проведено сопоставление эффективности in vitro и in vivo антибактериальных средств широкого спектра действия. Установлена положительная корреляция между сериями исследований, что позволило сделать обоснованные рекомендации по выбору препаратов для противотуберкулёзных учреждений.

Практическая значимость. Установлены изменения спектра высеваемой микрофлоры у больных активным туберкулёзом в противотуберкулёзном диспансере, среди которых наиболее значимо учащение случаев высева патогенных стафилококков и синегнойной палочки с высокой степенью резистентности к антибактериальным препаратам.

Антибиотики широкого спектра действия, обладающие противотуберкулёзной активностью, равно как и препараты, рекомендованные для лечения внебольничных инфекций, в противотуберкулёзном учреждении обладают низкой активностью in vitro при оценке резистентности неспецифической патогенной микрофлоры и in vivo при лечении сопутствующей неспецифической инфекции.

К применению в противотуберкулёзных учреждениях в качестве средств лечения неспецифических инфекционных осложнений могут быть рекомендованы современные макролиды и цефалоспорины III генерации.

Положения, выносимые на защиту. Изоляты неспецифических патогенов, выявленные у больных противотуберкулёзного диспансера, являются представителями высокорезистентной нозокомиальной микрофлоры, среди которых преобладают кишечная палочка, патогенные стрептококки и стафилококки.

Возбудители, высеянные из материалов от больных туберкулёзом лёгких, чувствительны к современным макролидам, цефалоспоринам III генерации, амоксициллину/клавуланату и цигтрофлоксацину. В большинстве случаев применение этих препаратов в клинике эффективно в отношении сопутствующих неспецифических инфекций.

Проведённое исследование свидетельствует о целесообразности мони-торирования неспецифической микрофлоры в противотуберкулёзных учреждениях со сравнительной оценкой её- чувствительности к антибактериальным препаратам и их клинической эффективности не реже чем один раз в пя ть лет.

Апробация работы. Материалы работы доложены на Всемирной конференции по борьбе с туберкулёзом и лёгочными заболеваниями (IUALD, Париж, 1999), на IV (XIV) Съезде научно-медицинской ассоциации фтизиатров (1999), заседании Ассоциации фтизиатров и пульмонологов Республики Татарстан (2000), конференциях молодых учёных КГМУ МЗ РФ (2001, 2002), заседании научного медицинского общества пульмонологов Республики Татарстан (Казань, 2001), на 11-м, 14-м и 15-м Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2001, 2004, 2005), на Предметной проблемной комиссии Казанского государственного медицинского университета (2006).

Внедрение результатов исследования. Результаты диссертационного исследования внедрены в педагогический процесс на кафедре фтизиопуль-монологии КГМУ МЗ CP РФ, а также в практику работы МУЗ «Казанская городская туберкулёзная больница», 20-го противотуберкулёзного диспансера города Москвы, Областного клинического противотуберкулёзного диспансера (г. Оренбург), Тверского областного клинического противотуберкулёзного диспансера. По теме диссертации опубликовано 10 работ.

ВЫВОДЫ.

1. Наиболее часто из материала, полученного от больных туберкулёзом лёгких в 1997;1998 гг. и в 2002;2003 гг., высевали Esherichia coli— 31,4% и 31,1%, Streptococcus pyogenes (haemolyticus) — 25,9% и 15,9%, Staphylococcus aureus —12,0% и 15,9%, тогда как Streptococcus pneumoniae только в 6,1% и в 3,0%) соответственно. Было отмечено учащение высева синегнойной палочки с 0,4% до 5,3% из материалов от больных из стационара.

2. Устойчивость штаммов Esherichia coli, полученных от больных активным туберкулёзом в 1997;1998 гг. и 2002;2003 гг., к хлорамфениколу была соответственно 50,9%" и 52,2%, но сохранялась высокая чувствительность к ципрофлоксацину (резистентны А, 9% изолятов). Отмечен рост резистентности Staphylococcus aureus к гентамицину с 19,3% до 43,2%. Чувствительность стрептококков была высокой к спирамицину, цефалоспоринам II генерации, амоксициллину/клавуланату. Пневмококки, высеянные в 2002;2003 годах, в 100%) случаев были резистентны к оксациллину и олеандомицину, в 66,7%) к цефалексину. Штаммы синегнойной палочки сохраняли чувствительность к ципрофлоксацину (резистентны только 14,3% изолятов), тогда как в отношении других изученных антибиотиков in vitro резистентные штаммы составляли 40% и более.

3. В течение двух десятилетий существенно изменился спектр препаратов, назначаемых больным туберкулёзом в связи с сопутствующей неспецифической патологией. К 2000 году прекратили применять сульфаниламидные препараты, нитрофураны, амфениколы. Лидерами назначений стали бета-лактамы (79,5%), фторхинолоны (24,7%).

4. Эффективность бензил пенициллина составляла в 1980 году — 62,1%, в 1990 году — 72,3%, в 2000 году — 33,3%о. Наиболее эффективными были спирамицин (100%), ципрофлоксацин (83,3%), цефалоспорины III генерации (83,3%>) и амоксициллин/клавуланат (77,8%>), значительно уступали им в эффективности ампициллин/оксациллин (снижение эффективности до 33,3%) и гентамицин (28,6%").

5. Наиболее перспективными группами антибактериальных препаратов для лечения неспецифических респираторных инфекций во фтизиатрической клинике являются цефалоспорины III генерации и современные макролиды.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При выборе антибактериального средства для лечения неспецифических инфекционных заболеваний дыхательных путей у больных туберкулёзом следует учитывать, что изоляты неспецифических патогенов являются представителями высокорезистентной нозокомиальной микрофлоры, среди которых преобладают кишечная палочка, патогенные стрептококки и стафилококки.

2. При лечении неспецифических инфекционных заболеваний дыхательных путей у больных туберкулёзом нецелесообразно назначать бензил-пенициллин, оксациллин, ампициллин/оксациллин, карбенициллин, линко-мицин, хлорамфеникол, сульфаниламидные препараты и нитрофураны. Рекомендуются к применению спирамицин и цефалоспорины III генерации.

3. В противотуберкулёзных учреждениях целесообразно не реже чехМ один раз в пять лет оценивать состав неспецифической микрофлоры с сопоставлением её- чувствительности к антибактериальным препаратам с их клинической эффективностью.