Оптимизация лечения больных раком тела матки I стадии

Актуальность проблемы.

Рак тела матки (РТМ) в последние десятилетия прочно занял первое место в структуре онкологической заболеваемости женских половых органов, составляя в Российской Федерации 40−3%, а в Северной Америке — 48,8%. [45- 128].

РТМ относится к тем немногим злокачественным новообразованиямкоторые диагностируются: в I-II стадии у подавляющего большинства больных (77,0%) [46]. Однако этот факт нельзя признать утешительным, поскольку при детальном анализе выживаемости больных РТМ в рамках I стадии она представляется гетерогенной. Так, результаты 5-летней выживаемости при 1а стадии составляют 91−95%, lb — 80−86% и 1с — 50−65% [143,166].

Данное обстоятельство определило агрессивность лечебной тактики у больных с опухолями, ограниченными телом матки (I стадии): лимфаденэктомия, послеоперационная лучевая терапия. В тоже время, если ведущее значение хирургического лечения ранних стадий РТМ не оспариваетсято мнение обобъеме вмешательства до сих пор неоднозначно: производить так называемую простую экстирпацию матки, с придатками (ЭМП) или дополнять ее регионарной лимфаденэктомией (ЛЭ). По-прежнему клиницистам приходится решать два аспекта этой: проблемы: целесообразность удаления лимфатического барьера, и возможность технического осуществления лимфаденэктомии у соматически отягощенного контингента больных РТМ [1, 21, 48- 102]. Выбор же дальнейшего адъювантного лечения опирается на клинико-морфологические характеристики первичной опухолиполученные после хирургического вмешательства:

Накопленный к настоящему времени мировой клинический опыт позволяет на основании различных комбинаций клинико-морфологических параметров опухоли, (глубина, инвазии, гистотип и степень дифференцировки, наличие лимфоваскулярной инвазии и др.) сформировать группы низкого, промежуточного и высокого риска развития рецидива заболевания у больных РТМ Г стадии (FIGO, 1988г) [67, 88, 131, 160]. Вместе с тем, проведение в послеоперационном периоде облучения локорегионарной зоны по-прежнему вызьшает активную дискуссию [135]. До сих пор остается открытым важнейший вопрос: необходимость послеоперационной лучевой терапии в зависимости от объема выполненной операции и группы риска у больных РТМ I стадии.

В России, несмотря на большой опыт лечения больных РТМ, практически отсутствуют работы, посвященные непосредственно I стадии заболевания. Более того, отечественные авторы чаще всего используют классификацию 1985 г., которая не позволяет корректно проводить сравнительный анализ с результатами зарубежных исследователей, использующих систему стадирования FIGO (1988 г.).

В доступной отечественной литературе нам не встретились работы, где при выборе лечебной тактики у больных РТМ I стадии учитывались бы объем произведенной операции и группы прогноза. Практически нет данных о лучевых реакциях и осложнениях адъювантной лучевой терапии у больных РТМ I стадии на основании одной из существующих международных классификаций постлучевых осложнений. Не проведено анализа зависимости частоты осложнений от объема выполненной операции, объема облучения, характера сопутствующей патологии органов, входящих в зону облучения.

В публикациях не встретилось применение нетрадиционных режимов фракционирования, в частности, мультифракционирования дозы (разовая очаговая доза, РОД -1−1,25 Гр х дважды в день), в послеоперационном периоде у онкогинекологических больных с целью снижения лучевых нагрузок на нормальные ткани и органы, что непосредственно оказывает влияние на переносимость лечения и качество жизни больных.

Перечисленные обстоятельства объясняют неослабевающий интерес, к этому заболеванию и продолжающийся поиск адекватных лечебных мероприятий у больных РТМ I стадии.

Цели и задачи исследования.

Цель работы. Оптимизация лечебной тактики у больных раком тела матки I стадии для обеспечения высоких онкологических результатов и качества их жизни с учетом факторов прогноза.

Для реализации поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Сформировать основные группы риска в отношении возникновения рецидива заболевания у больных РТМ I стадии.

2. Изучить особенности клинического течения у больных РТМ I стадии на основании частоты и характера рецидивирования и метастазирования в различных группах риска.

3. Оценить частоту метастатического поражения тазовых лимфатических узлов при рТ1 у больных РТМ после лимфаденэктомии в зависимости от групп риска.

4. Определить частоту и структуру хирургических осложнений после различных объемов оперативного вмешательства.

5. Оптимизировать показания к послеоперационной лучевой терапии у больных РТМ I стадии с учетом объема операции и группы риска развития рецидива.

6. Изучить переносимость адъювантного лучевого лечения, характер реакций и осложнений.

7. Провести сравнительный анализ отдаленных результатов после комбинированного и хирургического лечения в зависимости от основных групп риска;

Научная новизна исследования.,.

На репрезентативном клиническом материале показано, что больные РТМ I стадии (FIGO, 1988) в клиническом и прогностическом плане являются гетерогенной группой, в связи с чем обоснована целесообразность выделения трех групп риска развития рецидива заболевания: низкий, промежуточный и высокий.

Проанализировав существующие системы (группы риска), сформирована собственная прогностическая модель, которая расширена критериями, за счет включения дополнительных клинико-морфологических характеристик опухоли.

Впервые выделены особенности^ прогрессировать РТМ I стадии в зависимости от групп риска, которые заключаются в преимущественном локорегионарном рецидивировании у больных промежуточного риска иотдаленном метастазировании у пациенток высокого риска.

Определена роль адъювантной лучевой терапиив. комбинированном лечении? у больных РТМ I стадии и оптимизированы обоснованные показания к ее проведению в зависимости от объема выполненной операции и группы риска, к которой' отнесены пациентки.

Для адъювантной лучевой терапии при комбинированном лечении (с послеоперационным облучением) у больных РТМ предложено использование режима мультифракционирования дозы, который позволяетснизить лучевую нагрузку на нормальные органы и ткани.

У больных РТМ I стадии в сравнительном аспекте изучены результаты хирургического и: комбинированного лечения по критерию частоты местных рецидивов, пятилетней выживаемости и качества жизни с учетом основных групп риска.

Практическая значимость.

Материалами данного исследования подтверждена необходимость выполнения тазовой лимфаденэктомии у больных РТМ с Т1, т.к., с одной стороны, это позволяет правильно стадировать опухолевый процесс, с другой — предупреждает развитие поздних локорегионарных рецидивов.

Выделение трех групп риска у больных РТМ I стадии на основании комплексной оценкич клинико-морфологической характеристики, опухоли позволяет оптимизировать лечебную тактику, что обеспечивает удовлетворительные онкологические результаты.

Пациентки' с высоким* риском, требуют проведения в мониторинге углубленного обследования на предмет выявления отдаленного гематогенного метастазирования.

Полученные данные являются «основаниемк- изучению необходимостиадьювантной химиотерапии у больных высокого риска возникновения рецидива заболевания.

Использование: режима-: мультифракционирования дозы, у больных, с, фоновой патологией."критических" органов, входящих взонуоблучения, являетсяметодомвыбора.

Положения, выносимые назащиту.,.

1. Больные РТМ Isстадии г представляют разнородную группу, отличающуюся по морфологической структуре, глубине инвазии в миометрий, форме роста, потенции к лимфогенному и гематогенному метастазированию и, соответственно, прогнозу заболевания.- В > связи с этимь больныхРТМ 11 стадиш целесообразно >разделять на: группы низкого, промежуточного и высокого риска возникновения рецидива заболевания:

2. У больных РТМ Iстадиилимфаденэктомия является, обязательным? компонентом хирургическоговмешательства, поскольку носит как" диагностический- («стадирующий»), так и ¦ лечебный характер. Исключение составляютпациенткигруппы" низкогориска (1а стадияили минимальная инвазия при G1 эндометриоидной аденокарциномы) репродуктивного возраста, у: которыхвозможновыполнение органосохраняющего лечения:

3. Показания, к адьювантнойлучевой терапииу- больных РТМ? I стадии устанавливаются в зависимости от объема выполненной операции группы рискам.

После простой экстирпации' матки спридатками у пациенток с: промежуточным!и? высоким риском показана адъювантная лучевая-терапия;

После. экстирпацииматки с: придатками и лимфаденэктомии • (при подтвержденииNo)1 послеоперационная* лучевая, терапия целесообразна*- только у больных с высоким? риском:

Апробация работы.

Апробация работы состоялась 18 мая -2007 года на совместной научной-конференции' клинических и диагностических отделений ФРУ «МНИОИ имП.Л.Герцена Росмедтехнологий». Основные положения и материалы диссертации доложены на II Евразийском конгрессе: по медицинской/ физике и инженерии «Медицинская1: физика. — 2005» (Москваиюнь 2005), VВсероссийскойконференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии» в рамках VI съезда онкологов России (Ростов-на-Дону, октябрь 2005), Объединенном заседании диагностических и клинических отделений МНИОИ им. П. А. Герцена и кафедры онкологии ФППО ММА им. И. М. Сеченова (Москва, март 2006).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ. Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 50 отечественных и 126 зарубежных источников.

Выводы.

1. Больные раком тела маткн I стадии являются неоднородной группой по морфологической структуре, клиническому, течению и прогнозу заболевания. Для определения компонентов комбинированного или комплексного лечения целесообразно ориентироваться на группы риска.

2. У функционально операбельных больных РТМ выполнение подвздошно-обтураторной лимфаденэктомии оправдано, поскольку использование современного комплекса диагностических исследований не всегда позволяет установить истинную распространенность опухолевого процесса по символу N: у каждой 10 больной (10,0%), а при высоком риске еще чаще (в 13,8%) морфологически подтверждаются метастазы в регионарные лимфатические узлы и процесс классифицируется как III стадия (рТ1 N1 Мо).

3. Расширение объема хирургического вмешательства на лимфопутях не приводит к увеличению частоты осложнений, угрожающих жизни. Общая частота серьезных послеоперационных осложнений в группе простой экстирпации матки с придатками и экстирпации матки с придатками и лимфаденэктомии одинакова (7,0% и 7,9%, соответственно, р=0,8). Развитие лимфокист после тазовой лимфаденэктомии отмечено в 7,9% (5/63) случаев.

4. Показания к адъювантной лучевой терапии у больных раком тела матки I стадии основываются на объеме выполненной операции и группе риска, к которой отнесены пациентки.

После ЭМП без лимфаденэктомии у больных с промежуточным и высоким риском показано облучение малого таза.

После ЭМП с лимфаденэктомией при No проведение послеоперационной лучевой терапии целесообразно только у пациенток высокого риска.

5. В группе больных высокого риска темпы клинической реализации отдаленного метастазирования значительно опережают развитие местных рецидивов. У 8 (72,7%) из 11 больных с прогрессированием в первые 2 года наблюдались отдаленные метастазы и только у 3 локорегионарные рецидивы. Это является основанием для возможного присоединения системного (химиотерапевтического) воздействия.

6. Использование послеоперационного облучения в режиме мультифракционирования дозы при комбинированном лечении у больных раком тела матки с фоновой патологией (хронический колит, хронический цистит, мочекаменная болезнь) по частоте поздних лучевых осложнений (RTOG/EORTC) со стороны «критических» органов достоверно не отличалось от таковой при классическом фракционировании у пациенток без патологии: 8,9% и 6,3% (р=0,8).

7. Результаты лечения зависят от совокупности прогностических факторов и метода лечения. Пятилетняя безрецидивная выживаемость у больных раком тела матки I стадии составила: при низком риске после ЭМП и ЭМП+ЛЭ — 100%- промежуточном риске после ЭМП, ЭМП+ЛТ и ЭМП+ЛЭ — 94,1 ±4,1%, 100% и 92,9±6,9%, соответственновысоком риске после ЭМП, ЭМП+ЛТ, ЭМП+ЛЭ и ЭМП+ЛЭ+ЛТ — 88,2±6,4%, 78,8±6,7%, 91,7±5,6% и 76,9±11,7%, соответственно.

Практические рекомендации.

1. При опухолях, ограниченных телом матки, на I этапе показано хирургическое лечение в объеме экстирпации матки с придатками и тазовой (подвздошно-обтураторной) лимфаденэктомии т.к. лимфодиссекция играет диагностическую («стадирующую») и лечебную роль. Исключение могут составить пациентки «низкого» риска (с 1а стадией при наличии G1 эндометриоидной аденокарциномы, у которых возможно выполнение экстирпации матки с придатками.

2. После операции и окончательного планового гистологического исследования больная раком тела матки I стадии должна быть отнесена к одной из групп риска (низкого, промежуточного или высокого) по возникновению рецидива заболевания.

3. В случае выполнения экстирпации матки с придатками без тазовой лимфаденэктомии у больных раком тела матки I стадии с промежуточным и высоким риском в послеоперационном периоде показано проведение адъювантной лучевой терапии на область малого таза. После экстирпации матки с придатками и тазовой лимфодиссекции — дополнительная лучевая терапия целесообразна только у пациенток с высоким риском.

4. Программа мониторинга у больных раком тела матки I стадии с высоким риском должна обязательно включать радиоизотопное исследование костей скелета, компьютерную томографию легких, печени.