Разработка модели экспериментальной IgE-зависимой бронхиальной астмы для изучения новых подходов к аллерген-специфической иммунотерапии

Бронхиальная астма (БА) является наиболее распространенным во всем мире хроническим заболеванием, представляющим значительную социальную проблему, как для детей, так и для взрослых. Очевидно, что за последние 20 лет распространенность этого заболевания заметно возросла, особенно среди детей [49]. По данным эпидемиологического исследования, проведенного в России, общее число больных БА приближается к 7 млн. человек [7]. В номенклатуре, представленной Европейской Академией Аллергологии и Клинической иммунологии, выделяют аллергическую (IgE-зависимая и не IgE-зависимая) и не аллергическую Б, А [71]. В большинстве случаев, особенно у детей и молодых людей, развитие БА связано с IgE-опосредованными (атопическими) механизмами [30]. Участие атопических механизмов доказано у 40% больных БА [114]. Представление о БА как о хроническом воспалительном заболевании дыхательных путей стало важным достижением и определило направление поиска терапевтических подходов для профилактики и контроля воспалительного процесса при БА. Несмотря на широкое применение различных противоастматических и противоаллергических фармакологических препаратов, отмечается повсеместный рост числа больных страдающих этим заболеванием, а также отмечается устойчивая тенденция к увеличению числа больных с тяжелыми формами БА [7].

На современном этапе медицинской науки значительная часть знаний о механизмах лежащих в основе того или иного заболевания получены с использованием экспериментальных моделей, адекватных различным заболеваниям человека. Исследования in vivo, также являются начальным и основополагающим этапом в изучении безопасности и эффективности новых лечебных препаратов. К настоящему времени, по данным зарубежной литературы, уже описаны протоколы индукции моделей бронхиальной астмы у животных, в частности у линейных мышей [17,42]. Большинство протоколов индукции IgE-зависимой бронхиальной астмы предполагает использование адъювантов. Преимущественное использование мышей для моделирования бронхиальной астмы связано с большим разнообразием реагентов для изучения генетических и иммунных механизмов развития заболевания. Мыши могут быть сенсибилизированы к различным видам аллергенов и развивать аллерген-индуцированное воспаление в дыхательных путях, а также бронхиальную гиперреактивность. Существуют определенные сходства между параметрами моделей аллергической бронхиальной астмы мышей и характеристиками бронхиальной астмы человека, заключающиеся в морфологических изменениях дыхательных путей и ткани легких, в характере антительного ответа, а также участвующих в развитии и поддержании аллергического воспаления эффекторных клеток и молекул [25]. Анализ отечественной научно-практической литературы привел к заключению об отсутствии данных о разработке и использовании для доклинических исследований адекватной модели аллергической (^Е-зависимой) бронхиальной астмы у мышей. Поэтому, разработка экспериментальной модели бронхиальной астмы является актуальной и перспективной в нашей стране.

Разработка модели БА на мышах позволит в дальнейшем изучать механизмы, приводящие к развитию заболевания, оценивать безопасность и эффективность новых лечебных препаратов перспективных для лечения и профилактики БА.

Единственным к настоящему времени методом терапии аллергических заболеваний атопической природы, воздействующего на все патогенетически значимые звенья аллергического процесса и обладающего длительным противоаллергическим эффектом, является аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ) [92]. В настоящее время разрабатываются и внедряются не только новые способы ее проведения, но и новые формы лечебных аллергенов. Такие аллергены должны обладать сниженной аллергенной и сохраненной иммуногенной активностью [4]. Это может быть достигнуто модификацией аллергенов, в том числе химической, а также использованием разнообразных природных и синтетических носителей — адъювантов [2,10,64].

Очевидно, что для доклинического изучения свойств гипоаллергенных вакцин и их терапевтической эффективности целесообразно использовать модель^{Е-зависимой} бронхиальной астмы у мышей. Проведение доклинических исследований новых форм аллергенов на модели ЭБА с использованием принципа АСИТ может всесторонне охарактеризовать влияние аллерговакцины на манифестацию и течение^{Е-зависимой} БА.

Цель работы: разработать и охарактеризовать краткосрочную модель^{Е-зависимой} бронхиальной астмы у мышей и оценить возможность ее применения для доклинических исследований новых подходов к АСИТ. Задачи:

1. Разработать схему моделирования 1§ Е-зависимой БА у мышей путем введения модельного аллергена овальбумина (ОА) без использования адъюванта;

2. Изучить динамику накопления аллерген-специфических 1§-Еи антител в ходе моделирования ЭБА;

3. Провести оценку клеточного состава бронхо-альвеолярного лаважа (БАЛ) и периферической крови у мышей с ЭБА;

4. Провести гистологическое исследование легких у мышей с ЭБА;

5. Оценить бронхиальную реактивность у мышей с ЭБА;

6. Провести сравнительную оценку выраженности системной анафилаксии у мышей с ЭБА;

7. Провести сравнительную ЭАСИТ немодифицированным, модифицированным (сукцинилированием) аллергеном и комплексом модифицированного аллергена с полиоксидонием на модели ЭБА;

8. Изучить динамику накопления аллерген-специфических^Еи антител в ходе и позавершении ЭАСИТ;

9. Провести оценку клеточного состава БАЛ и периферической крови у мышей после ЭАСИТ;

10. Провести гистологическое исследование легких у мышей после ЭАСИТ;

11.Оценить бронхиальную реактивность у мышей после ЭАСИТ;

12.Провести сравнительную оценку выраженности системной анафилаксии у мышей после ЭАСИТ.

Научная новизна работы:

Впервые в России разработана и охарактеризована краткосрочная модель 1§ Е-зависимой бронхиальной астмы у мышей без использования адъюванта.

Впервые в России проведено исследование дыхательной функции мышей в ответ на введение неспецифического раздражителя метахолина.

Впервые на модели 1§ Е-зависимой бронхиальной астмы у мышей проведена экспериментальная аллерген-специфическая иммунотерапия химически модифицированным аллергеном.

Показано преимущество ЭАСИТ комплексом модифицированного аллергена и иммуномодулятора полиоксидония по сравнению с ЭАСИТ только модифицированным или немодифицированным аллергеном.

Практическая значимость:

Разработанная краткосрочная модель^{Е-зависимой} бронхиальной астмы у мышей позволит оценивать безопасность и эффективность новых форм лечебных аллергенов и фармакологических препаратов, перспективных для профилактики и лечения^{Е-зависимых} заболеваний, в частности атопической бронхиальной астмы.

Экспериментальная модель^{Е-зависимой} бронхиальной астмы также может быть использована для изучения патогенетических механизмов лежащих в основе развития этого заболевания.

1. Бабахин A.A., Хаитов P.M., Петров Р. В. Экспериментальное обоснование аллерген-специфической иммунотерапии химически модифицированными аллергенами (аллерготропинами). Физиология и патология иммунной системы, 2004, № 2, с.20−24.

2. Белов A.A., Лакшина H.A. Оценка функции внешнего дыхания. М., 2002, с. 48.

3. Гущин И. С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. Москва. Фармарус Принт, 1998, с.27−135.

4. Ерохина В. В., Романова Л. К. Клеточная биология легких в норме и при патологии: Руководство для врачей. М., Медицина. 2000, с.371−377.

5. Кисели Д. Практическая микротехника и гистохимия. Будапешт, изд-во АН Венгрии, 1962, с. 399.

6. Княжеская Н. П. Тяжелая бронхиальная астма. Consilium medicum, 2002, т.4, № 4, с. 189.

7. Литвин Л. С., Бабахин A.A., Стеценко О. Н., Воронкова Л. IL, Иванова A.C., Барсегян, Г. Г, Хаитов М. Р. Оценка различных способов иммунизации при моделировании экспериментального аллергического ответа. Российский Аллергологический Журнал, 2005, № 1, с.35−42.

8. Литвин Л. С., Бабахин А. А, Хаитов М. Р. Модели экспериментальной атопической бронхиальной астмы. Патофизиология и экспериментальная терапия, 2006, № 3, с. 26−28.

9. Петров Р. В., Хаитов P.M., Федосеева В. Н., и др. Применение для специфической иммунотерапии конъюгированных аллергополимерных вакцин (пыльцевых аллерготропинов новой генерации). Терапевтический архив, 2002, № 10, с.37−40.

10. Хаитов М. Р. Рекомбинантные аллергены. Стратегия создания аллерговакцин нового поколения. Российский Аллергологический Журнал, 2004, № 1, с.73−76.

11. Хаитов P.M., Федосеева В. Н., Некрасов А. В., Пучкова Н. Г., Камышева В. А., Кравченко С. А. Аллерговакцина из пыльци березы. 1. Снижение анафилактогенных свойств. Экспериментальная и клиническая аллергология, 1997, № 4,с. 33−35.

12. Хаитов P.M., Федосеева В. Н., Некрасов А. В., Камышова В. А. Создание аллерговакцин на основе аллергоидов из пыльцы тимофеевки, березы, полыни и иммуностимулятора полиоксидония. Аллергология и иммунология, 2002, т.1, № 2. с. 112.

13. Ярилин А. А. Основы иммунологии. М., Медицина. 1999, с. 432 -500.

14. Abraham W.M. Of mice and men. Am J of Respir Cell and Mol Biol, 2003, v. 28, p. 1−4.

15. Adkinson N.F., Yunginger J.W., Busse W.W. et al. Middleton’s Allergy, Principles and Practice. Mosby, 2003, v. l, p. 465−478.

16. Ali S., Mustafa S.J., Metzger W.J. Adenosin receptor-mediated bronchoconstriction and bronchial hyperresponsiveness in allergic rabbit model. Am J Phisiol, 1994, v.266, L271.

17. Akdis C.A., Blaser K., Akdis M. Genes of tolerance. Allergy, 2004, v.59, p.897−913.

18. Bates J.H., Irvin C.G. Measuring lung function in mice: the phenotypinguncertainty principle. J Appl Physiol, 2003, v. 94, p. 1297−1306.

19. Bice D.E., Seagrave J, Green F.H. Animal models of asthma: potential usefulness for studying health effects of inhaled particles. Inhal Toxicol, 2000. v. 12(9), p. 829 862.

20. Blyth, D. I., M. S. Pedrick, T. J. Savage, E. M. Hessel, and D. Fattah. Lung inflammation and epithelial changes in a murine model of atopic asthma. 1996. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. v. 14, p.425−438.

21. Blyth D.I., Tsumi F.W., Pedrick M.S., Savage T.J., Sanjar S. Airway subepithelial fibrosis in a murine model of atopic asthma. Am.J. Respir. Cell Mol. Biol. 2000, v.23, № 2, p.241−246.

22. Bousquet J., Jeffery P.K., Busse W.W., Johnson M., Vignola A.M. Asthma. Am J Respir Crit Care Med.2000. v. 161, № 5, p. 1720−1745.

23. Boyce J.A., Austen K.F. No audible wheezing: nuggets and conundrums from mouse asthma models. JEM.2005.V.201, № 12, p. 1869−1873.

24. Braun A., Tschernig T. Animal models of asthma: Innovative methods of lung research and new pharmacological targets. Exp Toxic Pathol. 2006, v.51 (2), p.3−4.

25. BrewerJ.P., Kisselgof A.B., Martin T.R. Genetic variability in pulmonary physiological, cellular, and antibody responses to antigen in mice. Am J Respir Crit Care Med., 1999, v. 160, p. 1150−1156.

26. Broide D., Raz E., Gelfand E.W., Uden J.V., Malek S., Gifford T., Tighe II., Schwarze J. Immunostimulatory DNA sequences inhibit IL-5, eosinophilic inflammation, and airway hyperresponsiveness in mice. J Immunology. 1998, v. 161, p.7054−7062.

27. Bryce P., Geha R., Oettgen H. Desloratadine inhibits allergen-induced airway inflammation and bronchial hyperresponsiveness and alters T-cell responses in murine models of asthma. J Allergy Clin Immunol, 2003, v. l 12 (1), p.149−158.

28. Bukantz S.C., Lockey R.F. IgE immediate hypersensitivity. In. Weiss E.B., Stein M., eds. Bronchial asthma mechanisms an therapeutics. Boston. Little Brown., 1993., p.68−79.

29. Campbell E.M., Kunkel S.L., Strieter R.M., Lukacs N.W. Temporal role of chemokines in murine model cockroach allergen-induced airway hyperreactivity and eosinophilia. J Immunol, 1998, v.161, p.7047- 7053.

30. Campbell E.M., Lukacs N.W. Cytokine and chemokine interactions in allergic airway inflammation. ILAR J., 1999, v.40 (4), p. 157−162.

31. Chu H.W., Honour J.M., Rawlinson C.A., Harbeck R.J., Martin R.J. Hygiene Hypothesis of asthma: A murine asthma model with Mycoplasma pneumonia infection. Chest, 2003, v. 123 (3), p.390S.

32. Church M.K., Hutson P.A., Holgate S.T. Nedocromil sodium blocks the early and late phases of allergen challenge in a guinea pig model of asthma. J Allergy Clin Immunol, 1993, v.92 (1), p. 177−182.

33. Clausen, S.K., Bergqvist, M., Poulsen, L. et al. Development of sensitization or tolerance following repeated OVA inhalation in BALB/cJ mice/ Dose-dependency and modulation by the Al (OH)3 adjuvant. Toxicology, 2003, v. 184, p.51−68.

34. Coffman R.L., Carty J. A. T cell activity that enhances polyclonal IgE production and its inhibition by interferon-gamma. J Immunol., 1986. v. 136, p. 949−954.

35. Coffman R.L., Hessel E.M. Nonhuman primate models of asthma. JEM, 2005, v.201, № 12, p. 1875−1879.

36. Corteling R., Trifilieff A. Gender comparison in a murine model of allergen-driven airway inflammation and the response to budesonide treatment. BMC Pharmacol., 2004,4:4.

37. Deurloo D.T., Betty C.A.M, Hofstra C.L., Nijkamp F.P., Van Oosterhout J.M. CTLA4-IgG reverses asthma manifestations in a mild but not in a more «severe» ongoing murine model. Am J Respir Cell Mol. Biol, 2001, v.25, № 6, p. 751−760.

38. Epstein M.M. Modeling allergic asthma in vitro assays to virtual patients. Drug discovery today. Disease models, 2004, № 1, p.387−94.

39. Epstein M.M. Do mouse models of allergic asthma mimic clinical disease? Int Arch Allergy Immunol.2004, v. 133(1), p.84−100.

40. Epstein M.M. Are mouse models of allergic asthma useful for testing novel therapeutics? J Exp and Toxic Pathol, 2006, v. 57(S2), p. 41−44.

41. Fahy J.V., Cockcroft D.W., Boulet L.P., Wong H.H., Deschesnes F., Davis E.E., et al. Effect of aerosolized anti IgE (E25) on airway responses to inhaled allergen in asthmatic subjects. Am J Respir Crit Care Med, 1999, v. 160, p. 1023−1027.

42. Fox D.A., Choilazzi N., Katz D.H. Hapten-specific IgE antibody responses in mice. V. Differential resistance of IgE ana IgG B-lymphocytes to X-radiation. J Immunol, 1976, v. l 17, p.1622−1628.

43. Gelfand E.W., MD. Mice are a good model of human airway disease. Am J Respir Crit Care Med, 2002, v. 166, p. 5−8.

44. GINA Report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention. MCR Vision, Inc., 2006, p. 16−73.

45. Groneberg D.A., Paul H., Welte T. Novel strategies of aerosolic pharmacotherapy. Exp Toxic Pathol, 2006, 57(2), p.35−40.

46. Graffi S.J., Dekan G., Stingl G., Epstein M.M. Systemic administration of antigen-pulsed dendritic cells induces experimental allergic asthma in mice upon aerosol antigen rechallenge. Clin Immunol, 2002, v. 103 № 2, p. 176−184.

47. Gwinn W.M., Damsker J.M., Falahati R., Okwumabua I., Kelly-Welch A, Keegan A.D., Constant S.L. Novel approach to inhibit asthma-mediated lung inflammation using anti-CD 147 intervention. J Immunol, 2006, v. 177(7), p.4870−9.

48. Gushchin I.S., Babakhin A.A., Andreev S.M. et al. Modulation of basophile histamine release and Tcell reactivity by chemically modified allergen. Russ. J. Immunol, 1997, v.2, p. l 11 114.

49. Hammelman E., Schwarze J., Takeda K., et al. Noninvasive measurement of airway responsiveness in allergic mice using barometric pletysmography. Am J Respir Crit Care Med, 1997, v. 156, p.766−775.

50. Hammelman E., Takeda K., Oshiba A., Gelfand E.W. Role of IgE in the development of allergic airway inflammation and airway hyperresponsiveness-a murine model. Allergy, 1999, v. 54(4), p. 297−305.

51. Hammelman E, Gelfand E.W. Animal models of airway sensitization. Current Protocols in Immunology, 1999. S.34, p. 15.18.1.-15.18.13.

52. Hanneke P.M. Van der Kleij H.P., Kraneveld A.D., Kool M. et all. Murine Model for non IgE-mediated asthma. J Inflammation, 2004, v.28, № 3, p. 115−125.

53. Hayashi T., Adachi Y., Hasegawa K. Less sensitivity for late airway inflammation in males than females in BALB/c mice. Scand J Immunol, 2003, v.57, p. 562−567.

54. Haczku A., Chung K.F., Sun J., Barnes P.J., Kay A.B., Moqbel R. Airway hyperresponsiveness, elevation of serumspecific IgE and activation of T cells following allergen exposure in sensitized Brown-Norway rats. Immunology, 1995, v.85 (4), p.598−603.

55. Haczku A., Takeda K., Redai I., Hamelmann E., Cieslewicz G., Joetham A. et al. Anti-CD86(B7.2) treatment abolishes allergic airway hyperresponsiveness in mice. Am J Respir Crit Care Med, 1999, v. 159, p. 1638- 1643.

56. Hellings P.W., Ceuppens J.L. Mouse models of global airway allergy: what should we do next? Allergy, 2004, v. 59, p.914−919.

57. Henderson W. R Jr., Tang L.O.,' Chu S.J., et al. A role for cysteinyl leukotrienes in airway remodeling in a mouse asthma model. Am J Respir Crit Care Med, 2002, v. 165, p. 108−116.

58. Horner A.A., Van Uden J.H., Zubeldia J.M., Broide D., Raz E. DNA-based immunoterapeutic for the treatment of allergic disease. Immunol Rev, 2001, v. 179, p. 102- 118.

59. Hoymann H.G., New developments in lung function measurements in rodents. Exp Toxic Pathol, 2006. v.579 (2), p. 5−11.

60. Hoyne G.F., Tan K., Wahl K., et al. Immunological tolerance to inhaled antigen. Am J Respir Crit Care Med, 2000, v. 162, p. 169−174.

61. Hutson P.A., Church M.K., Clay T.P., Miller P., Holgate S.T. Early and latephase bronchoconstriction after allergen challenge of nonanesthetized guinea pigs. Am Rev Respir Dis, 1990, v. 141(2), p.518.

62. Jeal H., Draper A., Harris J., Taylor A.N., CuIIinan P., Jones M. Modified Th2 responsens at highdose exposures to allergen: using an occupational model. Am J Respir Crit Care Med, 2006, v. 174(1), p. 21−25.

63. Johansson S.G.O. A reversed nomenclature for allergy. A condensed version of the EAACI position. Statement from the EAASI Nomenclature Task Force. ACI International, 2002, v. 14(6), p.279−287.

64. Jungsuwadee P., Dekan G., Stingl G., Epstein M. Recurrent aerosol antigen exposure induces distinct patterns of experimental allergic asthma in mice. Clin Immunol, 2002, v. 102, № 2, p. 145−153.

65. Kannan M.S., Deshpande D.A. Allergic asthma in mice: what determines the phenotype? Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2003, v.285, p.29−31.

66. Kheradmand F., Kiss A., Xu J., Lee S.H., Kolattukudy P.E., Cony D.B. A protease-activated pathway underlying Th cell type 2 activation and allergic lung disease. J Immunol, 2002, v. 169, p.5904−5911.

67. Kips J.C., Anderson G.P., Herz U., Imman M.D., Jordana M., Kemmeny D.M., Lotvall J., Pauwels R.A., Sterk P.J., A.J.M. Van Oosterhout, Chung K.F. Murine models of asthma. Eur Respir J, 2003, v.22, p.374−382.

68. Kumar R.K., Foster P. S. Modeling Allergic Asthma in Mice. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2002, v.27, p.267−272.

69. Kumar R.K., Herbert C. Webb D.C., Li L., Foster P. S. Effects of anticytokine therapy in a mouse model of chronic asthma. Am J Respir Cell Mol Biol, 2004, v.170, p.1043−1048.

70. Kung T.T., Jones H., Adamas G.K., Umland S.P., Kreutner W., Egan R.W., Chapman R. W, Watnick A.S. Characterization of a murine model of allergic pulmonary inflammation. Int. Arch Allergy. Immunol, 1994, v. 105(1), p. 83−90.

71. Kurucz I., Szelenyi I. Current animal models of bronchial asthma. Curr Pharm Des, 2006, v .12(25), p. 3175−94.

72. Kurup V.P., Murali P. S., Guo J., et al. Interleukin 4, but not interleukin 5 or eosinophils, is required in murine model of acute airway hyperreactivity. J Exp Med, 1996, v.183, p.109.

73. Lambert A.L., Winsett D.W., Costa D.L., Selgrade M.K., Gilmour M.I. Transfer of allergic airway responses with serum and lymphocytes from rats sensitized to dust mite. Am. J. Respir. Crit. Care Med, 1998, v. 157 (6), p. 1991;1999.

74. Lee J.J., McGarry M.P., Farmer S.C., at al. Expression of IL-5 in thymocytes T cells leads to the development of a massive eosinophilia, extramedullary eosinophilopoiesis, and unique histopathologies. J Exp Med, 1997, v. 185, p.2143−2156.

75. Leong K.P., Huston D. P, Understanding the pathogenesis of allergic asthma using mouse models. Ann Allergy Asthma Immunol, 2001, v. 87(2), p.96−99.

76. Leigh R., Ellis R., Wattie J.N., Hirota J.A., Foster P. S., Inman M.D. Type 2 cytokines in the pathogenesis of sustained airway dysfunction and airway remodeling in mice. Am. J. Respir. Crit. Care Med, 2004, v. 169, p. 860−867.

77. Levitt R.C., McLane M.P., McDonald D., et al. IL-9, pathway in asthma: new therapeutic targets for allergic inflammatory disorders. J Allergy Clin Immunol, 1999. 103(5), p. 485−491.

78. Li G., Liu Z., Zhong N., Liao B., Xiong Y. Therapeutic effects of DNA vaccine on allergen-induced allergic airway inflammation in mouse model. Cell Mol Immunol, 2006, v.3 (5), p. 379−384.

79. Lomask M. Further exploration of the Penh parameter. Exp Toxic Pathol, 2006, v.57 (S2), p. 13−20.

80. Maecker H.T., Hansen G., Walter D.M., et al. Vaccination with allergen-IL-18 fusion DNA protects against, and reverses established airway hyperreactivity in murine asthma model. J Immunol, 2001, 166:959.

81. Mailing H. J. Allergen Immunotherapy Efficacy in Rhinitis and Asthma. Allergy Clin Immunol. Int., J. World Allergy Org, 2004, v. 16, p.92−95.

82. Masuda T., Tanaka H., Komai M., Nagao K., Ishizaki M., Kajiwara D., Nagai H. Mast cells play a partial role in allergen-induced subepithelial fibrosis in murine model of allergic asthma. Clin Exp Allergy, 2003, v. 35(5), p. 705−713.

83. Matheson J.M., Lange R.W., Lemus R., Karol M.H., Luster M.I. Importance of inflammatory and immune components in a mouse model of airway reactivity to toluene diisocyanate (TDI). Clin and Exp Allergy, 2001, v.31, p. 1067−1076.

84. Mclntire J.J., Umetsu S.E., Akbari O., Potter M., Kuchroo V.K., Freeman G.J., DeKruyff R.H. Identification of Tapr (an airway hyperreactivity regulatory locus) and the linked Tim gene family. Nat. Immunol, 2001, v.2, p. 1109−1116.

85. McMillan S.J., Lloyd C.M. Prolonged allergen challenge in mice leads to persistent airway remodelling. Clin Exp Allergy, 2004, v.35 (2), p. l 17−121.

86. Melgert B.N., Postma D.S., Kuipers I. et al. Female mice are more susceptible to the development of allergic airway inflammation than male mice. Clin Exp Allergy, 2005, v.35, p.1496−1503.

87. Metzger W.J. Late phase asthma in an allergic rabbit model. In: Late Phase Allergic Reactions, edited by Dorsch W. Boston, MA: CRC Press, 1990, p.347−362.

88. Mojtabavi N., Dekan G., Stingl G., Epstein M.M. Long-lived Th2 memory in experimental allergic asthma. J Immunol, 2002, v. 169, p. 4788−4796.

89. Mosmann T.R., Cherwinski H., Bond M.W., et al. Two types of murine T-cell clon. I: Difinition according to profiles of lymphokine activities and secreted proteins. J Immunol, 1986, v. 136, p. 2384−2357.

90. Mould A.W., Matthaei K.I., Young I.G., Foster P. S. Relationship between interleukin-5 and eotaxin in regulating blood and tissue eosinophilia in mice. J. Clin. Invest., 1997, v.99, № 5, p. 1064 1071.

91. Nagao K., Akabane H., Masuda T., Komai M., Tanaka II., Nagai H. Effect of MX-68 on airway inflammation and hyperresponsiveness in mice and guinea-pigs. J Pharm Pharmacol, 2004, v. 56(2), p. 187−196.

92. Nishitsuji M., Fujimura M., Oribe Y., Nakao S. A guinea pig model for cough variant asthma and role of tachykinins. Exp Lung Res, 2004, v. 30(8), p.723−737.

93. Ovary Z., Watanabe N., Antigen and antibody detection by in vivo methods. A revaluation of passive cutaneous anaphylactic reactions. J Immunol. Methods, 1977, v. 14, p. 381−390.

94. Padrride P. Feline asthma: pathophisiology and treatment. Waltham Focus, 1999, v.9, № 2, p. 17−22.

95. Patterson R., Harris K.E. IgE-mediated rhesus monkey asthma: natural history and individual animal variation. Int Arch Allergy Immunol, 1992, v.91, p. 154−159.

96. Petak F., Habre W., Donati Y.R., Barazzone-Argiroffo C. Heperoxia induced changes in mouse lung mechanics: forced oscillations vs. barometric plethysmography. J Appl Physiol, 2001, v. 90, p. 2221−2230.

97. Rais M., Wild J. S, Choudhury B.K., Alam R., Sur S. Interleukin-12 inhibits eosinophil differentiation from bone marrow stem cells in interferon-gamma-dependent manner in a mouse model of asthma. Clin Exp Allergy, 2002, v.32, p.627−632.

98. Pearce N., Pekkanen J., Beasley R. How much asthma is really attributable to atopy? Thorax, 1999, v. 54(3), p.268−272.

99. Redman T.K., Rudolph K., Barr E.B., Bowen L.E., Muggenburg B.A., Bice D.E. Pulmonary immunity to ragweed in a Beagle dog model of allergic asthma. Exp Lung Res, 2001, v. 27(5), p.433−451.

100. Renz H., Herz U. The bidirectional capacity of bacterial antigens to modulate allergy and asthma. Eur Respir J, 2002, v. 19, p.158−171.

101. Repa A., Wild C., Hufnagl K., Winkler B., Bohle B., Pollak A., Wiedermann U. Influence of the route of sensitization on local and systemic immune responses in a murine model of type I allergy. Clin. Exp. Immunol, 2004, V.137, p. 12−18.

102. Reynolds P.N., Rice A.J., Reynolds A.M., Thornton A.T., Holmes M.D., Scicchitano R. Tachykinins contribute to the acute airways response to allergen in sheep actively sensitized to Ascaris suum. Respirology, 1997, v. 2(3), p. 193−200.

103. Robinson N.E. Derkens F.J. Olszewski M.A., Buechner-Maxwell V.A. The pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease of horses. Br Vet J, 1996, v. 152(3), p.283−306.

104. Rosenwasser L.J., Gelfand E.W. Immunotherapy with antigens and epitopes. Am J Respir Cell Mol Biol, 1999, v.21, № 1, p. 4−6.

105. Rupa P., Mine Y. Ablation of ovomucoid-induced allergic response by desensitization with recombinant ovomucoid third domain in a murine model. Clin and Exp Immunol, 2006, v. 145, p. 493−501.

106. Sakai K., Yokoyama A, Kohno N, Hiwada K. Effect of different sensitizing doses of antigen in murine model of atopic asthma. Clin Exp Immunol, 1999, v. 118(1), p.9−15.

107. Sarpong S.B., Zhang L.Y., Kleeberger S.R. A novel mouse model of experimental asthma. Int Arch Allergy Immunol, 2003, v. 132 (4), «p.346−354.

108. Schleimer R.P., Sterbinsky S.A., Kaiser J., et al. IL-4 induces adherence human eosinophils and basophiles but not neutrophiles to endothelium: association with expression of VCAM-1. J Immunol, 1992, v. 148 (4), 1086−1092.

109. Schramm C.M. Puddington L., et al. Proinflammatory roles of T-cell receptor (TCR)ya and (TCR)a? lymphocytes in murine model of asthma. Am J Respir Cell Mol Biol, 2000, v.22 (2), p.218−225.

110. Schwarze J., Gelfand E.W. Respiratory viral infections as promoters of allergic sensitization and asthma in animal models. Eur Respir J, 2002, v. 19 (2), p.341−349.

111. Seymoure B.W., Friebertshauser K. E, Peake J.L. et al. Gender differences in the allergic response of mice neonatally exposed to environmental tobacco smoke. Dev Immunol, 2002, v.9, p.47−54.

112. Shardonofsky F.R., Venzor J., Barrios R., et al. Therapeutic efficacy of an anti-IL-5 monoclonal antibody delivered into the respiratoiy tract in a murine model of asthma. J Allergy Clin Immunol, 1999, v. 104 (1), p. 215−221.

113. Shinagavva K., Kojima M. Mouse model of airway remodeling, Am J Respir Crit Care Med, 2003, v. 168, p.959−967.

114. Snibson K.J., Bischof R.J., Slocombe R.F., Meeusen E.N. Airway remodelling and inflammation in sheep lungs after chronic airway challenge with house dust mite. Clin Exp Allergy, 2005, v. 35(2), p. 146- 152.

115. Takeda K., Haczku A., Lee J.J., Irvin C.G., Gelfand E.W. Strain dependence of airway hyperresponsiveness reflects differences in eosinophil localization in the lung. Am J Respir Cell Mol Biol, 2001, v. 281, p.394−402.

116. Tanaka H., Masuda T. et al. The effect of allergen-induced airway inflammation on airway remodeling in a murine model of allergic asthma. Inflamm. Res., 2001, v.50, № 12, p.616−624.

117. Tanaka H., Masuda T., et al. Time course study on the development of allergen-induced airway remodeling in mice: the effect of allergen avoidance on established airway remodeling. Inflamm. Res., 2002, v.51, p. 307−316.

118. Taube C., Dakhama A., Gelfand E.W. Insights into the pathogenesis of asthma utilizing murine models. Int Arch Allergy Immunol, 2004, v. 135, p. 173−186.

119. Temann U.A., Geba G.P., Rankin J.A. et al. Expression of IL-9 in the lungs transgenic mice causes airway inflammation, mast cell hyperplasia, and bronchial hyperresponsiveness. J Exp Med, 1998, 188(7), p. 1307−1320.

120. Tu Y.P., Larsen G.L., Irvin C.G. Utility of murine systems to study asthma pathogenesis. Eur Respir Rev, 1995, v. 29, p. 224−230.

121. Turlej R.K., Fievez L., Sandersen C.F., Dogne S., Kirschvink N., Lekeux P., Bureau F. Enhanced survival of lung granulocytes in an animal model of asthma: evidence for a role of GM-CSF activated STAT5 signaling pathway. Thorax, 2001, v.56, p. 696−702.

122. Van Scott M.R., Hooker J.L., Ehrmann D., Shibata Y., Kukoly C., Salleng K., Westergard G., Nyce J. Dust mite-induced asthma in cynomolgus monkeys. J Appl Physiol, 2004, v.96(4), p. 1433−1444.

123. Van Uden J., Raz E. Immunostimulatory DNA and applications to allergic disease. J Allergy Clin Immunol, 1999, v. 104(5), p. 902−910.

124. Vissers J.L., van Esch B.C., Hofman G.A., Kapsenberg M.L., Weller F.R., Van Oosterhout A.J.M. Allergen immunotherapy induces a suppressive memory response mediated by IL-10 in mouse asthma model. J Allergy Clin Immunol, 2004, v.113 (6), p. 1204−1210.

125. Volgyesi G.A., Tremblay L.N., Webster P., Zamel N., Slutsky A.S. A new ventilator for monitoring lung mechanics in small animals. J Appl Phisiol. 2000, v. 89, p. 413−421.

126. Wagers S.S., Norton R.J., Rinaldi L.M., Bates J.H.T., Sobel B.E., Irvin C.G. Extravascular fibrin, plasminogen activator, plasminogen activator inhibitors, and airway hyperresponsiveness. J Clin. Invest., 2004, v. l 14, p. 104−111.

127. Whitacre C.C., Reingold S.C., O’Looney P.A., A gender gap in autoimmunity. Science, 1999, v.283, p. 1277−8.

128. Willas-Karp M., Luyimbazi J., Xu X., Shofield B., Neben T.Y., Karp C.L., et al. Interleukin-13: central mediator of allergic asthma. Science, 1998, v.282, p. 22 582 261.

129. Willas-Karp M. Murine models of asthma in understanding immune dysregulation in human asthma. Immunopharmacology, 2000, v. 48, p.263−268.

130. Winkler B., Bolwing C., Seppalla U., et al. Allergen-specific immunosuppression by mucosal treatment with recombinant Ves v.5, a major allergen of Vespula vulgaris venom, in a murine model of wasp venom allergy. Immunology, 2003, v. 110, p.376−385.

131. Yamashita N., Tashimo H., Matsuo Y., Ishida H., Kakiuchi T., Ohta K. Role of CCL21 and CCL19 in allergic inflammation in the ovalbumin-specific murine asthmatic model. J Allergy Clin Immunol, 2006, v. 117 (5), p. 1040−1046.

132. Yssel H., Groux H. Characterization of T cell subpopulations in the pathogenesis of asthma and allergic diseases. Int Arch Allergy Immunol, 2000, v. 121(1), p. 10−18.

133. Zhang Y., Lamm W.J., Albert R.K., et al. Influence of the route of allergen administration and genetic background on the murine allergic pulmonary response. Am J Respir Crit Care Med, 1997, v. 155 (2), p.661−669.