Исследование цитотоксической активности и механизмов действия производных бетулина и глицирризиновой кислоты в опухолевых клетках в культуре
Впервые исследована цитотоксическая активность азотсодержащих производных тритерпеновых кислот — глицирретовой и бетулоновой, а также ацетооксипроизводных бетулина in vitro. Определены 50% ингибирующие дозы (ИД50) на опухолевых клетках человека МТ-4, MOLT-4, СЕМ, Hep G2, HeLa (5,5 — 440 мкМ). Показано, что химические трансформации бетулина, бетулиновой, глицирретовой кислоты в С-28 положении… Читать ещё >
Содержание
- ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ
- 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
- 1. 1. Клеточные культуры как модель экспериментальной онкологии
- 1. 2. Разработка адресованных противоопухолевых препаратов
- 1. 2. 1. Создание новых противоопухолевых препаратов, влияющих на передачу митогенных сигналов
- 1. 2. 2. Молекулярные мишени для антиангиогенной терапии
- 1. 2. 3. Теломераза — потенциальная мишень противоопухолевой терапии
- 1. 2. 4. Противоопухолевые препараты — индукторы апоптоза
- 1. 3. Тритерпеновые соединения
- 1. 3. 1. Глицирризиновая кислота
- 1. 3. 2. Бетулин, бетулиновая кислота
- 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
- 2. 1. Материалы
- 2. 1. 1. Реактивы, используемые в работе
- 2. 1. 2. Исследуемые соединения
- 2. 1. 3. Клеточные линии
- 2. 1. 4. Олигодезоксирибонуклеотиды
- 2. 1. 5. Буферные растворы
- 2. 2. Методы
- 2. 2. 1. Исследование цитотоксической активности соединений в. опухолевых клетках в культуре (МТТ-тест)
- 2. 2. 2. Анализ апоптоза методом проточной цитометрии
- 2. 2. 3. Выделение суммарной клеточной РНК
- 2. 2. 4. Определение концентрации РНК в образце
- 2. 2. 5. Реакция обратной транскрипции
- 2. 2. 6. Полимеразная цепная реакция
- 2. 2. 7. Анализ продуктов ПЦР
- 2. 2. 8. Флуоресцентная гибридизация in situ с последующим анализом на проточном цитометре (flow-FISH)
- 2. 2. 9. Статистическая обработка данных
- 3. 1. Исследование цитотоксической активности производных высших тритерпенов in vitro
- 3. 1. 1. Исследование цитотоксической активности производных бетулина in vitro
- 3. 1. 2. Исследование цитотоксической активности производных глицирризиновой кислоты in vitro
- 3. 2. Исследование способности тритерпенов вызывать апоптоз в опухолевых клетках in vitro
- 3. 3. Изучение молекулярных механизмов противоопухолевого действия производных тритерпеновых соединений
- 3. 3. 1. Исследование влияния производных тритерпенов на экспрессию гена Bcl-2 в опухолевых клетках
- 3. 3. 2. Исследование влияния производных тритерпенов на экспрессию гена Cyclin D1 в опухолевых клетках
- 3. 3. 3. Исследование влияния производных тритерпенов на экспрессию гена hTERT в опухолевых клетках
Исследование цитотоксической активности и механизмов действия производных бетулина и глицирризиновой кислоты в опухолевых клетках в культуре (реферат, курсовая, диплом, контрольная)
Рост онкологической заболеваемости в XX веке происходил такими быстрыми темпами, что это дало основание для его сравнения с эпидемией. Ежегодно во всём мире от злокачественных опухолей умирает около 7 млн человек. По данным Всемирной организации здравоохранения в 2006 году в мире от рака умерло свыше 7 млн человек и диагностировано 10 млн новых случаев онкологических заболеваний. В большинстве развитых стран они занимают второе место среди причин смерти. По оценкам Всемирной организации здравоохранения онкологические заболевания к 2020 году выйдут на первое место в мире по смертности в структуре всех заболеваний, обогнав при этом «традиционного лидера» — сердечно-сосудистые заболевания. К 2030 году число новых диагнозов может возрасти до 27 млн, а число живущих с раком пациентов достигнет 75 млн.
Таким образом, поиск и создание эффективных лекарственных противоопухолевых препаратов является актуальной задачей в современной науке.
Национальный институт рака (National Cancer Institute) осуществляет программу по разработке противоопухолевых препаратов. В рамках этой программы ежегодно проводится тестирование in vitro более 10 000 соединений как природного, так и синтетического происхождения. NCI Drug Information System располагает информацией о 400 000 соединениях, протестированных на сегодняшний день. Важное место в таких исследованиях занимает поиск возможных молекулярных мишеней или модуляторов для этих лекарств. Число таких мишеней составляет уже более 100, и их число постоянно растет (Dai Z. et al., 2007).
Особенный интерес вызывают те соединения, о противоопухолевой активности которых уже есть данные. Давно известно, что глицирризиновая кислота (ГК), глицирризин, активные компоненты корня солодки (Glycyrrhiza sps.) обладают антиканцерогенным и антимутагенным действием (Tanaka М. and Mano N., 1987). Позднее было показано, что глицирризин, глицирризиновая кислота и некоторые ее производные способны избирательно ингибировать рост опухолевых клеток в культуре (Rossi Т. et al., 2003).
Бетулиновая кислота (БК) — растительный пентациклический тритерпеноид, выделенный из коры березы (Кислицын А. Н., 1994), обладает избирательным цитотоксическим действием в отношении различных опухолевых клеток, противовирусными свойствами, такими как анти-ВИЧ активность, противомалярийным, антибактериальным, а также системным противовоспалительным действием (Kashiwada Y. et al., 1996). Противоопухолевая активность была показана на клеточной линии меланомы (Liu W. et al., 2004), а таюке на модели in vivo, на бестимусных мышах, несущих человеческую меланому (Pisha Е. et al., 1995). Противоопухолевое действие БК и некоторых ее аналогов связывают с избирательной индукцией апоптоза в опухолевых клетках (Eiznhamer D. et al., 2004). В 2000 году БК была включена в программу RAID (Rapid Access to Intervention Development) Национального института рака, как потенциальный противоопухолевый агент (http://dtp.nci.nih.gov/docs/smallmol/statussmallmol.html). В настоящее время препарат на основе бетулиновой кислоты проходит клинические исследования в США в качестве средства для лечения злокачественной меланомы (http://clinicaltrials.gov/show/NCT00346502).
Данные последних исследований свидетельствуют о том, что БК, ГК и другие природные тритерпены ингибируют пролиферацию опухолевых клеток, индуцируют их апоптоз (Urech К. et al., 2005; Essaady D. et al., 1996; Rossi T. et al., 2003), либо усиливают его индукцию при действии лучевой или химиотерапии (Sawada N. et al., 2004; Wick W. et al., 1999; Fulda S. et al.,.
1997), подавляют процессы ангиогенеза и метастазирования (Melzig М. et al.,.
1998). Однако, несмотря на значительное количество данных о противоопухолевой активности растительных тритерпенов, на настоящий момент не до конца понятны механизмы их действия в клетке. Показано, что основной противоопухолевый механизм действия тритерпенов связан с индукцией апоптоза в опухолевых клетках, запуск которого под действием ГК, БК в раковых клетках осуществляется независимо от «рецепторов смерти» (CD-95/Fas) и белка р53. С другой стороны, из литературных данных известно, что при действии бетулиновой кислоты на опухолевые клетки происходит активация каспазы 9, но не каспазы 8, что может говорить о Bcl-2-зависимом пути индукции апоптоза (Fulda S. et al., 1997; 1999; Zuco V. et al., 2002).
Изложенное выше определило цель настоящей работы: изучение противоопухолевой активности производных тритерпенов in vitro и исследование возможных молекулярных механизмов их противоопухолевого действия в опухолевых клетках человека in vitro.
Для достижения цели решались следующие задачи:
1) Исследовать цитотоксическую активность высших терпеноидов амиранового и лупанового рядов (глицирризиновой кислоты, глицирретовой кислоты, бетулина, бетулиновой кислоты и их производных) в культурах опухолевых клеток, выявить наиболее активные.
2) Изучить с помощью метода проточной цитометрии способность наиболее активных производных тритерпеновых соединений индуцировать апоптоз в опухолевых клетках человека (линии МТ-4, MOLT-4, СЕМ, Hep G2, HeLa).
3) Исследовать влияние наиболее активных производных тритерпенов на экспрессию гена апоптоза Bcl-2 и клеточного цикла Cyclin D1 в опухолевых клетках человека в культуре.
4) Исследовать с помощью метода флуоресцентной гибридизации in situ с последующим анализом на проточном цитометре возможное влияние производных наиболее активных тритерпенов на экспрессию гена каталитической единицы теломеразы (hTERT) в опухолевых клетках in vitro.
Апробация работы и публикации. Результаты исследования были представлены на 10-ой международной школе-конференции для молодых ученых «Биология — наука XXI века» (Пущино, 2006), на 14-й, 15-ой, 16-ой международных конференциях «СПИД, рак и общественное здоровье» (Санкт-Петербург, 2005, 2006, 2007), на 8-ом международном симпозиуме «Biology of Disease — A Molecular Battlefield» (Гейдельберг, Германия, 2006), на 10-ом международном симпозиуме европейского общества медицинской химии (EFMC) и американского химического общества (ACS) «International Symposium on Advances in Synthetic and Medicinal Chemistry ASMC 07» (Санкт-Петербург, 2007). По результатам работы опубликовано 8 печатных работ, из них 2 статьи и 6 тезисов докладов.
Личный вклад автора. Все эксперименты были выполнены и проанализированы автором, часть измерений на проточном цитометре была проведена сотрудниками Института клинической иммунологии СО РАМН Борисовым В. И. и Пронкиной Н. В.
Научная новизна и практическая значимость работы. Впервые проведено тестирование на противоопухолевую активность 25 соединений тритерпенового ряда на 5 опухолевых клеточных линиях человека. Определены.
50% ингибирующие дозы для этих клеток (ИД50). Выявлены наиболее активные. С помощью метода проточной цитометрии получены новые данные, характеризующие способность природных тритерпенов лупанового ряда и их производных индуцировать апоптоз в опухолевых клетках in vitro. Исследованы молекулярные механизмы действия тритерпенов лупанового ряда в клетке. Впервые показано, что механизм действия производных бетулиновой кислоты связан со снижением экспрессии гена апоптоза Bcl-2, клеточного цикла Cyclin D1, каталитической субъединицы теломеразы hTERT.
Оригинальный фактический материал, полученный в процессе экспериментальных исследований, представляет собой ценную информацию для дальнейшего изучения противоопухолевого действия тритерпенов с целью направленного создания производных с повышенной специфичностью воздействия на молекулярные мишени опухолевых клеток. Приведенные исследования также являются стимулом для дальнейшего доклинического исследования производных бетулиновой кислоты в системах in vivo их противоопухолевой активности и создания на их основе перспективных препаратов со специфической противоопухолевой активностью.
выводы.
Впервые исследована цитотоксическая активность азотсодержащих производных тритерпеновых кислот — глицирретовой и бетулоновой, а также ацетооксипроизводных бетулина in vitro. Определены 50% ингибирующие дозы (ИД50) на опухолевых клетках человека МТ-4, MOLT-4, СЕМ, Hep G2, HeLa (5,5 — 440 мкМ). Показано, что химические трансформации бетулина, бетулиновой, глицирретовой кислоты в С-28 положении увеличивают их способность в 2−10 раз ингибировать рост опухолевых клеток в культуре. Обнаружено апоптозиндуцирующее действие производных бетулина в опухолевых клетках в культуре. Показано, что азотсодержащие производные бетулиновой кислоты, замещенные в 17-положении тритерпенового остова, являются в 2−5 раза более активными индукторами апоптоза в лейкозных клетках МТ-4, MOLT-4, СЕМ, в 1,5 раза в клетках гепатокарциномы Hep G2 и 1,5−2,5 раза в клетках аденокарциномы шейки матки HeLa, чем бетулиновая кислота (р<0,05).
Установлено, что под действием тритерпеновых соединений лупанового ряда (бетулиновой кислоты, бетулоновой кислоты, амидов бетулоновой кислоты, содержащих 7, 8, 10 метиленовых остатков и СОО" концевую группу, и ее дипептида) происходит снижение содержания мРНК гена Bcl-2 в клетках MOLT-4 и СЕМ в 1,6−2,3 раза (р<0,05).
Показано снижение содержания мРНК Cyclin D1 в клетках MOLT-4 и СЕМ в 1,6−2,1 раза (р<0,05) под действием амидов бетулоновой кислоты, содержащих 7, 8, 10 метиленовых остатков и СОО" концевую группу, и ее дипептида.
5. Впервые с помощью flow-FISH анализа установлено, что одним из механизмов противоопухолевого действия производных бетулоновой кислоты, модифицированных по 17-положению тритерпенового остова группой, содержащей 8 и 10 метиленовых остатков и СОО" концевую группу, и дипептида, является ингибирование экспрессии гена hTERT на 23,5, 33 и 55% соответственно (р< 0,05).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
.
В последние годы возрастает интерес к изучению противоопухолевой активности растительных тритерпеноидов. Согласно (Setzer W. N. et al., 2003), в этом ряду выявлено более 100 соединений перспективных в качестве антинеопластических агентов. Ранее было показано цитотоксическое действие тритерпенов на опухолевые клетки (Fulda S. et al., 1997; Fulda S. et al., 1999). С тех пор это свойство тритерпенов изучалось по разным направлениям: в отношении различных линий опухолевых клеток, в отношении способности индуцировать апоптоз в опухолевых клетках, что особенно важно, в отношении клеточных механизмов реализации цитотоксичности (Braca A. et al., 2004; Einbond L. et al., 2007).
Объектами тритерпенового ряда, привлекающими последнее время особое внимание, являются гликозид солодки — глицирризиновая кислота (ГК) и метаболит березы — бетулиновая кислота (Толстиков Г. А. и др.,.
2002), проявляющие противоопухолевую активность in vitro и in vivo (Liu W. et al., 2004; Urech K. et al., 2005; Essaady D. et al., 1996; Rossi T. et al.,.
2003). Показано, что механизм действия производных тритерпенов связан со способностью индуцировать апоптоз в опухолевых клетках, который реализуется независимо от «рецепторов смерти» (Pisha Е. et al., 1995; Ehrhardt Н. et al., 2004; Fulda S. et al., 1999). Тем не менее, механизм противоопухолевого действия указанными тритерпенами остается до конца не изучен.
В данной работе исследована цитотоксическая активность на рост опухолевых клеток в культуре (линии МТ-4, СЕМ, MOLT-4, HeLa, HepG2) (МТТ-тест) соединений тритерпеновой химической природы глицирризиновой кислоты, глицирретовой, бетулина, бетулиновой кислоты и их производных). Определены для этих соединений 50% ингибирующие дозы (ИД50).
Из первичного скрининга (МТТ-теста) нами выявлено, что амиды (IVa-в) и дипептид (IVr) бетулоновой кислоты в целом являются наиболее активными цитотоксическими соединениями на линиях МТ-4, СЕМ, MOLT-4, Hep G2, HeLa, чем немодифицированные бетулин или БК. ГК оказалась неактивна на исследуемых клеточных линиях. Производные глицирризиновой кислоты в целом оказались менее активными ингибиторами роста опухолевых клеток в культуре, чем производные бетулина и БК. Используя сопоставление химических структур производных бетулоновой кислоты и данных МТТ-теста, было сделано предположение о важности структуры радикала в С-17-ом положении тритерпенового остова производных, что согласуются с литературными данными (Sarec J. et al., 2003; You Y. J. et al., 2003).
Далее, с учетом полученных результатов МТТ-теста для тритерпеновых соединений, проявивших наибольшую ингибирующую активность на рост опухолевых клеток в культуре, с помощью проточной цитофлуориметрии была определена способность вызывать апоптоз в этих клетках. Наиболее эффективными индукторами апоптоза в опухолевых клетках (линии МТ-4, СЕМ, MOLT-4, HeLa) оказались амиды и дипептид бетулоновой кислоты (соединения IVa-r), у которых АИ был выше, чем у немодифицированных растительных тритерпенов (I, III, IV). В клетках карциномы печени человека (Hep G2) апоптозиндуцирующая активность тритерпенов оказалась незначительной (АИ не превышал 10%). Также в ходе анализа данных было замечено, что варьирование длины спейсер-метиленового звена амидного заместителя в положении С-28 незначительно влияет на изменении апоптозиндуцирующих свойств соединений.
Следующим этапом в изучении противоопухолевого действия растительных тритерпенов и их модифицированных производных было изучение молекулярных механизмов в клетке. Поэтому далее на основании данных МТТ-теста и апоптозиндуцирующего анализа для этих целей были выбраны наиболее активные соединения в опухолевых клетках (MOLT-4, СЕМ). Поскольку уже имелся ряд литературных данных о действии тритерпенов в клетке, мы смогли опираться на эти факты при выборе потенциальных мишеней.
Литературные данные указываю на то, что апоптоз в опухолевых клетках под действием тритерпенов связан с инициацией Вс1−2-зависимого пути (Fulda S. et al., 1997; Zuco V. et al., 2002). В связи с этим, было проведено исследование возможного влияния тритерпеновых производных на экспрессию гена антиапоптотического белка Bcl-2 в наиболее чувствительных к их апоптозиндуцирующему действию опухолевых клетках (MOLT-4, СЕМ). Для этого были выбраны БК (III), бетулоновая кислота (IV), ее амиды (IVa-в) и дипептид (IVr). Как показали эксперименты, обработка этими соединениями клеток MOLT-4, СЕМ приводит к уменьшению содержания мРНК гена Bcl-2 в этих клетках в 1,6 -2,3 раза по сравнению с контрольными клетками (р<0,05).
Также было определено с помощью мультиплексного ОТ-ПЦР анализа изменение экспрессии гена Cyclin D1 в клетках СЕМ, MOLT-4 контрольных линий и клеток, подвергнутых действию тритерпенов (III, IV, IVa-r). Существуют и сведения о том, что гиперэкспрессия Cyclin D1 является одним из факторов злокачественной трансформации лимфоцитов ретровирусом HTLV-I, который, в свою очередь, рассматривается в качестве маркера лимфоидных опухолей (Taniguchi Т. et al., 1998; Neuveut С. et al.,.
2000). С другой стороны отмечено, что ингибирование экспрессии гена Cyclin D1 приводит к остановке клеточного деления и выходу клетки в фазу апоптоза (Aggarwal В. et al., 2004). Согласно полученным нами результатам соединения (IV, IVa-r) снижают экспрессию гена Cyclin D1 в 1,6−2,1 раза (р<0,05). Однако, растительный тритерпен БК не влияет на изменение содержание мРНК гена Cyclin D1 в лейкозных клетках in vitro.
Следующим шагом в изучении возможных механизмов противоопухолевого действия тритерпенов стало исследование влияния тритерпеновых соединений на экспрессию гена hTERT (каталитической единицы теломеразы) в опухолевых клетках. Показано, что механизм противовирусного действия тритерпенов связан со способностью ингибировать обратную транскриптазу ретровируса (Ильина Т. В. и др., 2002). Существуют сведения о высокой степени гомологии между каталитической субъединицей теломеразы (hTERT) и обратной транскриптазой ретровирусов (Eickbush Т. et al., 1997). С другой стороны известно, что ингибирование экспрессии гена hTERT ведет к снижению активности теломеразы, что приводит к потере теломер и хромосомной нестабильности — это также может индуцировать апоптоз (Herbert В. et al., 1999). Поэтому, применив метод флуоресцентной гибридизации in situ с последующим анализом на проточном цитометре, мы исследовали влияние тритерпенов (III, IVa-r) на экспрессию гена hTERT в лейкозных клетках MOLT-4. Как показали эксперименты, в обработанных клетках не наблюдалось снижения содержания мРНК hTERT под действием БК и амида бетулоновой кислоты (IVa) в выбранных условиях эксперимента, однако, при обработке клеток производными (IV6-r) происходило снижение мРНК hTERT на 23,5, 33 и 55% соответственно, относительно контроля (р<0,05).
Таким образом, впервые было показано, что одним из молекулярного механизмов противоопухолевого действия исследуемых производных растительных тритерпенов является ингибирование экспрессии онкогенов hTERT, Bcl-2, Cyclin Dl, блокирующих противоопухолевую защиту клеток, что в конечном итоге приводит к остановке клеточного роста и выходу клеток в фазу апоптоза.
Представленные нами данные показывают перспективность дальнейшего изучения противоопухолевого действия высших терпеноидов и их модификаций с целью направленного синтеза производных с повышенной специфичностью воздействия на молекулярные мишени опухолевых клеток. Кроме того, полученные результаты о противоопухолевой активности in vitro производных тритерпеноидов являются стимулом для дальнейшего доклинического исследования в системах in vivo их противоопухолевой активности.
Таким образом, исследованные нами производные тритерпенов могут рассматриваться как перспективные химические соединения, на основе которых возможно создание препаратов со специфической противоопухолевой активностью.
Список литературы
- Кислицын А. Н. Экстрактивные вещества бересты: выделение, состав, применение // Химия древесины. 1994. — № 3. — С. 3−28.
- Копнин Б. П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза // Биохимия. -2000. Т. 65. — №. 1. — С. 5−33.
- Петренко Н. И., Еланцева Н. В., Шулъц Э. Э., Шакиров М. М., Толстиков Г. А. Синтез производных бетулоновой кислоты, содержащих аминокислотные фрагменты // Химия природных соединений. 2002. — №. 4. — С. 276−283.
- Плясунова О. А., Егоричева И. Н., Федюк Н. В. Изучение анти-ВИЧ активности |3-глицирризиновой кислоты // Вопросы вирусологии. -1992. Т. 37(5−6). — С. 235−238.
- Сорокина И. В., Толстикова Т. Г., Жукова Н. А., Петренко Н. И., Шулъц Э. Э&bdquo- Узенкова Н. В. Бетулоновая кислота и ее производные новая группа агентов, снижающих побочное действие цитостатиков // ДАН. -2004. — Т. 399(2). — С. 274−277.
- Толстиков Г. А., Болтина Л. А., Шулъц Э. Э., Покровский А. Г. Глицирризиновая кислота// Биоорг. химия. 1997. — Т. 23. — С. 691−709.
- Толстиков Г. А., Болтина Л. А., Толстикова Т. Г., Шулъц Э. Э. Синтетические трансформации высших терпеноидов и алкалоидов // Химия и компьютерное моделирование. 2002. — № 7. — С. 9−20.
- Толстиков Г. А., Флехтер О. Б., Шулъц Э. Э., Болтина Л. А., Толстиков А. Г. Бетулип и его производные. Химия и биологическая активность // Химия в интересах устойчивого разв. 2005. Т. 13. — №. 1. — С. 1−30.
- Флетчер О. Б., Карачурина Л. Т., Нигматуллина Л. Р. Синтез и фармакологическая активность диникотината бетулина // Биоорг. химия. 2002. — Т. 28. — № 6. — С. 543 — 550.
- Abe N., Ebina Т., Ishida N. Interferon induction by glycyrizzin and glycyrrhetinic acid in mice // Microbiol. Immunol. 1982. — V. 26. — P. 535 539.
- Abe H., Ohya N., Yamamoto K., Shibuya Т., Arichi S., Odashima S. Effects of glycyrrhizin and glycyrrhetinic acid on growth and melanogenesis in cultured В16 melanoma cells // Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 1997. — V. 23(10).-P. 1549−1555.
- Abe S., Kubota Т., Otani Y" Furukawa Т., et al. UCN-01 (7-Hydoxystaurosporine) inhibits in vivo growth of human cancer cells through selective perturbation of G1 phase checkpoint machinery // Jpn. J. Cancer Res. 2001. — V. 92. — P. 537−545.
- Acharya S., Dasarathy S., Tandon A. A preliminary open trial on interferon stimulator (SNMC) derived from Glycyrrhiza glabra in the treatment of subacute hepatic failure // Indian J. Med. Res. 1993. — V. 98. — P. 69−74.
- Ahmad M., Shi Y. TRAIL-induced apoptosis of thyroid cancer cells: potential for therapeutic intervention // Oncogene. 2000. — V. 19(30). — P. 33 633 371.
- Aggarwal В. В., Shishodia S. Molecular targets of dietary agents for prevention and therapy of cancer // Biochem. Pharmacol. 2006. — V. 71(10).-P. 1397−1421.
- Aggarwal В. В., Takada Y., Oommen О. V. From chemoprevention to chemotherapy: common targets and common goals // Expert. Opin. Investig. Drugs.-2004.-V. 13(10).-P. 1327−1338.
- Afanasyev V. N., Korol B. A., Matylevich N. P., Pechatnikov V. A., Umansky S. R. The use of flow cytometry for the investigation of cell death // Cytometry. 1993. — V. 14(6). — P. 603−609.
- Aktas O., Schulze-Topphoff U., Zipp F. The role of TRAIL/TRAIL receptors in central nervous system pathology // Front. Biosci. 2007. — V. 12. — P. 2912−2921.
- Aly A., Al-Alousi L., Salem H. Licorice: a possible anti-inflammatory and anti-ulcerdrug // AAPS Pharm. Sci. Tech. 2005. — V. 6(1). — P. 74−82.
- Amioka Т., Kitadai Y., Hiyama Т., Tanaka S., Yoshihara M. Expression of human telomerase reverse transcriptase mRNA in esophageal cancers and precancerous lesions // Oncol. Reports. -2004. V.ll. — P.51−55.
- Andre N., Rome A., Carre M. Antimitochondrial agents: a new class of anticancer agents // Arch. Pediatr. 2006. — V. 13(1). — P. 69−75.
- Appels N., Beijnen J. H., Schellens J. Development of farnesyl transferase inhibitors: a review // Oncologist. 2005. — V. 10(8). — P. 565−578.
- Ashkenazi A., Dixit V. Death receptors: signaling and modulation I I Science. 1998. — V. 281. — P. 1305−1308.
- Bazzoni F., Beulier B. Tumor necrosis factor ligand and receptor families // N. Engl. J. Med. 1996. -V. 334. — P. 1717−1725.
- Barnett J. M., McCollum G. W., Fowler J. A., DuanJ. J. Pharmacologic andgenetic manipulation of MMP-2 and -9 affects retinal neovascularization in rodent models of OIR // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2007. — V. 48(2). -P. 907−915.
- Baglin I., Mitaine-Offer A. C., Nour M., Tan K, Cave C. A review of natural and modified betulinic, ursolic and echinocystic acid derivatives as potential antitumor and anti-HIV agents // Mini Rev. Med. Chem. 2003. — V. 3(6). -P. 525−539.
- Bernardi M., D’Intino P., Trevisani F, Cantelli-Forti G., Raggi M., Turchetto E., Gasbarrini G. Effects of prolonged ingestion of graded doses of licorice by healthy volunteers // Life Sci. 1994. — V. 55(11). — P. 863 872.
- Blagosklonny M., Bishop P., Robey R. Loss of cell cycle control allows selective microtubule-active drug-induced Bcl-2 phosphorylation and cytotoxicity in autonomous cancer cells // Cancer Res. 2000. — V. 60. — P. 3425−3428.
- Blajeski A. L., Kottke T. J., Kaufmann S. H. A multistep model for paclitaxel-induced apoptosis in human breast cancer cell lines // Exp. Cell Res. 2001. -V. 27.-P. 537−545.
- Blower P. E., Yang C., Fligner M. A., Verducci J. S., Yu L., Richman S., Weinstein J. N. Pharmacogenomic analysis: correlating molecular substructure classes with microarray gene expression data // Pharmacogenomics J. 2002. — V. 2(4). — P. 259−271.
- Braca A., Autore G., De Simome F., Marzocco S., Morelli I., Venturella F. Cytotoxic saponins from Shefflera rotundifolia // Planta Med. 2004. — V. 70(10).-P. 960−966.
- Brandao M., Lacaille-Dubois M., Teixera M, Wagner H. Triterpene saponins from the roots of Ampelozizyphus amazonicus II Phytochem. -1992.-V. 31.-P. 352−354.
- Brown Т., Sigurdson E., RogatkoA., Broccoli D. Telomerase inhibition using azidothymidine in the HT-29 colon cancer cell line // Ann. Surg. Oncol. -2003.-V. 10(8).-P. 910−915.
- Builles N., Bechetoille N., Justin V., Andri V., Barbaro V., Di Iorio E., Auxenfans C., Hulmes D. Development of a hemicornea from human primary cell cultures for pharmacotoxicology testing // Cell Biol. Toxicol. 2007. -V. 23(4). — P. 279−292.
- Burn F., Hwang P., Torrance C. Disruption of p53 in human cancer cells alters the responses to therapeutic agents // Clin. Invest. 1999. — V. 104. -P. 263−269.
- Buolamwini J. K. Novel anticancer drug discovery // Currt. Opinion in Chem. Biol. 1999. — V. 3. — P. 500−509.
- Canduri F, Uchoa H. В., de Azevedo W. F. Molecular models of cyclin-dependent kinase 1 complexed with inhibitors // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004. — V. 324(2). — P. 661−666.
- Cichewicz R., Kouse S. Chemistry, biological activity, and chemotherapeutic potential of betulinic acid for the prevention and treatment of cancer and HIV infection // Med. Res. Rev. 2004. — V. 24. — P. 90−108.
- Chappell J. The genetics and molecular genetics of terpene and sterol origami // Curr. Opin. Plant. Biol. 2002. — V. 5(2). — P. 151−157.
- Chavali S., Francis Т., Campbell J. An in vitro study of immunomodulatory effects of some saponins // Int. J. Immunopharmacol. 1987. — V. 9(6). — P.675.683.
- Chin L., Tarn A., Pomerantz J., Wong M., Holash J. Essential role for oncogenic Ras in tumour maintenance // Nature. 1999. — V. 400. — P. 468 472.
- Chistofalli M., Charnsangavej C., Hortobagyi G. N. Angiogenesis modulation in cancer research: novel clinical approaches // Nat. Rev. 2002. -V. 1.-P. 415−426.
- Chodon D., Ramamurty N., Sakthisekaran D. Preliminary studies on induction of apoptosis by genistein on HepG2 cell line // Toxicol. In Vitro. 2007-V. 21(5). -P. 887−891.
- Colvin О. M., Friedman H. S., Gamesik M. P., Fenselau C., Hilton J. Role of glutathione in cellular resistance to alkylating agents // Adv. Enzyme Regul. 1993.-V. 33.-P. 19−26.
- Courtneidge S., Plowman G. D. The discovery and validation of new drug targets in cancer // Current Opinion in Biotech. 1998. — V. 9. — P. 632−636.
- Crance J., Leveque F., Biziagos E. Studies on the mechanism of action of glycyrrizin against hepatitis A virus replication // Antiviral Res. 1994. — V. 23.-P. 63−76.
- Cross M. J., Claesson-Welsh L. FGF and VEGF function in angiogenesis: signalling pathways, biological responses and therapeutic inhibition // Trends Pharmacol. Sci. 2001. — V. 22. — P. 201−207.
- Dai Z., Sadee W., Blower P. Chemogenomics of sensitivity and resistance to anticancer drugs // Current Pharmacogenomics. 2007. — V. 5(1). — P. 1119.
- Dai G., Chan К. K., Liu S. Cellular uptake and intracellular levels of the Bcl-2 antisense G3139 in cultured cells and treated patients with acute myeloid leukemia // Clin. Cancer Res. 2005. — V. 11. — P. 2998−3008.
- Dargan D., Aitken J., Subak-Sharpe J. The effect of triterpenoid compounds on uninfected and herpes simplex virus-infected cells in culture. III.
- Ultrastructural study of virion maturation // J. Gen. Virol. 1998. — V. 69(2). -P. 439−444.
- Darrick S., Pezzuto J. M., Pisha M. Synthesis of betulinie acid derivatives with activity against human melanoma // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. -V. 8.-P. 1707−1712.
- Dash S., Haque S., Joshi V. et al. HCV-hepatocellular carcinoma: new findings and hope for effective treatment // Microsc. Res. Tech. 2005. — V. 68(3−4).-P. 130−148.
- Davila J., Rodriguez R. J., Melchert R. В., Acosta D. Predictive value of in vitro model systems in toxicology // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1998. -V. 38.-P. 63−96.
- Debatin К. M. Activation of apoptosis pathways by anticancer treatment // Toxicol. Lett. 2000. — V. 112. — P. 41−48.
- Debatin К. M., Krammer P. H. Death receptors in chemotherapy and cancer // Oncogene. 2004. — V. 23. — P. 295−266.
- Diomede L., Piovani В., Re F. et al. The induction of apoptosis is a common feature of cytotoxic action of ether-linked glycero-phospholipids in human leukemia cells // Int. J. Cancer. 1994. — V. 57. — P. 645−649.
- Dhiman R. K., Chawla Y. K. Herbal medicines for liver diseases // Dig. Dis. Sci. -2005. V. 50(10). — P.1807−1812.
- Dhiman H. K., Ray A. R., Panda A. K. Three-dimensional chitosan scaffold-based MCF-7 cell culture for the determination of the cytotoxicity of tamoxifen // Biomaterials. 2005. — V. 26(9). — P. 979−986.
- Dredge К. AE-941 (AEterna) // Curr. Opin. Investig. Drugs. 2004. — V. 5(6). — P. 668−677.
- Duss S., Andre S., Nicoulaz A. L., Fiche M., Bonnefoi H., Brisken C., Iggo R. An estrogen-dependent model of breast cancer created by transformation of normal human mammary epithelial cells // Breast Cancer Res. 2007. — V. 9(3). — P. 38
- Eickbush Т. H. Telomerase and retrotransposons: which came first? // Science. 1997. — V. 277(5328). — P. 955−959.
- Einbond L, Su T, Wu H., Friedman R., Wang X., Jiang B. Gene expression analysis of the mechanisms whereby black cohosh inhibits human breast cancer cell growth // Anticancer Res. 2007. — V. 27(2). P. 697−712.
- Eiznhamer D. A, Xu Z. Q. Betulinic acid: a promising anticancer candidate // I. Drugs 2004. — V. 7(4). — P. 359−373.
- Ehrhardt H., Fulda S., Fuhrer M., Debatin К. M., Jeremias I. Betulinic acid-induced apoptosis in leukemia cells // Leukemia. 2004. — V. 18(8). — P. 1406−1412.
- Ellis L. M. Tumor angiogenesis // Horizons in Cancer Res. 2002. — V. 3. -P. 4−22.
- Essaady D., Simon A., Oilier M., Maurizis J. C., Chulia A., Delage C. Inhibitory effect of ursolic acid on B16 proliferation through cell cycle arrest // Cancer Lett. 1996. — V. 106(2). — P. 193−197.
- Fernandez M., Heras В., Garcia M., Saenz M., Villar A. New insights into the mechanism of action of the anti-inflammatory triterpene lupeol // J. Pharm. Pharmacol.-2001.-V. 53(11).-P. 1533−1539.
- Floyd E., McShane T. Development and use of biomarkers in oncology drug development toxicologic //Toxicol. Pathol. 2004. — V. 1. — P. 106−115.
- Freshney R. I. Culture of animal cells, a practical approach. Oxford. «IRL Press Limited». — 1989. — P. 277.
- Fridman J. S., Lowe S. W. Control of apoptosis by p53 // Oncogene. 2003. -V. 22.-P. 9030−9040.
- Fulda S., Debatin К. M. Betulinic acid induces apoptosis through a direct effect on mitochondria in neuroectodermal tumors // Med. Periatr. Oncol. -2000. V. 35(6). — P. 616−618.
- Fulda S., Friesen C., Los M" Scaffidi C. Betulinic acid triggers CD95 (APO-1/Fas) and p53-independent apoptosis via activation of caspases inneuroectodermal tumors // Cancer Res. 1997. — V. 57. — P. 4956−4964.
- Fulda S., Jeremias I., Steiner H. H., Pietsch Т., Debatin К. M. Betulinic acid: a new cytotoxic agent against malignant brain-tumor cells // Int. J. Cancer. -1999.-V. 82(3).-P. 435−441.
- Furuhashi L, Iwata S., Shibata S., Sato Т., Inoue H. Inhibition by licochalcone A, a novel flavonoid isolated from liquorice root, of IL-1 beta-induced PGE2 production in human skin fibroblasts // J. Pharm. Pharmacol.- 2005. V. 57(12). — P. 1661−1666.
- Gardner C. R. Anticancer drug development based on modulation of the Bcl-2 family core apoptosis mechanism // Expert. Rev. Anticancer Ther. 2004.- V. 4(6).-P. 1157−1177.
- Gilardini Montani M.S., Tuosto L., Giliberti R. Dexamethasone induces apoptosis in human T cell clones expressing low levels of Bcl-2 avoid an excess of immune response. // Cell Death and Differentiation. 1999. — V. 6. -P. 79−86.
- GranaX., Reddy E. P. Cell cycle control in mammalian cells: role of cyclins, cyclin dependent kinases (CDKs), growth suppressor genes and cyclin-dependent kinase inhibitors (CKIs) // Oncogene. 1999. — V. 11. — P. 211 219.
- Gus C., Sautos В., Ror A., Lit G., Rusal M. Current therapeutic progress in oncology: the development of targeted therapies // Rev. Med. Liege. 2007. -V. 62.-P. 391−398.
- Gutierrez F., Estevez-Braun A., Ravelo A.G., Astudillo L., Zarate R. Terpenoids from the medicinal plant Maytenus ilicifolia // J. Nat. Prod. -2007. V. 70(6). — P. 1049−1052.
- Hakem R., Накет A., Duncan G. S., Henderson J. 71, Woo M., Soengas M. S. Differential requirement for caspase 9 in apoptotic pathways in vivo // Cell. -1998.-V. 94.-P. 339−352.
- Hanahan D., Folkman J. Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch during tumorigenesis // Cell. 1996. — V. 86. — P. 353 364.
- Нао X., Du M., Bishop A. Talbot I. C. Imbalance between proliferation and apoptosis in the development of colorectal carcinoma // Virchows Arch. -1998.-V. 433.-P. 523−527.
- Hata H., Kuramoto H., Immunocytochemical determination of estrogen and progesterone receptors in human endometrial adenocarcinoma cells // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1992. — V. 42(2). — P. 201−210.
- Hata K., Hori K., Takahashi S. Differentiation- and apoptosis-inducing activities by pentacyclic triterpenes on a mouse melanoma cell line // J. Nat. Prod. 2002. — V. 65(5). — P. 645−648.
- Helder M. N., Jong S., Vries E. G., Zee A. G. Telomerase targeting in cancer treatment: new developments // Drug Resist. Update. 1999. — V. 2. — P. 104−115.
- Herbert В., Pitts A., Baker S. I., Hamilton S. E" Wright W. E. Inhibition of human telomerase in immortal human cells leads to progressive telomere shortening and cell death // Proc. Natl. Acad. Sci. 1999. — V. 96. — P. 14 276−14 281.
- Herold A., Cremer L., Calugaru A., Tamas V., Ionescu F., Manea S., Szegli G. Hydroalcoholic plant extracts with anti-inflammatory activity // Roum.
- Arch. Microbiol. Immunol. 2003. — V. 62(1−2). — P. 117−129.
- Hibasami H., Iwase H., Yoshikota K. Glycyrrhizin induces apoptosis in human stomach cancer KATO III and human promyelotic leukemia HL-60 cells // Int. J. Mol. Med. 2005. — V. 16(2). — P. 233−236.
- Hibasami K, Komiya Т., Achiwa Y. Induction of apoptosis in human stomach cancer cells by green tea catechins // Oncol. Rep. 1998. — V. 5. -P. 527−529.
- Ho Y. S., Tsai P. W, Yu C. F., Liu H. L" Chen R. J., Lin, J.K. Ketoconazole-induced apoptosis through p53-dependent pathway in human colorectal and hepatocellular carcinoma cell lines // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1998. — V. 153.-P. 39−47.
- Holbeck S. L. Update on NCI in vitro drug screen utilities // Eur. J. Cancer. -2004. V. 40(6). — P. 785−793.
- Hugh J. M., Gabriel G. A. Molecules in focus Bax. The pro-apoptotic Bcl-2 family member, Bax // Int. J. Biochem. Cell Biology. 1998. — V. 30. — P. 647−650.
- Яш С. H, ShenL. R., Zhao Y. Y, Liang H. Chemical constituents of plants from the genus Symplocos // Chem. Biodivers. 2007. — V. 4(1). — P. 1−11.
- Ishiwata S., Nakashita K., Ozawa Y, Niizeki H., Nozaki S. Fas-mediated apoptosis is enhaneced by glycyrrhizin without alteration of caspase-3-like activity // Biol. Pharm. Bull. 1995. — V. 22(11). — P. 1163−1166.
- Ji Z. N. Ye W. C" Liu G. G., Hsiao W. L. 23-Hydroxybetulinic acid-mediated apoptosis is accompanied by decreases in bcl-2 expression and telomerase activity in HL-60 cells // Life Science. 2002. — V. 72(1). — P. 19.
- Jin Z., El-Deiry W. S. Overview of cell death signaling pathways // Cancer Biol. Ther. -2005. V. 4. — P. 139−163.
- Jung G. D., Yang J. Y., Song E. S., Par J. W. Stimulation of melanogenesis by glycyrrhizin in B16 melanoma cells // Exp. Mol. Med. 2001. — V. 33(3).- P.131−135.
- Kawamoto K. Flow cytometric analysis, mechanism of action and evaluation of viability by antineoplastic agents // Nippon. Rinsho. 1992. — V. 50(10).- P. 2360−2367.
- Kent L. L., Hull-Campbell N. E., Lau Т., WuJ. C., Thompson S. A., Nori M. Characterization of novel inhibitors of cyclin-dependent kinases I I Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. — V. 260(3). — P. 768−774.
- Kersten G., Crommelin D. Liposomes and ISCOMS as vaccine formulations //Biochim. Biophys. Acta. 1995. — V. 1241(2).-P. 117−138.
- Kim J. В., Stein R., O’Hare M. J. Three-dimensional in vitro tissue culture models of breast cancer a review // Breast Cancer Res. Treat. — 2004. — V.85.-P. 281−291.
- WA.Kim J. Y., Koo H. M., Kim D. S. Development of C-20 modified betulinic acid derivatives as antitumor agents I I Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001. — V. 11(17).-P. 2405−2408.
- Kitagawa K., Nishino H., Iwashima A. Inhibition of the specific binding of 12−0-tetradecanoylphorbol-13-acetate to mouse epidermal membrane fractions by glycyrrhetic acid // Oncology. 1986. — V. 43(2). — P.127−130.
- Khajuria A., Gupta A., Garai S., Wakhloo B. P. Immunomodulatory effects of two sapogenins 1 and 2 isolated from Luffa cylindrica in Balb/C mice // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007. — V. 17(6). — P. 1608−12.
- Klastersky J. Adverse effects of the humanized antibodies used as cancer therapeutics I I Curr. Opin. Oncol. 2006. — V. 18(4). — P. 316−320.
- Known J. K., Shim J. S., Kim J. Я, Cho H. Y., Yum Y. N. Betulinic acid inhibits growth factor-induced in vitro angiogenesis via the modulation of mitochondrial function in endothelial cells // Jap. J. Cancer Res. 2002. — V. 93.-P. 417−425.
- YlX.Konoshima Т., Takasaki M., Kozuka M. Studies on ihibitors of skin-tumor promotion // J. Nat. Prod. 1987. — V. 50(6). — P. 1167−1170.
- Lanzi C., Cassinelli G., Cuccuru G., Supino R., Zuco V., Ferlini C., Scambia G., Zunino F. Cell cycle checkpoint efficiency and cellular response to paclitaxel in prostate cancer cells // Prostate. 2001. — V. 48(4). — P.254−264.
- Larsen R. D., Schonau A., Thisted M., Petersen К. H. Detection of gamma-globin mRNA in fetal nucleated red blood cells by PNA fluorescence in situ hybridization // Prenat. Diagn. 2003. — V. 23. — P.52−59.
- Lee G. Y., Kenny P. A., Lee E. H., Bissell M. J. Three-dimensional culture models of normal and malignant breast epithelial cells // Nat. Methods. -2007. V. 4(4). — P. 359−365.
- Lehrman S. Virus treatment questioned after gene therapy death // Nature. -1999.-V. 401(6753).-P. 517−518.
- Li Z. L" YangB. Z, LiX., WangS. J., Li N., Wang Y. Triterpenoids from the husks of Xanthoceras sorbifolia Bunge // J. Asian Nat. Prod. Res. 2006. -V. 8(4).-P. 361−366.
- Liu W. К., Ho J. C., Cheung F. W., Liu B. P., Ye W. C., Che C. N. Apoptotic activity of betulinic acid derivatives on murine melanoma B16 cell line // Eur. J. Pharmacol. 2004. — V. 498(1−3). — P. 71−78.
- Luo R. J., Chen J. W, Quan Z. L., Li C., Liang J. K. Effects of Ilexonin A on circulatory neuroregulation // Adv. Exp. Med. Biol. 1995. — V. 363. — P. 143−154.
- Masson V. Roles of serine proteases and matrix metalloproteinases in tumor invasion and angiogenesis // Bull. Mem. Acad. R. Med. Belg. 2006. — V. 161(5).-P. 320−326.
- Matysiak M., Jurewicz A., Jaskolski D., Selmaj K. TRAIL induces death of human oligodendrocytes isolated from adult brain // Brain. 2002. — V. 125(11)-P. 2469−2480.
- Mehta J. P., O’Driscoll L., Barron N., Clynes M, Doolan P. A microarray approach to translational medicine in breast cancer: how representative are cell line models of clinical conditions? // Anticancer Res. 2007. — V. 27(3A).-P. 1295−1300.
- Melzig M. F" Bormann H. Betulinic acid inhibits aminopeptidase N activity // Planta Med. 1998. — V. 64. — P. 655−657.
- Mis aw a M., Tauchi Т., Sashida G., Nakajima A., Abe K., Ohyashiki J. H., Ohyashiki K. Inhibition of human telomerase enhances the effect of chemotherapeutic agents in lung cancer cells // Int. J. Oncol. 2002. — V. 21(5).-P. 1087−1092.
- Mizushina Y., Iida A., Ohta K., Sugawara F., Sakaguchi K. Novel triterpenoids inhibit both DNA polymerase and DNA topoisomerase //
- Biochem. J. 2000. — V. 350(3). — P. 757−763.
- Mukherjee R., Kumar V., Srivastava S. K., Agarwal S. K., Burman A. Betulinic acid derivatives as anticancer agents: structure activity relationship // Anticancer Agents Med. Chem. 2006. — V. 6. — P. 271−279.
- Mateyak M. K., Obaya A. J., Sedivy J. M. c-Myc regulates cyclin D-Cdk4 and -Cdk6 activity but affects cell cycle progression at multiple independent points // Mol. Cell Biol. 1999. — V. 19(7). — P. 4672−4683.
- Mo Y., Gan Y., Song S., Johnston J., Xiao X., Wientjes M. G. Simultaneous targeting of telomeres and telomerase as a cancer therapeutic approach // Cancer Res. 2003. — V. 63(3). — P. 579−585.
- Mo Y., Gan Y., Song S., Johnston J., Xiao X, Wientjes M. G., Au J. L. Simultaneous targeting of telomeres and telomerase as a cancer therapeutic approach // Cancer Res. 2005. — V. 65(4). — P. 1489−1496.
- Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays // J. Immunol. Methods. -1983.-V. 16(65).-P. 55−63.
- Nagarajan S., Mohan Rao L. Triterpenoids from swallow roots a convenient HPLC method for separation // J. Chromatogr. Sci. — 2007. — V. 45(4).-P. 189−194.
- Neuveut C" Jeang К. T. HTLV-I Tax and cell cycle progression. // Prog. Cell Cycle Res. -2000. V. 4.-P. 157−162.
- Nicoletti I., Migliorati G., Pagliacci M.C., Grignani F. A rapid and simple method for measuring thymocyte apoptosis by propidium iodide staining and flow cytometry // J. Immunol. Methods. 1991. — V. 139(2). — P. 271−279.
- Panvichian R., Orth K., Pilat M. J., Day M. L, Day К. С., Yee C. Signaling network of paclitaxel-induced apoptosis in the LNCaP prostate cancer cell line // Urology. 1999. — V. 54(4). — P. 746−752.
- Pendino F., Tarkanyi I., Dudognon C., Hillion J., Lanotte M., Aradi J., Segal-Bendirdjian E. Telomeres and telomerase: Pharmacological targets for new anticancer strategies // Curr. Cancer Drug Targets. 2006. — V. 6(2). -P. 147−180.
- Pengsuparp Т., Cai L., Constant H., Fong H. H., Lin L. Z., Kinghorn A. D., Pezzuto J. M. Mechanistic evaluation of new plant-derived compounds that inhibit HIV-1 reverse transcriptase // J. Nat. Prod. 1995. — V. 58(7). — P. 1024−1031.
- Pines J., Rieder C. L. Re-staging mitosis: a contemporary view of mitotic progression // Nat. Cell Biol. 2001. — V. 3(1). — P. 3−6.
- Pis ha E., Chai H., Lee I. S., Chagwedera Т. E. Discovery of betulinic acid as a selective inhibitor of human melanoma that functions by induction of apoptosis//Nat. Med.- 1995.-V. l.-P. 1046−1051.
- PoonK., Zhang J., Wang C, Tse A. K., Wan С. K., Fong W. F. Betulinic acid enhances 1 alpha, 25-dihydroxyvitamin D3-induced differentiation in human HL-60 promyelocyte leukemia cells // Anticancer Drugs. 2004. — V. 15(6). -P. 619−624.
- Qian L., Murakami Т., Kimura Y., Takahashi M., Okita K. Saikosaponin Ainduced cell death of a human hepatoma cell line (HuH-7): the significance of the 'sub-Gl peak' in a DNA histogram // Pathol. Int. 1995. — V. 45(3). -P. 207−214.
- Reed J. C., Pellecchia M. Apoptosis-based therapies for hematologic malignancies // Blood. 2005. — V. 106. — P. 408−418.
- O’Reilly M., Teichmann S., Rhodes D. Telomerases // Curr. Opin. Struct. Biology. 1999. — V. 9. P. 56−65.
- Rege T. A., Fears C. Y., Gladson C. L. Endogenous inhibitors of angiogenesis in malignant gliomas: nature’s antiangiogenic therapy // Neuro. Oncol.-2005.-V. 7(2).-P. 106−121.
- Ribrag V, Massade L, Faussat AM, Dreyfus F, Bayle C, Gouyette A, Marie JP. Drug resistance mechanisms in chronic lymphocytic leukemia // Leukemia. 1996. — V. 10(12). — P. 1944−1949.
- Riccardi C., Nicoletti I. Analysis of apoptosis by propidium iodide staining and flow cytometry // Nat. Protoc. 2006. — V. 1(3). — P. 1458−1461.
- Richter M, Zhang H. Receptor-targeted cancer therapy // DNA Cell Biol. -2005. V. 24(5). — P. 271−282.
- Ross D. Т., Perou С. M. A comparison of gene expression signatures from breast tumors and breast tissue derived cell lines // Dis. Markers. 2001. -V. 17.-P. 99−109.
- Rossi Т., Benassi L., Magnoni C., Ruberto A.I., Coppi A., Baggio G. Effects of glycyrrhizin on UVB-irradiated melanoma cells // In Vivo. 2005. — V. 19(1).-P. 319−322.
- Human Gene Ther. 1996. — V. 7. — P. 861−874.
- Row insky E. K., Donehower R. C., Jones R. J., Tucker R. W. Microtubule changes and cytotoxicity in leukemic cell lines treated with taxol // Cancer Res. 1988. — V. 48(14). — P. 4093−4100.
- Sarkar F. H., Adsule S., Padhye S., Kulkarni S., Li Y. The role of genistein and synthetic derivatives of isoflavone in cancer prevention and therapy // Mini Rev. Med. Chem. 2006. — V. 6(4)! — P. 401−407.
- Salomon D. S., Brandt R" Ciardiello F., Normanno N. Epidermal growth factor-related peptides and their receptors in human malignancies // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 1995. — V. 19. — P. 183−232.
- Satyamoorthy K., DeJesus E., Linnenbach A. J., Kraj В., Kornreich D. L.,
- Sawada N., Kataoka K., Kondo K., Arimochi H, Fujino H Betulinic acid augments the inhibitory effects of vincristine on growth and lung metastasis of B16F10 melanoma cells in mice // Br. J. Cancer. 2004. — V. 90(8). — P. 1672−1678.
- Schulze W. X., Deng L., Mann M. Phosphotyrosine interactome of the ErbB-receptor kinase family // Mol. Syst. Biol. 2005. — V. 1. — P. 205−208.
- Schulze-Bergkamen H., Krammer P. H. Apoptosis in cancer implications for therapy // Semin. Oncol. — 2004. — V. 31. — P. 90−119.
- Schwartz G. K., Shah M. A. Targeting the cell cycle: a new approach to cancer therapy // J. Clin. Oncol. 2005. — V. 23(36). — P. 9408−9421.
- Segal E., Friedman N., Kaminski N., Regev A., Koller D. From signatures to models: understanding cancer using microarrays // Nat. Genet. 2005. — V. 10.-P. 38−45.
- Selzer E., Pimentel E., Wacheck V., Schlegel W., Pehamberger H., Jansen B. Effects of betulinic acid alone and in combination with irradiation in human melanoma cells // J. Invest. Dermatol. 2000. — V. 114(5). — P. 935−940.
- Selzer E., Thallinger C., Hoeller C., Oberkleiner P., Wacheck V., Pehamberger H, Jansen B. Betulinic acid-induced Mcl-1 expression in human melanoma-mode of action and functional significance // Mol. Med. -2002. V. 8(12). — P. 877−884.
- Setzer W. N., Setzer M. C. Plant-derived triterpenoids as potential antineoplastic agents // Mini Rev. Med. Chem. 2003. — V. 3. — P. 540−558.
- Shay J. W., Bacchetti S. A. Survey of telomerase activity inhuman cancer //
- Eur. J. Cancer. 1997. — V. 33. — P. 787−791.
- Shapiro G. I., Harper J. W. Anticancer drug targets: cell cycle and checkpoint control // J. Clin. Invest. 1999. — V. 104. — P. 1645−1653.
- Shibata S. A drug over the millennia: pharmacognosy, chemistry, and pharmacology of licorice // Yakugaku Zasshi. 2000. — V. 120(10). — P. 849−862.
- Schimdt M. L., Kuzmanoff K. L., Ling-Indeck L., Pezzuto J. M. Betulinic acid induces apoptosis in human neuroblastoma call lines // Eur. J. Cancer. -1997.-V. 33.-P. 2007−2010.
- Shiota G., Harada K., Ishida M., Tomie Y., Okubo M., Katayama S. Inhibotion of hepatocellular carcinoma by glycyrrhizin in diethylnitrosamin-treated mice // Carcinogenesis. 1999. — V. 20(1). — P. 59−63.
- Sklar L. A., Carter M. В., Edwards B. S. Flow cytometry for drug discovery, receptor pharmacology and high-throughput screening // Curr. Opin. Pharmacol. 2007. V. 7(4). — P. 395−403.
- Sutherland R. L., Musgrove E. A. Cyclin D1 and mammary carcinoma: New insights from transgenic mouse models // Breast Cancer Res. 2002. — V. 4. -P. 14−17.
- Suzuki F., Schmitt D. A., Utsunomiya Т., Pollard R. B. Stimulation of host resistance against tumors by glycyrrhizin, an active component of licorice roots // In Vivo. 1992. — V. 6(6). — P. 589−596.
- Sweet L. I., Passino-Reader D. R., Metier P. G., Omann G. M. Xenobiotic-induced apoptosis: significance and potential application as a general biomarker of response // Biomarkers. 1999. — V. 4. — P. 237−253.
- Taga Т., Suzuki A., Gonzalez-Gomez I., Gilles F. H., Stins M., Shimada H, alpha v-Integrin antagonist EMD 121 974 induces apoptosis in brain tumor cells growing on vitronectin and tenascin // Int. J. Cancer. 2002. — V. 98(5). — P. 690−697.
- Takara K., Obata Y., Yoshikawa E., Kitada N., Sakaeda T. Molecular changes to IleLa cells on continuous exposure to cisplatin or paclitaxel // Cancer Chemother. Pharmacol. 2006. — V. 58(6). — P. 785−793.
- Takeda K., Stagg J., Yagita H., Okumura K., Smyth M. J. Targeting death-inducing receptors in cancer therapy // Oncogene. 2007. — V. 26(25). — P. 3745−3757.
- Tan Y, Yu R., Pezzuto J. M. Betulinic acid-induced programmed cell death in human melanoma cells involves mitogen-activated protein kinase activation // Clin. Cancer Res. 2003. V. 9(7). — P. 2866−2875.
- Tanaka M., Mano N. Inhibition of mutagenicity by glycyrrhiza extract and glycyrrhizin // J. Pharmacobiodyn. 1987. — V. 10(12). — P. 685−688.
- Tohda С., Tamura Т., Matsuyama S" Komatsu K. Promotion of axonal maturation and prevention of memory loss in mice by extracts of Astragalus mongholicus //Br. J. Pharmacol. -2006. V. 149(5). P. 532−541.
- Urech K., Scher J., Hostanska K., Becker H. Apoptosis inducing activity of viscin, a lipophilic extract from Viscum album L // J. Pharm. Pharmacol. -2005.-V. 57(1).-P. 101−109.
- Vinyals A., Peinado M., Gonzalez-Garrigues M. Failure of wild-type p53gene therapy in human cancer cells expressing a mutant p53 protein // Gene Therapy. 1999. — V. 6. — P. 22−33.
- Vries E. G., Timmer Т., Mulder N. H., Geelen С. M., Graaf W Т., Spierings D. C. Modulation of death receptor pathways in oncology // Drugs Today (Bare). 2003. -V. 39. — P. 95−109.
- Wajant H., Gerspach J., Pfizenmaier K. Tumor therapeutics by design: targeting and activation of death receptors // Cytokine Growth Factor Rev. -2005.-V. 16.-P. 55−76.
- Wan X., Takahashi S., Niwa K. The 5'-end of hTERT mRNA is a good target for hammerhead ribozyme to suppress telomerase activity // Biochem. Biophys. Res.-2001.-V. 61. P. 3053−3061.
- Wanibuchi H., Wei M., Salim E. I., Kinoshita A., Morimura K. Inhibition of rat urinary bladder carcinogenesis by the antiangiogenic drug TNP-470 // Рас. J. Cancer Prev. 2006. — V. 7(1). — P. 101−107.
- Wang Z. Y., Nixon D. W. Licorice and cancer // Nutr. Cancer. 2001. — V. 39(1).-P. 1−11.
- Wang J. L., Zhang Z. J., Choksi S., Shan S., Lu Z., Croce С. M. Cell permeable Bcl-2 binding peptides: a chemical approach to apoptosis induction in tumor cells // Cancer Res. 2000. — V. 60(6). — P. 1498−502.
- Walczak Я, Miller R. E., Ariail K., Gliniak В., Griffith T. S., Kubin M., Tumoricidal activity of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand in vivo // Nat. Med. 1999. — V. 5(2). — P. 146−147.
- Walter-Yohrling J., Morgenbesser S., Rouleau C., Bagley R., Callahan M., Weber W., Teicher B. A. Murine endothelial cell lines as models of tumor endothelial cells // Clin. Cancer Res. 2004. — V. 10(6). — P. 2179−2189.
- Watson M. В., bind M. J., Cawbvell L. Establishment of in vitro models of chemotherapy resistance // Anticancer Drugs. 2007. — V. 18. — P. 749−754.
- Williams M. E., Densmore J. J. Biology and therapy of mantle cell lymphoma // Curr. Opin. Oncol. 2005. — V. 17. — P. 425−431.
- Wilson J. K., Sargent J. M., Elgie A. W., Hill J. G., Taylor C. G. A feasibility study of the MTT assay for chemosensitivity testing in ovarian malignancy I I Br. J. Cancer. 1990. -V. 62(2). — P. 189−194.
- Wong H., Anderson W. D., Cheng Т., Riabowol К. T. Monitoring mRNA expression by polymerase chain reaction: the «primer-dropping» method // Anal. Biochem. 1994. — V. 223(2). — P. 251−258.
- XiangH., Schevzov G., Gunning P., Williams H. M., SilinkM. A comparative study of growth-inhibitory effects of isoflavones and their metabolites on human breast and prostate cancer cell lines // Nutr. Cancer. 2002. — V. 42(2). — P. 224−232.
- Yamori T. Panel of human cancer cell lines provides valuable database for drug discovery and bioinformatics // Cancer Chem. Pharmacol. 2003. — V. 52. — P. 74−79.
- Yanagihara K., Ito A., Tuge Т., Numoto M. Antiproliferative effects of isoflavones on human cancer cell lines established from gastrointestinal tract // Cancer Res. 1993. — V. 53. — P. 5815−5821.
- Yang Y., Chen Y., Zhang C., Huang H., Weissman S. M. Nuclear localization of hTERT protein is associated with telomerase function // Exp. Cell Res. -2002.-V. 277.-P. 201−209.
- Yasunari Т., Baharat B. A. Betulinic acid suppress carcinogen-induced NF-kB Activation through inhibition of 1кВа kinase and p65 phosphorylation: abrogation of cyclooxygenase-2 and matrix metallopotease-9 // J. Immunol. -2003. V. 171.-P. 3278−3286.
- Yip M. Т., Chen I. S. Modes of transformation by the human T-cell leukemia viruses // Mol. Biol. Med. 1990. — V. 7(1). — P. 33−44.
- Yogeeswari P., Sriram D. Betulinic acid and its derivatives: a review on their biological properties // Curr. Med. Chem. 2005. — V. 12(6). — P. 657−666.
- Yoshikawa M., Matsuda H. Antidiabetogenic activity of oleanolic acid glycosides medicinal foodstuffs // Biofactors. 2000. — V. 13(1). — P. 31−37.
- Yoshikawa M., Toyhara M., Ueda S., Shiroi A., Takeuchi H., Nishiyama T. Glycyrrhizin inhibits TNF-induced, but not Fas-mediated, apoptosis in human hepatoblastoma line HepG2 I I Biol. Pharm. Bull. 1999. — V. 22(11). -P. 1163−1166.
- Yoshiki Y., Kudou S., Okubo K. Relationship between chemical structures and biological activities of triterpenoid saponins from soybean // Biosci. Biotechnol. Biochem. 1998. — V. 62(12). — P. 2291−2299.
- You Y J., Kim Y, Nam N. H., Ahn B. Z. Synthesis and cytotoxic activity of A-ring modified betulinic acid devatives // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003. — V.13. — P.3137−3140.
- Yun Y., Han S., Park E., Yim D., Lee С. K. Immunomodulatory activity of betulinic acid by producing proinflammatory cytokines and activation of macrophages // Arch. Pharm. Res. 2003. — V. 26(12). — P. 1087−1095.
- Zuco V., Supino R., Righetti S. C., Cleris L., Marchesi E., Gambacorti-Passerini C. Selective cytotoxicity of betulinic acid on tumor cell lines, but not on normal cells // Cancer Lett. 2002. — V. 175(1). — P.17−25.1. ОТ АВТОРА