Роль неклассических форм врожденной дисфункции коры надпочечников в патогенезе центральных эндокринопатий

Актуальность проблемы.

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) — самое распространенное наследственное заболевание (Kovacs J. et al., 2001; Pang S. Y., 2003). Частота ВДКН имеет определенную зависимость от национальных и этнических факторов, но в целом среди лиц белой расы составляет 0,01% (Speiser Р. W. et al., 2003). Среди иберийской, кавказской популяции и у евреев ашкенази частота ВДКН значительно выше и равна 3,7% (1:27) (Balsamo A. et al., 2000).

Хотя заболевание по типу наследования рассматривается как аутосомно-рецессивное, т. е. теоретически гетерозиготы должны быть здоровы, современные исследования убедительно показали, что у гетерозиготных носителей дефектных генов отмечается необычное увеличение 17а-гидроксипрогестерона (17-ОНП) при выполнении стимуляционных проб с введением АКТГ и при остром стрессе (Lavin N. et al., 1998). Другими словами, гетерозиготы по ВДКН имеют существенное изменение гормонального фона, проявляющееся в полной мере в любых стрессовых ситуациях.

Результаты многолетних популяционных исследований, выполненных Р. W. Speiser (2003), показали, что больные с так называемой «неклассической» формой ВДКН, когда отсутствует клиника сольтеряющего синдрома и острой недостаточности кортизола, составляют от 1 до 3% популяции в США. У большинства из них в период детства и пубертатного периода ошибочно диагностировались идиопатическое преждевременное половое созревание, кисты яичников, «опухоли» яичек, опухолевые образования коры надпочечников, яичниковая гиперандрогения.

По данным Н. Н. Lee (2000), гетерозиготы по ВДКН встречаются с частотой 12:1000, причем у 50% из них была выявлена клинически значимая форма гиперандрогении. Вообще частота гетерозиготности по ВДКН оказалась существенно выше теоретически рассчитанной (Fitness J. et al., 1999).

Известно, что грубые ошибки случаются даже при диагностике классических форм ВДКН — сольтеряющей и ранней вирилизующей (Speiser Р. W. et al., 2001), диагностика же неклассических, или стертых, по отечественной номенклатуре, форм ВДКН вообще представляет больное место современной эндокринологии.

Причины неудовлетворительной диагностики ВДКН, в особенности ее поздних и неклассических форм, понятны: во-первых, это недостаточный уровень знаний врачей о ВДКН, связанный с высокой сложностью проблемы и определенной изощренностью необходимых лабораторно-диагностических приемов. Во-вторых, традиционное отношение к врожденным заболеваниям как к раритету отодвигает на последний план ВДКН в ряду дифференциальной диагностики эндокринопатий, приводящих к бесплодию (Резников А. Г. соавт., 2002). В-третьих, ВДКН как нозологическая форма попадает в своего рода «разрыв», возникший на стыке классической эндокринологии и гинекологической эндокринологии. Многие отсроченные, действительно поздние, проявления ВДКН у женщин рассматриваются как самостоятельные заболевания (например, синдром поликистозных яичников, склерокистоз, дисменорея и аменорея, бесплодие). ВДКН у мужчин практически не диагностируется, если не сопровождается синдромом потери соли (Lavin N., 1994).

Несмотря на то, что в обсуждении проблем бесплодия у женщин неизменно присутствует раздел по гиперандрогениям, лишь в небольшом числе работ рассматриваются реальные патогенетические механизмы влияния андрогенов на репродуктивные функции у женщин. Еще более распространенной ошибкой является переоценка частоты первичных яичниковых гиперандрогений, особенно отечественными авторами (Сметник В. П. с соавт., 1999).

Сложная патобиохимия ВДКН, высокая вариабельность гормональных изменений функции коры надпочечников привели к тому, что врачи не стремятся к выявлению полной картины нарушений гормонального гомеостаза, ограничиваясь по возможности лежащими на поверхности клинико-лабораторными парадигмами: «гиперандрогения», «недостаточность лютеиновой фазы», «идиопатическая гиперпролактинемия». В реальной практике чрезвычайно редко используется даже синдромальный принцип диагностики, например, практически никогда не ставится диагноз синдрома Форбса — Олбрайта при наличии одновременно гиперпролактинемии и гиперандрогении, не дифференцируются формы гипергонадотропного гипогонадизма.

В современной литературе лишь незначительное количество работ посвящено влиянию надпочечниковых стероидов на высшие регуляторные отделы эндокринной системы человека — гипоталамус и гипофиз. Исследовательские работы в основном касаются экспериментальных влияний андрогенов и эстрогенов на секрецию гонадотропин-рилизинг гормона (GnRH) и гонадотропинов у крыс и крупного рогатого скота. Практически совершенно не проанализирована роль неклассических форм ВДКН как первопричины сложного комплекса мультиэндокринных расстройств, хотя некоторые западные исследователи отмечают, что «ВДКНнастоящий континуум эндокринно-метаболических нарушений» (SpeiserP. W. et al" 2001).

Исходя из теоретических соображений, недопустимо рассматривать ВДКН как частную моноэндокринопатию, ибо при любой ее форме наблюдается искажение баланса как минимум прогестинов, эстрогенов и андрогенов, т. е. стероидов, активно участвующих в регуляции высших звеньев репродуктивной системы. Однако ни в одной из известных нам работ ВДКН не рассматривалась как мультиэндокринопатия. В лучшем случае речь шла о возможности надпочечниковых андрогенов непосредственно подавлять функцию яичников.

До сих пор не получили патобиохимического обснования многочисленные случаи сочетания повышения ДЭАС и пролактина (синдром Форбса-Олбрайта), хотя все исследователи единодушны в том, что «нет никаких доказательств влияния пролактина на стероидогенез в коре надпочечников» (Yen С. С. et al., 2002). Для нас принципиальное значение имеет факт, что гиперандрогения при синдроме Форбса-Олбрайта подавляется в большинстве случаев глюкокортикоидами (Yen С. С. et al., 2002). Отметим, что указанный синдром встречается у 40% больных с гиперпролактинемиями, в том числе и больных с микроаденомами гипофиза, и при так называемой идиопатической гиперпролактинемии.

Вообще центральные последствия хронического дисбаланса андрогенов, эстрогенов и прогестинов практически не были предметом специального изучения, хотя о воздействии некоторых стероидов (аналогов прогестагенов и эстрогенов) накоплено немало данных. Прежде всего — это информация о влиянии разных классов синтетических аналогов половых стероидов на секрецию гонадотропинов, с позиций оценки их возможного фармакологического применения в качестве оральных контрацептивов и гормонзаместительной терапии. Однако применительно к ВДКН не использована даже такая возможность оценить роль надпочечниковых стероидов в развитии стойких нарушений функции гипоталамо-гипофизарной системы.

Нам не встречались работы, в которых была бы показана связь между неклассическими формами ВДКН и развитием хронического дисбаланса гонадотропных гормонов и пролактина. Однако подобное исследование имело бы, на наш взгляд, принципиальное значение для понимания патогенеза таких распространенных причин бесплодия или сниженной фертильности женщин, как хроническая ановуляция, синдром поликистозных яичников, недостаточность лютеиновой фазы цикла.

Цель работы: Выявить роль надпочечниковых стероидов (андрогенов и гестагенов) у женщин и мужчин при неклассических формах врожденной дисфункции коры надпочечников в патогенезе гипоталамо-гипофизарной дисфункции и нарушений фертильности.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Провести исследование стероидного пула плазмы крови у больных с нарушениями фертильности при неклассических формах врожденной дисфункции коры надпочечников и выделить основные биохимические варианты нарушений баланса стероидных гормонов.

2. Определить уровни гонадотропинов и пролактина в зависимости от типа нарушений баланса стероидных гормонов у больных с неклассическими формами врожденной дисфункции коры надпочечников.

3. Сопоставить уровни гонадотропинов и пролактина у мужчин и женщин при неклассических формах врожденной дисфункции коры надпочечников.

4. Исследовать влияние дисбаланса стероидных гормонов у больных с некорригированными формами врожденной дисфункции коры надпочечников на секрецию ТТГ.

5. Проанализировать' морфоструктурные изменения в аденогипофизе при неклассических формах врожденной дисфункции коры надпочечников по данным магнитно-резонансной томографии.

6. Разработать схему патогенеза центральных эндокринопатий, развивающихся у больных с неклассическими формами врожденной дисфункции коры надпочечников.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые показано, что при неклассических формах врожденной дисфункции коры надпочечников происходят отчетливо выраженные изменения секреции тропных гормонов гипофиза, непосредственно не участвующих в регуляции функций коры надпочечников — пролактина, гонадотропинов и ТТГ.

Впервые детально изучены и проанализированы эндокринные изменения у мужчин с неклассическими формами врожденной дисфункции коры надпочечников.

Впервые выявлена ведущая роль 17а-гидроксипрогестерона в развитии гиперпролактинемии и дисгонадотропизма у мужчин и женщин при некорригированных неклассических формах ВДКН.

Впервые проведен сопоставительный анализ влияний 17а-гидроксипрогестерона при неклассических формах врожденной дисфункции коры надпочечников и синтетических прогестинов на функцию гипоталамо-гипофизарной системы, в частности, на способность изменять секрецию пролактина.

Предложена новая схема патогенеза синдрома Форбса-Олбрайта, в которой первичным этиопатогенетическим звеном выступает хронический дисбаланс стероидных гормонов у женщин с неклассическими формами врожденной дисфункции коры надпочечников.

Впервые установлена способность надпочечниковых стероидов индуцировать морфоструктурные изменения аденогипофиза, идентифицируемые по МРТ как «аденомы гипофиза».

Впервые предложена схема патогенеза центральных эндокринопатий при неклассических формах врожденной дисфункции коры надпочечников, в которой ключевая роль отводится хроническому повышению уровня 17а-гидроксипрогестерона и его способности непосредственно стимулировать секрецию пролактина и вызывать дисгонадотропизм.

Фертильные расстройства у женщин с неклассическими формами ВДКН впервые рассматриваются как проявление центральной эндокринопатии (гиперпролактинемии и дисгонадотропизма), а не как следствие прямого угнетающего влияния надпочечниковых андрогенов на функцию гонад.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ Выявлены 5 основных типов нарушений баланса надпочечниковых стероидов у женщин при неклассических формах врожденной дисфункции коры надпочечников.

Показана роль 17а-гидроксипрогестерона, ДЭАС и тестостерона как факторов, инициирующих клинически значимую гиперпролактинемию и дисгонадотропизм.

Установлена взаимосвязь неклассических форм врожденных дисфункций коры надпочечников с повышением 17а-гидроксипрогестерона и ДЭАС с явлениями дисгонадотропизма и гиперпролактинемии.

Показана ведущая роль избытка 17а-гидроксипрогестерона в формировании фертильных нарушений у лиц с неклассическими формами врожденной дисфункции коры надпочечников.

Предложена новая схема гормонального обследования лиц с впервые выявленными по МРТ аденомами передней доли гипофиза, в том числе и несекретирующими, включающая углубленный анализ функции коры надпочечников.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ Результаты работы используются в лекционном курсе факультета усовершенствования врачей НГМА. Предложенный алгоритм обследования больных с фертильными расстройствами используется в деятельности Центра планирования семьи и репродукции им. Гумилевского (г. Новосибирск).

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. В популяции существует 5 биохимических вариантов дисбаланса стероидных гормонов в плазме крови при неклассических формах врожденной дисфункции коры надпочечников, причем особенности стероидного статуса формируют различные типы ответа гипоталамо-гипофизарной системы.

2. Избыточная секреция прогестагенов (17а-гидроксипрогестерона и/или прогестерона) является ведущим звеном патогенеза в развитии гиперпролактинемии и дисгонадотропизма.

3. Некорригированные неклассические формы врожденной дисфункции коры надпочечников сопровождаются угнетением секреции ТТГ, особенно выраженном при избытке 17а-гидроксипрогестерона и тестостерона.

4. Неклассические формы врожденной дисфункции коры надпочечников приводят к развитию центральных эндокринопатий с гиперпролактинемией, дисгонадотропизмом и угнетением секреции ТТГ независимо от пола.

5. Хроническое воздействие избыточного уровня надпочечниковых стероидов на аденогипофиз при врожденной дисфункции коры надпочечников индуцирует изменения его структуры, верифицируемые по МРТ.

6. Морфоструктурные изменения аденогипофиза, описываемые при МРТ, могут быть проявлением центральной эндокринопатии у больных обоего пола с неклассическими формами врожденной дисфункции коры надпочечников.

выводы.

1. Выявлены 5 биохимических вариантов нарушений баланса стероидных гормонов при неклассических формах врожденной дисфункции коры надпочечников, сопровождающихся повышением секреции пролактина и нарушением баланса гонадотропинов.

2. Избыточная секреция прогестагенов и андрогенов играет ведущую роль в патогенезе гиперпролактинемии и дисгонадотропизма, непосредственно приводящих к нарушениям фертильности у больных с неклассическими формами, врожденной дисфункции коры надпочечников.

3. Развитие центральной эндокринопатии с повышением секреции пролактина и гонадотропных гормонов происходит у больных с некорригированными неклассическими формами ВДКН вне зависимости от пола.

4. Биохимические варианты неклассических форм врожденной дисфункции коры надпочечников, сопровождающиеся избыточной секрецией 17а-гидроксипрогестерона и тестостерона в кровь, приводят к стойкому угнетению секреции ТТГ.

5. Изменения структуры аденогипофиза, регистрируемые при МРТ у 66% больных неклассическими формами врожденной дисфункции коры надпочечников, представляют собой ответ на хроническое воздействие избытка надпочечниковых стероидов.

6. Хроническая гиперсекреция надпочечниковых стероидов (17а-гидроксипрогестерона, дегидроэпиандростерона сульфата, тестостерона (у женщин) и прогестерона (у мужчин)) является ведущим этиопатогенетическим фактором дисфункции клеток адногипофиза, продуцирующих тропные гормоны (пролактин, гонадотропины и ТТГ).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Определение уровня надпочечниковых стероидов (17а-гидроксипрогестерона, дегидроэпиандростерона сульфата, тестостерона) — доступный и информативный способ обследования лиц с репродуктивными расстройствами.

Повышенный уровень хотя бы одного из перечисленных стероидов и положительный результат дексаметазоновой пробы являются достоверным признаком неклассических форм врожденной дисфункции коры надпочечников, что требует определения уровня пролактина и гонадотропинов для диагностики центральной эндокринопатии.

Выявление при магнитно-резонансной томографии головного мозга морфоструктурных изменений гипофиза, описываемых как «микроаденомы» или «неравномерность структуры гипофиза» является показанием для проведения лабораторно-клинического обследования с целью исключения неклассических форм врожденной дисфункции коры надпочечников.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ВДКН — врожденная дисфункция коры надпочечников 170НП — 17а-гидроксипрогестерон ДЭАС — дегидрозпиандростерона сульфат GnRH (ГнРГ) — гонадотропин-рилизинг гормон (люлиберин) ФСГ — фолликулостимулирующий гормон ЛГ — лютеинизирующий гормон Прл — пролактин ТТГ-тиреотропный гормон ТРГ — тиреотропин-рилизинг гормон.

Т4 общ — суммарное количество тироксина (связанного и свободного) в плазме крови.

AT к МФ — антитела к микросомальной фракции щитовидной железы.

ОМЦ — овариально-менструальный цикл.

Д. ц. — день цикла.

Л. ф. -лгатеиновая фаза.

Ф. ф. -фолликулиновая фаза.

МРТ — магнитно-резонансная томография.

КОК — комбинированные оральные контрацептивы.