Диплом, курсовая, контрольная работа
Помощь в написании студенческих работ

Разработка научно-методических основ и биотестсистем для скрининга иммуносупрессоров

Диссертация: Разработка научно-методических основ и биотестсистем для скрининга иммуносупрессоров
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Среди вторичных микробных метаболитов, получивших важное практическое значение не за счет своей антибиотической активности, первое место несомненно занимает и м муносу прессор циклоспорин А. Этот циклический ундекапептид — представитель семейства циклоспоринов в настоящее время, производимый фирмой «Sandoz», широко используется при пересадке органов и тканей, а также при лечении аутоиммунных… Читать ещё >

Содержание

  • I. ВВЕДЕНИЕ
  • II. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
  • Глава 1. Вторичные метаболиты микроорганизмов. Новые аспекты их использования и проблемы скрининга
    • 1. 1. К истории открытия циклоспорина А
    • 1. 2. Продуценты циклоспоринов
    • 1. 3. Химия циклоспорина А
    • 1. 4. Биосинтез циклоспорина А. Циклоспорин син-тетаза
    • 1. 5. Направленный биосинтез циклоспорина А
    • 1. 6. Эффекты циклоспорина, А на уровне клеток и межклеточных взаимодействий
    • 1. 7. Новые иммуносупрессоры природного происхождения
    • 1. 8. Внутриклеточные мишени циклоспорина A, FK и рапамицина
    • 1. 9. Некоторые проблемы моделирования при поиске природных иммуносупрессоров
    • 1. 10. Биологическая активность циклоспориновых структур, не связанная с иммуносупрессорным эффектом
    • III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТ
  • Глава 1. Материалы и методы
    • 1. 1. Антибиотики и реагенты
    • 1. 2. Тест-объекты (виды и штаммы грибов)
    • 1. 3. Питательные среды
    • 1. 4. Определение антифунгальной активности циклоспорина, А одного и в комбинации с другими биологически активными веществами
    • 1. 5. Изучение морфологических особенностей мицелия в присутствии циклоспорина А
    • 1. 6. Ультраструктурный анализ действия циклоспорина, А на клетки грибов
    • 1. 7. Получение липосомальных препаратов антибиотиков
    • 1. 8. Получение протопластов из клеток Tolypocladium inflatum subsp. blastosporum
    • 1. 9. Определение нарушения проницаемости цито-плазматической мембраны
    • 1. 10. Определение белка и нуклеиновых кислот в клетках грибов
    • 1. 11. Определение активности протеолитических ферментов
    • 1. 12. Математическая обработка результатов
  • Глава 2. Особенности действия циклоспорина, А на грибы
    • 2. 1. Антифунгальная активность циклоспорина, А и его влияние на морфологические свойства при росте Aspergillus niger J 37 а в различных условиях культивировании
    • 2. 2. Морфологические особенности культуры Aspergillus niger 137 а при росте на агаризованных средах содержащих циклоспорин А
    • 2. 3. Морфология клеток Aspergillus niger 137а, растущих в присутствии циклоспорина, А в условиях глубинного культивирования
    • 2. 4. Влияние циклоспорина, А на морфологические свойства Penicillium lucidum штамм 41 В
    • 2. 5. Морфологические аномалии Aspergillus niger и Tolypocladium inflatum, вызываемые новыми природными иммуносупрессорами
  • Глава 3. Влияние некоторых биологически активных соединений на антифунгальную активность циклоспорина А
    • 3. 1. Влияние макролидных структур на антифунгальный эффект циклоспорина А
    • 3. 2. Влияние некоторых новых иммуносупрессоров на антифунгальный эффект циклоспорина А
    • 3. 3. Влияние на активность циклоспорина, А фузидина и аминогликозидных антибиотиков
    • 3. 4. Влияние на активность циклоспорина, А соедине ний, включенных в биоэнергетический метаболизм
  • Глава 4. Изучение действия циклоспорина, А на клетки
  • Aspergillus niger методом электронной микроскопии
  • Глава 5. Действие циклоспорина, А на барьерные функции цитоплазматической мембраны Aspergillus niger 137 а
    • 5. 1. Действие циклоспорина на синтез бежа и нуклеиновых кислот
    • 5. 2. Действие липосомального препарата циклоспорина, А на барьерные функции цитоплазма-тической мембраны Aspergillus niger 137а
    • 5. 3. Совместное действие циклоспорина, А и амфоте рицина В в свободной и липосомальной форме на проницаемость цитоплазматической мембраны Aspergillus niger 137а
    • 5. 4. Действие циклоспорина, А и амфотерицина В на проницаемость мембраны протопластов Tolypocla-dium inflatum
  • Глава 6. Влияние циклоспорина, А на протеолитическую активность Aspergillus niger 137a (in vitro и in vivo)
    • IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
    • V. ВЫВОДЫ

Разработка научно-методических основ и биотестсистем для скрининга иммуносупрессоров (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Актуальность темы

Вторичные метаболиты почвенных микроорганизмов исключительно разнообразны по структуре и биологической активности. Длительное время, интерес к ним определялся наличием у многих из них антибиотических свойств и той ведущей ролью, которую заняли антибиотики как лекарственные препараты. Исследования двух последних десятилетий показали, что вторичные вещества микробного происхождения далеко не исчерпываются теми, что обладают резко выраженными антимикробными свойствами. Среди метаболитов почвенных микроорганизмов обнаружены структуры, обладающие слабым антимикробным действием, но избирательно подавляющие отдельные биохимические реакции в тканях макроорганизма.

Среди вторичных микробных метаболитов, получивших важное практическое значение не за счет своей антибиотической активности, первое место несомненно занимает и м муносу прессор циклоспорин А. Этот циклический ундекапептид — представитель семейства циклоспоринов в настоящее время, производимый фирмой «Sandoz», широко используется при пересадке органов и тканей, а также при лечении аутоиммунных заболеваний. Циклоспорин, А был получен из оригинального штамма продуцента Tolypocladium inflatum subsp. blastosporum в лаборатории изыскания культур продуцентов ГНЦА (Л.П. Иваницкая, М. В. Бибикова, А.Н. Рыбакова). Фармакологическое изучение циклоспорина, А проводилось в медико-биологическом отделе ГНЦА (И.П. Фомина, A.B. Никитин) — были разработаны лекарственные формы отечественного препарата циклоспорина, А (Л. К. Граков-ская) и проведены успешные испытания в клинических учреждениях г. Москвы.*.

Механизм биологической активности циклоспорина, А на уровне межклеточных взаимодействий и на уровне внутриклеточной мишени в Т лимфоцитах и других животных клетках интенсивно изучаются в течение ряда лет во многих лабораториях мира.

Циклоспорин, А впервые был обнаружен по своей антифун-гальной активности, но изучение особенностей его действия на клетки грибов проводилось недостаточно. Это объяснялось тем, что спектр его антифунгального действия был определен как относительно узкий, а эффективность in vivo невысокой. В то же время в последние годы непрерывно расширяется поиск продуцентов новых иммуносупрессоров среди почвенных микроорганизмов, растет интерес к методам их первичного скрининга. Первичный скрининг с использованием в качестве тест-объекта животных клеток или бесклеточных ферментных систем встречается с существенными затруднениями. Наличие многочисленных примесей как в кулыуральной жидкости, так и в неочищенных экстрактах из мицелия изучаемых микроорганизмов, искажает результаты испытания. В соответствии с этим периодически сообщается о попытках создания различных модельных тест-систем, позволяющих вести целенаправленный первичный скрининг иммуносупрессоров.

Представленная работа была выполнена в рамках федеральной целевой программы «Развитие медицинской промышленности в 1998;2000 гг и на период до 2005 г» по приорететным направле Автор приносит глубокую благодарность заведующему лабораторией культур продуцентов ГНЦА члену — корреспонденту РАМН, профессору Л. П. Иваницкой за предоставление препаратов новых антибиотиков с иммуносупрессорными свойствами. ниям: № 3 — «Разработка новых оригинальных лекарственных средств и их компьютерное моделирование.» и № 5 — «Создание научно-методических основ и перспективных биотестсистем для обеспечения фундаментальных медикобиологических исследований».

Цель и задачи исследования

Целью работы является создание научно-методических основ первичного скрининга биологически активных веществ, обладающих иммуносупрессорньши свойствамиразработка биотест системы для отбора близких по механизмам биологической активности к циклоспорину, А веществ, используя особенности их антифунгального действия. Конкретными задачами исследования являлись:

1. Поиск достоверных и информативных биотестсистем для отбора иммуносупрессорных агентов.

2. Подбор специфичных микробных тест-объектов для определения иммуносупрессоров. тестирование выбранной системы на отобранных биотест-объектах.

3. Изучение на морфологическом уровне особенностей антифунгального действия циклоспорина, А на эти тест-объекты.

4. Изучение и сравнение влияния антибиотиков макролидной, аминогликозидной, стероидной структуры, соединений, включенных в биоэнергетические процессы и новых иммуносупрессоров микробного происхождения на антифунгальную активность циклоспорина А.

5. Изучение характера ультраструктурных нарушений грибной клетки тест-объекта, вызываемых циклоспорином А.

6. Изучение проницаемости цитоплазматической мембраны тест-объектов (грибов) при воздействии на неё антифунгальными агентами — циклоспорином, А и амфотсрицином В.

7. Обоснование возможности использования в качестве тест-объекта протопластов Tolypocladium inflaium.

8. Изучение действия циклоспорина, А на протеолитические ферменты грибов в условиях in vitro и in vivo, обоснование целесообразности применения их в качестве тест-объектов. Научная новизна работы. Определен набор модельных тестов для выявления веществ, обладающих иммуносупрессорными свойствами.

Впервые обнаружены характерные особенности действия циклоспорина, А на грибы, которые могут быть использованы для скрининга.

В результате сопоставления морфологических изменений, вызываемых циклоспорином, А у чувствительных к нему культур грибов сделан вывод о способности циклоспорина, А являться индуктором диморфизма у грибов.

Обнаружено, что антагонистический эффект на антифунгаль-ную активность циклоспорина, А антибактериальных макролидов и некоторых других соединений зависит от последовательности контакта циклоспорина, А с этими соединениями.

Обнаружена способность циклоспорина, А нарушать проницаемость цитоплазматической мембраны A. niger и резко усиливать по этому тесту эффект липосомального препарата амфотери-цина В.

Впервые показано, что экзогенный циклоспорин, А нарушает проницаемость мембраны протопластов своего продуцента — Т. inflation. Степень нарушения находилась в обратной зависимости от продуктивности штамма.

Обнаружено в опытах с A. niger, что циклоспорин, А является ингибитором активности протеолитических ферментов in vivo и in vitro.

Впервые испытано действие новых иммуносупрессоров природного происхождения, находящихся на стадии изучения, на некоторые из перечисленных эффектов циклоспорина А.

Научно-практическая значимость исследования заключалась в разработке биотест-системы для выявления и первичной оценки отбираемых при скрининге веществ с иммуносупрессорной активностью. Разработанные тесты (в их совокупности) позволяют быстро, исходя из данных, полученных на модельных объектахгрибах, делать предварительную оценку сходства и различий по биологическим эффектам между циклоспорином, А и новыми, еще не идентифицированными агентами.

Резкая стимуляция циклоспорином, А действия на проницаемость цитоплазматической мембраны A. niger липосомального амфотерицина В может служить новым направлением исследований в области комбинированной антифунгальной химиотерапии. Подробное изучение этого явления может привести к уменьшению концентрации в макроорганизме каждого из компонентов, используемых в комбинации при лечении, а значит и к уменьшению побочных эффектов. Важную роль здесь могут иметь аналоги циклоспорина А, лишенные иммуносупрессорной активности.

II. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ГЛАВА 1 Вторичные метаболиты микроорганизмов. Новые аспекты их использования и проблемы скрининга.

Почвенные микроорганизмы, прежде всего грибы, актиномице-ты и эубактерии во второй половине нашего века стали постоянным источником биологически активных вторичных метаболитов, находящих самое разнообразное практическое применение. Особенно велико их значение в различных областях медицины. К настоящему времени описано около двадцати тысяч индивидуальных природных низкомолекулярных веществ, относящихся к вторичным метаболитам, проявивших те или иные виды биологической активности. Большинство из них известны как антибиотики (41) и им с большим или меньшим основанием применительно к тем или иным структурам приписывается как основная функция подавление роста конкурентов в природных биоценозах. Это не означает, однако, что антибиотики, по крайней мере многие из них, не могут иметь регуляторных функций в цикле развития их продуцентов, являться сигнальными молекулами при перестройке метаболизма в ответ на меняющиеся условия окружающей среды (12,20,21,22).

В течение 40-х — 60-х годов открываемые вторичные микробные метаболиты отбирались по антибиотической активности и изучались именно как антибиотики. В соответствии с этим, при слабой активности, узком спектре антибиотического действия или неудовлетворительном химиотерапевтическом индексе, т. е., в целом, неспособности конкурировать с уже внедренными в клинику препаратами — изучение прекращалось. Для подобных новых структур сохранялось значение лабораторных или биохимических реагентов и возможность немедицинского применения.

С 60-х-70-х годов интерес к вторичным микробным метаболитам стал более широким. С этого времени микроорганизмы целенаправленно изучаются как продуценты не только антибиотиков, но и ценных для клиники фармакологически активных веществ, корректоров метаболизма клетки млекопитающих. Это находит отражение в обобщенных данных, в которых сопоставляются по годам количество описанных и изучаемых антибиотиков и биологически активных метаболитов, не имеющих антимикробных свойств (к последним принято относить также вещества с очень слабо выраженными и лишь в особых условиях проявляющимися антибиотическими свойствами).

В 1990 году количество описанных за год веществ, принадлежащих ко второй группе, впервые превысило количество, описанных за этот год антибиотиков (41). Эта тенденция сохраняется и в последние годы.

Классификация по биологической активности не относимых к антибиотикам вторичных микробных метаболитов является в известной мере условной. Она зависит не только от особенностей и глубины изучения механизма их действия, но отражает направление работы и интересы конкретных исследовательских групп. Примером здесь могут служить постоянно употребляемые рубрики «ингибиторы ферментов», «антиметаболиты», «фармакологически активные вещества», по крайней мере, частично налагающиеся друг на друга, поскольку они могут отражать функции одного и того же вещества на биохимическом, молекулярном или физиологическом уровне (4,6,7,28,41). Усложняет положение с классификацией и то обстоятельство, что понятие слабой антибиотической (в данном случае антимикробной) активности довольно неопределенно и не имеет строгого количественного критерия.

Все это наглядно иллюстрируется рисунками в проблемной статье Берди (ХВегду) (41), в которой утверждается, что перекрывание одними терминами других означает, в частности, и то, что известное первоначальное определение понятия «антибиотик» в какой-то мере уже изжило себя, Так называемые, побочные эффекты некоторых антибиотиков, механизмы действия которых сейчас раскрываются, привлекают внимание с новых позиций. Задачей становится не их преодоление, а наоборот, использование для целенаправленного воздействия на клетки специализированных человеческих тканей.

В настоящее время, в соответствии с программами направленного скрининга среди вторичных метаболитов ведется поиск ингибиторов и (косвенно) стимуляторов самых разнообразных метаболических реакций в клетках млекопитающих. Многие из них признаны перспективными для решения проблемы борьбы с разного рода обменными заболеваниями (7,14,15). Наибольшие практические успехи достигнуты в результате поиска избирательно и обратимо действующих имму-носупрессорных агентов. Получены были: циклоспорин А, РК506, ра-памицин, а также некоторые другие, менее изученные, но уже проходящие пред клинические испытания вещества.

Вторичные микробные метаболиты фактически не имеют ограничений по разнообразию структур. С другой стороны отмечено, что среди конкретных видов структур особое разнообразие биологических свойств характерно для циклопептидов и макроциклических лактонов. К этим соединениям относятся и наиболее известные к настоящему времени указанные выше три иммуносупрессорных агента. Тем не менее, как показывает даже неполный анализ литературы последних лет структура природных иммуносупрессоров (и вообще иммуномо-дуляторов) может быть самой различной (4,15), хотя возможная практическая ценность других видов структур далеко не ясна. Поскольку вторичные метаболиты очень часто обнаруживаются в виде семейств с минорными компонентами, существует и проблема обязательной сравнительной оценки родственных соединений. За последние 15=20 лет в связи с задачей поиска среди микробных метаболитов фармакологически активных веществ осуществлено много попыток подхода к скринингу с ориентацией на внутриклеточную мишень, т. е. с биохимических и этимологических позиций.

Невозможно охватить все новые скрининговые программы или проекты, о которых сообщается в литературе (41). Наиболее трудным при этом остается выявление практически ценного биологически активного вещества из числа первичных и вторичных метаболитов, многих растворимых белков и других макромолекул, которые могут подавлять или искажать функции бесклеточной тест-системы и даже изолированной животной клетки в условиях ослабления ее гомеостаза (41). Отсюда исходит признание важности работы с различного рода модельными тест-системами.

С другой стороны, несмотря на все успехи в развитии физико-химических методов выявления определенных типов структур в многокомпонентных природных субстратах (84), сама концепция поиска только по химическим свойствам делает первичный отбор не столь специфичным, особенно, если это относится к пептидам или другим широко представленным в любой клетке соединениям. Какой-либо единый идеальный тест для первичного направленного скрининга биологически (фармакологически) активных веществ здесь мало реален.

В то же время в ретроспективном аспекте анализа литературы обращает на себя внимание следующее обстоятельство: успехи первичного скрининга в области новых антибиотиков достигались легче, чем в случае скрининга, имеющего целью получение фармакологически активных веществ. Обнаружение антибиотиков и контроль за начальными этапами их выделения и очистки проводились и проводятся с помощью микробных клеток, т. е. тестов не столь чувствительных к rrí-гт/ р^ттк^ти rvгтрг**лгяЧ'Мvr-tr р i/-mi.nmc" ttiui г v wix Y тятгт/Г iiprhiijjij1 Dvil^vviu^ v-v/, D ivj jiu i jr ^"uJiuJimiv yiui^ivuvi «Л xuxxi Xxwvjy ракционированных экстрактах из мицелия продуцентов. С другой стороны у некоторых типов фармакологически активных структур, являющихся предметом целенаправленного поиска, эта активность сочетается со слабой или относительно слабо выраженной антибиотической активностью. Отсюда следует, что первичный отбор иногда возможен и по микробному тесту, несмотря на основную цель — получение веществ с конкретным видом не антибиотической, но именно фармакологической активностью. В таких случаях целесообразно установление особенностей действия на микробные тест-объекты и структур с фармакологической активностью (если они обладают антимикробным эффектом).

В задачи настоящей работы входило получение данных об особенностях действия иммуносупрессора циклоспорина А, обладающего узким спектром антифунгальной активности на грибы двух родов Tolypocladium и Aspergillus (их клетки и полученные из них протопласты) на биохимическом, морфологическом и ультраструктурном уровне, а также изучение действия некоторых биологически ак.

TTIDtltTV DianiPPTD, tio ЧIII! ii! l I 11 <1 IT T I Vf / 'ir'I HDlI^/' r! T1T№ гтл^ттлптто A i li 1J I 11 Ji/V UVJi^VWlU 11U Utlillvp j IU UJlllliJH/ ItiVI HUI L/V. I 1 i VVlLU^fllLU I.

Представитель семейства циклоспоринов — циклоспорин, А продолжает, как известно, оставаться наиболее широко применяемым в медицинской практике иммуносупрессором. Механизм его действия на иммунные реакции организма и различные специализированные ткани подробно изучался и продолжает изучаться в разных аспектах. Однако об особенностях его антифунгального действия известно гораздо меньше, поскольку как антибиотик циклоспорин, А в клинике не применяется, отчасти вследствие широкого использования в медицинской практике полисной, азолов и других высокоактивных антифунгальных природных и синтетических веществ.

В то же время, получение данных, относящихся к механизму действия циклоспорина на грибы, представляет самостоятельный интерес. Сопоставление грибной клетки с клетками тканей млекопитающих позволяет с большим основанием считать, что даже при родственности вероятных первичных мишеней (циклофилины) последующие события в грибных и животных клетках естественно не могу! быть аналогичны и должны изучаться как в том, так и другом случае. Значение получаемых данных можно рассматривать и в другом аспекте — с позиций их использования как возможных модельных тестов при первичном отборе веществ с биологическими свойствами близкими к свойствам циклоспорина А.

У.ВЫВОДЫ.

1. Выявленные особенности антифунгального действия циклоспорина, А могут быть использованы при первичном отборе анти-фунгальных агентов со свойствами иммуносупрессоров и предварительной оценке их сходства и различий по биологическим эффектам с циклоспорином А.

2. На отобранных тест-объектах Aspergillus niger 137а и Tolypocladium inflatum subsp. blastosporum получены данные о характере действия циклоспорина, А на морфологическом уровне:

— циклоспорин, А вызывал характерные и резко различные морфологические изменения гиф воздушного и погруженного мицелия высокочувствительного к нему гриба A. niger. Циклоспорин, А проявляет свойства индуктора диморфизма. Свойства индукторов диморфизма проявляли сравнивавшиеся с циклоспорином, А новые антифунгал ьные агенты с неустановленной структурой, но с выраженным иммуносупрессорным действием;

— антифунгальная активность циклоспорина, А зависела от степени аэрации при выращивании тест-объекта. При низкой аэрации заметная чувствительность к циклоспорину, А обнаруживается у грибов, обычно относимых к нечувствительным.

3 На выбранном тест-объекте Aspergillus niger 137а было показано, что:

— макролидные антибиотики, фузидин, фитогормон фузикокцин предотвращают или резко ослабляют действие циклоспорина, А на A. niger, но только при более раннем, по сравнению с ним контакте с клетками тест-объекта;

— аминогликозидные антибиотики усиливали антифунгальную активность циклоспорина, А независимо от времени контакта с тест-грибом;

— в присутствии АТФ антифунгальная активность циклоспорина, А повышалась, в присутствии ГМФ — снижалась.

4. На отобранном тест-объекте A. niger получены данные о характере действия циклоспорина, А на ультраструктурном уровне: установлено относительно быстрое воздействие циклоспорина, А на цигоплазматическую мембрану A niger, и, как вторичный эффектна клеточную стенку. Изучена последовательность процесса, приводящего к лизису матрикса цитоплазмы и деструкции митохондрий.

5. На отобранных тест-объектах A. niger и Т. inflatum получены данные о характере действия циклоспорина, А на биохимическом уровне:

— циклоспорин, А нарушал барьерные функции цитоплазматической мембраны у A. niger, вызывая потерю низкомолекулярных компонентов внутриклеточного фонда;

— установлена резкая стимуляция циклоспорином, А (в свободной форме) нарушения проницаемости мембраны A. niger липосомальным амфотерицином В;

6. Установлено, что экзогенный циклоспорин, А и амфотерицин В нарушали проницаемость мембраны у протопластов Т. inflatum. Однако только в случае циклоспорина, А наблюдалась взаимосвязь между степенью нарушения проницаемости и продуктивностью штамма.

7. Установлено, что различия в молекулярной организации цитоплазматической мембраны у разных штаммов Tolypocladium inflatum, выражаются специфически в отношении циклоспориновой структуры, и не выявляются с помощью амфотерицина В, т. е. полиеновой структуры. Поэтому протопласты Tolypocladium inflatum можно использовать для распознавания веществ с иммуносупрессивной активностью в качестве тест-объекта. 8. Установлено значительное снижение активности комплекса внутриклеточных протеолитических ферментов А. niger в растущих клетках и изолированного комплекса этих ферментов циклоспорином А, Полученные данные представляют интерес для применения в качестве тестов при поиске и отборе природных иммуносупрес-сорных структур.

Показать весь текст

Список литературы

  1. А.Ю., Михайлова Л. М., Старков A.A. Закрытие Ca -зависимой поры циклоспорином А: роль ионов магния, адениновых нуклеотидов и конформационного состояния АДФ/АТФ антипортера. Биохимия 1994- 59: 10: 1589−1597.
  2. P.A., Потыльчанская О. Л. Чувствительность диморфных клеток Candida albicans к полиеновым антибиотикам и их сочетаниям с другими биологически активными веществами. Антибиотики и медицинская биотехнология 1987- 5: 354 357.
  3. Л.Н., Грязнова Н. С., Байрамишвили Д. И., Яроц-кий C.B. Проблемы создания липосомальных лекарственных форм антибиотиков. Антибиотики и химиотерапия 1990- 35: 10: 31−35.
  4. М.В., Рыбакова A.M., Иваницкая Л. П. и др. Система скрининга природных иммуносупрессоров. Антибиотики и химиотерапия 1991- 36: 3: 17−20.
  5. М.В., Рыбакова A.M., Спиридонова И. А. и др. Влияние стимуляторов Н-АТФазы на биосинтез циклоспорина. Антибиотики и химиотерапия 1994- 39: 4: 8−11.
  6. М.В., Иваницкая Л. П. Поиск ингибиторов ферментов природного происхождения. Антибиотики и химиотерапия 1991- 1.
  7. М.В., Рыбакова А. М., Востров С. Н., Иваницкая Л. П. и др. Поиск продуцентов ингибиторов синтеза холестерина. Первый Советско-Американский симпозиум по антибиотикам и химиотерапии. Тез. Докладов, Москва 1988- с. 15.
  8. Е^лай В.И., Эллинская И. А. Экспериментальный морфогенез грибов. Микология и фитопаталогия 1972- 8: 3: 193−200.8 а. Билай В. И. Методы экспериментальной микологии. Киев: Изд. «Наукова думка» 1982.
  9. В.Г., Новожилова Т. Ю., Орлова Т. И., Полин А. Н. Изменение грамицидином S и его производными проницаемости цитоплазматических мембран стрептомицетов. Антибиотики и медицинская биотехнология 1986- 6: 411−416.
  10. М.М., Фомина И. П., Иваницкая Л. П. и др. Эффект циклоспорина на ксенотрансплантацию опухолей под капсулу почки у мышей. Антибиотики и химиотерапия 1989- 34: 4: 280−282.
  11. Г. Ф., Максимова Т. С., Терехова Л. П. Изыскание продуцентов антибиотиков иммунодепрессантов группы циклоспорина среди культур грибов. Микология и фитопаталогия 1990: 24: 1:35−38.
  12. Н.С. Основы учения об антибиотиках. М. Изд. «Высшая школа» 1986- 51−55.12 а. Евлахова A.A. Энтомопатогенные несовершенные грибы. Жизнь растений 1976- 2: 439.
  13. Л.П., Бибикова М. В. и др. Штамм Tolypocladium inflatum. subsp. blastosporum продуцент циклоспорина А. Патент РФ, № 1 830 947, 27.10.88 г.
  14. Л.П., Вядро М. М. Модификаторы биологических реакций препараты с иммуномодулирующей и противоопухолевой активностью. Антибиотики и химиотерапия 1989- 34: 7: 530−534.
  15. Л.П., Хурнова Л. А., Никитин A.B. и др. Низкомолекулярные иммуномодуляторы природного происхождения. Антибиотики и медицинская биотехнология 1987- 11: 814−816.
  16. Ю. И. Погорелюк О.Н. Обработка результатов медико-биологических исследований на микроколькуляторах. М. Медицина 1990
  17. JI.B. Агре Н. С. Развитие актиномицетов. М. Наука 1977- 286.
  18. Ю.Е., Михайлова JIM., Андреев А. Ю. Низкие концентрации циклоспорина, А закрывают Са2±зависимую пору внутренней мембраны митохондрий в отсутствие дополнительных эффекторов. Биохимия 1995: 60: 9: 1502−1511.
  19. A.B. Иммунофармакология циклоспорина А. Антибиотики и химиотерапия, 1986- 31: 1: 56−66.
  20. Ю.О. Антибиотики как биохимические реагенты. М. ВИНИТИ, Биологическая химия 1984- 20: 3−15.
  21. Ю.О., Г.Н. Телеснина, П. Л. Иваницкая Л.П. и др. Влияние циклоспорина на некоторые метаболические процессыi, А Л. Л.грибов. Антибиотики и химиотерапия 1994- 39: 7: 3−9.
  22. Ю.О., Навашин Н. С. Антибиотики и оболочка микробной клетки. М ВИНИТИ, Биотехнология 1991- 31: 1−10.
  23. A.C. Спектрофотометрическое определение суммарного количества нуклеиновых кислот. Биохимия 1958- 23: В: 5: 656−662.
  24. Г. Н., Крестьянова И. Н., Сазыкин Ю. О. и др. Получение протопластов Xanthomonas rubriliensis. Антибиотики и химиотерапия 1992- 7: 4: 3−8.
  25. Г. Н., Сотникова И. В., Иваницкая Л. П. и др. Биоэнергетические процессы у изогенных продуцентов циклоспорина с различным уровнем биосинтеза. Тезисы 7-й Национальной конференции по производству и применению антибиотиков. Болгария, Разград, 1990.
  26. В.Ю. Статический анализ в биологических и медицинских исследованиях. М.: Изд. «Медицина «1975.
  27. Е.П. Вторичный метаболизм и дифференциация микроскопических грибов. Успехи микробиологии 1981- 4: 78−86.27 а. Феофилова Е. П. Клеточная стенка грибов. М. Изд. «Наука» 1983.
  28. Л.М., Иваницкая Л. П. Низкомолекулярные иммуномодуляторы природного происхождения. Антибиотики и химиотерапия 1989- 34: 10: 786−792.
  29. .И., Бибикова М. В., Иваницкая Л. П. и др. Иммуносупоессивные свойства отечественного псепаоата ник1 X ллоспоринового ряда. Гематология и трансфузия 1988- 10: 116 120.
  30. Aminzadeh A. Effect of cyclosporin A on the order and dynamics DPPC model membrane systems. Iran J. Chem. Chem. Eng. 1993- 12:2: 49−53 (CA 1995- 122: 11: 126 779).
  31. Andreeva L., Tanver A., Crompton M., Evidence for the involvement of a membrane-associated cyclosporin A -binding protein in the Ca2±activated inner membrane pore of heart mitochondria. Eur. J. Biochem. 1995- 230: 3: 1125−1132.
  32. Aotani Y., Nagata H., Yoshida M. Lymphostin (LK6-A), a novel immunosuppressant from Streptomyces sp. KYI 1783. Structural elucidation. J. Antibiotics 1997- 50: 543−545.
  33. Aparico J.F., Molnar I., Schwecke T. et al. Organization of the biosynthetic gene cluster for rapamycin in Streptomyces hygroscopicus: analysis of the enzymatic domains in the modular polyketide synthase. Gene 1996- 169: 9−16.
  34. Arx J.A. Tolypocladium, a synonym of Beauveria. Mycotaxon 1986- 25: 1: 153−158.
  35. Barisic К. Cyclophilin, a cellular target for cyclosporin A. Acta Pharm. 1995- 45: 3: 413−420.
  36. Bartz A., Steven R., Hohenwalter E. et al. Inhibition of human immunodeficiency virus replication by nonimmunosuppessive analogs of cyclosporin A. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1995- 92: 12: 5381−5385.
  37. Beketic-Oreskovic L., Duran G.E. Decreased mutation rate for cellular resistance to doxorubicin and suppression of mdrl gene activation by the cyclosporin PSC833. J. Natl. Cancer Inst. 1995- 87: 21: 1593−1602.
  38. Bell A., Roberts H., Chappell L.H. The antiparasite effects of cyclosporin A: possible drug targets and clinical application. Gen. Pharmacol. 1996- 27: 6: 963−971.
  39. Bell A., Wernli В., Franklin R.M. Roles of peptidyl-prolyl cis-trans isomerase and calcineurin in the mechanisms of antimalarial action of cyclosporin A, FK506, and rapamycin. Biochem. Pharmacol. 1994- 48: 3: 495−503.
  40. Beppu Т., Morphological abnormalities of eucaryotic cells induced by microbial metabolites as indices to direct nobel physiological activities. Protein, Nucleic Acid and Enzymes 1993- 38: 1639−1646.
  41. Berdy J. Are Actinomycetes exhausted as a source of secondary metabolites. Биотехнология 1995- 7−8: 13−34.
  42. Bernard P. The permeability transition pore. History and perspectives of a cyclosporin A sensitive mitochondrial channel. Progr. Cell Res. 1995- 5: 119−123.
  43. Bibikova M., Rybakova A., Ivanitskaya L. et al. Directed screening of immunosuppressors such as cyclosporin A. Abstr. of II Intern. Symposium «New bioactive metabolites from microorganisms» 1988- 87.
  44. Bierer B.E., Mattila P. S., Standaert R.F. et al. Two distinctsignal transmission pathways in T lymphocytes are inhibited by complex formated between an immunophilin and either FK506 or rapamycin. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1990- 87: 23: 9231−9235.
  45. Bladen C., Vincent S.R. Characterization and localization of 3H.-cyclosporine A binding sites in rat brain. NeuroReport 1994- 5:11: 1386−1388.
  46. Borel J.F. Comparative study of in vitro and in vivo drug effects on cell-mediated cytotoxicity. Immunology 1976- 31: 631−637.
  47. Borel J.F. Feurer C., Magnee C. et al. Effects of the new antilymphocytic peptide cyclosporin A in animals. Immunology 1977- 2: 6: 1017−1028.
  48. Borel J.F. Pharmacology of cyclosporin (Sandimmune) IV. Pharmacological properties in vivo. Pharmacol Rev. 1989- 41: 3: 259 371.
  49. Borel J.F., Feurer C, Gubler H.U. et al. Biological effects of cyclosporin A: a new antilymphocytic agent. Agents Actions 1976- 6: 4: 468−475.
  50. Braijtburg J., Kobayashi D., Medoff G. et al. Antifungal action of amphothericin B in combinations with other polyene or imidazole antibiotics. J. Infect. Dis. 1982- 146: 138−146.
  51. Bunjes D., Hardt C. Roelling haf M. et al. Cyclosporin A mediates immunosuppression of primary cytotoxic T cell responses by impairing the release of interleukin-1 and interleukin-2. Eur. J. Immunol. 1981- 11: 657−666.
  52. Byrne K.M., Shafiee A., Nielsen J B. et al. The biosynthesis and enzymology of an immunosuppressant immunomycin produced by Streptomyces hygroscopicus var. Ascomyceticus. Develop. Ind. Microbiol. 1993- 2: 29−44.
  53. Calne R.Y., White D.J.G., Thiru S. et al. Cyclosporin A in patients receiving renal allografts from cadaver donors. Lancet i i 1978- 1323−1326.
  54. Chen T.S., Petuch B., White R. et al. Microbial transformation of immunosuppressive compounds. IV. Hydroxylation and hemiketal formation of ascomycin (immunomycin) by Streptomyces sp. MA 6970. J. Antibiotics 1994- 47: 1557−1559.
  55. Chopra I., Hodgson J., Metealf B. et al. The search for antimicrobial agents effective against bacteria resistant to multiple antibiotics. Antimicrob. Ag. Chemotherapy 1997- 41: 3: 497−503.
  56. Colombani P.M., Robb A., Hess A.D. Cyclosporin A binding to calmodulin: a possible site of action on T lymphocytes. Science 1985- 228: 337−339.
  57. Crompton M., Andreeva L., Tanver A. et al. On native of the cyclosporin A binding comoonent of the mitochondrial Ca2+ deoendent1. A W X Xpore. Progr. Cell Res. 1995- 5: 125−128.
  58. Dancer R.J., Jones A., Fairlie D. Binding of the immunosuppressant peptide cyclosporin A to calcium, zinc and cooper. Is cyclosporin A an ionofore? Aust. J. Chem. 1995- 48: 11: 1835−1841.
  59. Demeule M. Studies on molecular interactions betweencyclosporin A and renal membranes. Diss Abstr. Int B. 1995- 55: 7: 2575 (CA 1995- 122: 19: 230 163).
  60. Denesyuk A.I., Londwell J., Zavyalov V.P. et al. Cyclophilin A and an antibody against cyclosporin A resemble each other in their binding sites. Immunol. Lett. 1994: 41: 2−3: 213−216.
  61. Domoiseaux J.G.M.C., Beijleveld L.J., Schurerman H.T. et al. Effect in vivo rapamycin treatment on de hovo T cells development in relation to induction of autoimmune-like immunoDatholoev in the rat.1. A.
  62. Transplantation 1996- 62: 7: 994−1001.
  63. Donald V.C., Chapman F. A., Jaffee B.D. et al. The effect of new immunosuppressive drug, brequinar sodium on heart, liver, and kidney allograft rejection in the rat. Transplantation 1992- 53: 303−308.
  64. Dreyfuss M., Haerry E., Hoffman H. et al. Cyclosporin A and C. New metabolites from Trichoderma polysporum. Eur. J. Appl. Microbiol. 1976- 3: 2: 125−133.
  65. Dumont F.J., Staruch M.J., Koprak S.I. et al. Distinct mechanism of suppression of murine T cells activation by the related macrolide FK506 and rapamycin. J. Immunology 1990- 144: 251−258.
  66. Eberle M.K. Hiestand P. Jutzi-Eme A.M. et al. Preparation1. JLand in vitro activities of ethers of D-serine. 8 cyclosporin. J. Med. Chem. 1995- 38: 11: 1853−1864.
  67. Epand R.M., Epand R.F., Harkey D.L. et al. Insensitivity of a multidrug-resistant cell-line to cyclosporin. Cancer J. 1994- 7: 2: 85−90.
  68. Erlanser B.F. Mechanism of action of cvclosnorin. Reolv to1. W A J. «/comments. Immunol. Today 1994- 15: 5: 248.
  69. Fang J., Jang X., Ren L. et al. The effect of amino acids on biosynthesis of cyclosporin A. Kangshengsu 1990 15: 2: 140−141.
  70. Fang J., Shi J., Ju B. Isolation and structural assignment of cyclosporin B and C produced be Fusarium solani sp. № 4−11.
  71. Kangshengsu 1989- 14: 3: 197−201.
  72. Fehr T., Quesninaux V.F.J., Sangler J.-J. et al. Cymbimicin A and B, two novel eyclophilin-binding structures isolated from actinomycetes. J. Antibiotics 1997- 50: 11: 893−899.
  73. Fehr T., Sangier J.J., Schuler W. et al. Antascomicins A, B, C, D and E. Novel FKBP12 binding compounds from a Micromonospora strain. J. Antibiotics 1996- 49: 3: 230−233.
  74. Fehr T., Sanglier J.-J., Schuler W. Macrolides as antagonists of macrophilin binding immunosuppressants. WO 9, 506, 649 September 1- 1993.
  75. Ferreiro P.A. Pak W. Retina-soecificallv expressed novel sub1. X m> Xtypes of bovine cyclophilin. J. Biol. Chem.1995- 270: 39: 23 179−23 188.
  76. Fischer G. Wittmann-Liebold B. Lians K. et al. Cvcloohilinj y t^j j xand peptidyl-prolyl cis-trans isomerase are probable identical proteins. Nature 1989- 337: 6206: 476−478.
  77. Ford J.M., Hait W.N. Pharmacology of drugs that after multidrug resistance in cancer. Pharmacol. Rev. 1990- 42: 3: 155−199.
  78. Fujita T., Hamamichi N., Kiuchi M. et al. Determination of absolute configuration and biological activity of new immunosuppressants mycesteriocins D, E, F and G. J. Antibiotics 1996- 49: 9: 846−853.
  79. Fujita T., Inoue K., Yamamoto S. et al. Fungal metabolites. Part II. A potent immunosuppressive activity found in Isaria sinclairii metabolites. J. Antibiotics 1994- 47: 208−215.
  80. Gallo P., Saviano M., Rossi F. et al. Specific interaction between cyclophilin and cyclic peptides. Pept. 1994- Proc. Eur. Pept. Svmt>. 1995: 654−655.1. V X '
  81. Gams W. A revision of the genus Trichoderma. My col. Papers 1969- 116: 12−27.
  82. Gams W. Tolypocladium eine Hyphomycetengattung mit geschwollenen Phialiden. Personia 1971- 6: 185.
  83. Gehrt A., Erkel G., Anke Т. et al. Cycloepoxydon. 1-hydroxy-2-hydroxy-methyl-3-pent-l-enylbenzene and l-hydroxy-2-hydroxy-methyl-3-pent-l, 3,-dienylbenzene, new inhibitors of eucaryotic signal transduction. J. Antibiotics 1998- 51:5: 455−463.
  84. Grape U., Ihn W., Dornberger К. et al. Approaches to sceening for new bioactive microbial peptide. Биотехнология 1995- 7−8: 209 214.
  85. Gunji S., Arima K., Beppu T. Screening of antifungal antibiotics according to activities inducing morphological abnormalities. Agric Biol. Chem. 1983- 47: 2061−2069.
  86. Hait W.N., Stein J.M., Koletsky A.J. et al. Activity of cyclosporin A and a non-immunosuppressive cyclosporin on multidrug resistant leukemic cell lines. Cancer Commun. 1989- 1: 35−43.
  87. Hait W.N., Stein L.M., Koletsky A.J. et al. Modulation of doxorubicin (DOX) resistance by cyclosporin A (CsA) and a non-immunosuppressive homolog. Proe. Am. Acad. Cancer Res. 1987- 28: 298.
  88. Handschumacher R.E., Harding M.W., Rice J. et al. Cyclophilin: a specific cytosolic binding protein for cyclosporin A. Science 1984- 226: 544−546.
  89. Harding M.W., Handschumacher R.E., Speicher D.W. Isolation and aminoacid sequence of cyclophilin. J.Biol. Chemistry 1985−261:8547−8556.
  90. Hayashi M., Kim Y.-P., Takamatsu S. et al. Chlovalicin, a new cytocidal antibiotic produced by Sporothrix sp. FO-4649. I. Taxonomy, fermentation and biological activities. J. Antibiotics 1996- 49: 7: 631−634.
  91. Hazen K.C., Hazen B.W., Allietta M.M. Cell wall anchoring to cytoplasmic membrane of Candida albicans. FEMS Tett. 1995- 125: 23: 143−148.
  92. Hirtzlin J., Faerber P.M., Franklin R.M. et al. Molecular and biochemical characterization of a Plasmodium falciparum cyclosporin containing a cleavable signal sequence. Eur. J. Biochem. 1995- 232: 3: 765−772.
  93. Hornich E., Thurring K., Borner H. Variation of aminoaeid within the cyclosporin-cyclophilin binding domain. Synthesis of a 21-membered cyclopeptolide. Sci. Pharm. 1996- 64: 314: 463−470.
  94. Husi H. Zurini M.G.M. Comparative binding studies of cyclophilins to cyclosporin A and derivatives by fluorescence measurements. A nal. Biochem. 1994- 222: 1: 251−255.
  95. Isaas C.E., Jones A. Pickard M.A. Production of cyclosporins by Tolypocladium niveum strains. Antimicrobial. Ag. Chemotherapy 1990- 34: 1: 121−127.
  96. Isono K., Kobinata K., Suzuki S. Isolation and characterization of polyoxins J, K and L. New components of polyoxin complex. Agric. Biol. Chem. 1968- 32: 792−793.
  97. Jamamoto K., Kadobayshi M., Ueda Y. et al. Human erythrocyte cyclosporin A binding protein: purification and characterization. Pept. Chem. 1994- 32: 149−152.
  98. Jegorov A., Matha V., Sedmera P. Cyclosporins from Tolypocladium terricola. Phytochemistry 1995- 38: 2:403−407.
  99. Jette L., Potier M., Beliveau R. P-Glycoprotein is a dimer in the kidney and brain capillary membranes: effect of cyclosporin A and SDZ-PSC 833. Biochemistry 1997- 36, 45, 13 929−13 937.
  100. Jiang T., Acosta D.Jr. Mitochondrial Ca2+ overload in primary cultures of rat renal cortical epithelial cells by cytotoxic concentrations of cyclosporine: a digitized fluorescence imaging study. Toxicology 1995- 95: 1−3: 155−156.
  101. Kajira T., Furumai T., Igarashi Y. et al. Signal transduction inhibitors, hilarimicins A, B, C, D and G produced by Micromonospora. I. Taxonomy, fermentation, and physico-chemical and biological properties. J. Antibiotics 1998- 51: 4: 394−401.
  102. Kamigauchi T., Sakazaki R., Nagashima K. et al. Terpenins, novel immunosuppressants produced by Aspergillus Candidus. J. Antibiotics 1998- 51:4: 445−450.
  103. Kashani-Sabet M., Wang W., Scandon K.J. Cyclosporin A suppresses cisplatin induced c-fos gene expression in ovarian carcinoma cells. J. Biol. Chem. 1990- 265: 19: 11 285−11 288.
  104. Kaufmann Y., Chang A., Robb R. et all. Mechanism of action of cyclosporin A inhibition of lymphokine secretion studied with antigen-stimulated T cell hybridoma. J. Immunol. 1984- 113: 3107−3111.
  105. Kessler H. Loosli H.R. Oschkinat H. Assignment of the 1-H1. J J
  106. C and 15-N-NMR spectra of cyclosporin A in d-chloroform and de-benzene by a combination of homo and heteronuclear two dimensional techniques. Helv. Chim. Acta 1985- 68: 3: 661−681.
  107. Khair O.A., Devalia J.L. Abdelaziz M. et al. Effect of erythromycin on Haemophilus influenzae endotoxin-induced release of IL-6, IL-8 and slCAM-1 by cultured human bronchial epithelial cells. Eur. Respir. J. 1995- 8: 9: 1451−1457.
  108. Kim H.S., Han S.B., Kim H.M. et al. 41
  109. Demethylhomooligomyciii B, a new immunosuppressant antibiotic from Streptomyces osterogriseus. J. Antibiotics 1996- 49: 12: 1275−1277.
  110. Kino T., Hatanaka H., Hashimoto M. et al. FK506, a novel immunosuppressant isolated from a Streptomyces. I. Fermentation, isolation and physicochemical, and biological, and biomedical characteristics. J. Antibiotics 1987- 40: 9: 1249−1255.
  111. Kino T., Hatanaka H., Manata S. FK506, a novel immunosuppressant isolated from a Streptomyces. II. Immunosuppressive effect of FK506 in vitro. J. Antibiotics 1987- 40: 9: 1256−1265.
  112. Knott R.B., Capel M., Hansen S. et al. A small-angle X-ray scattering study of the binding of cyclosporin A to cyclophilin. J. Appl. Crystallogr. 1995- 28: 5: 546−552.
  113. Kobayashi H., Namikoshi M., Yoshimoto T. et al. A screening method for antimitothic and antifungal substances using conidia of Piricularia oryzae, modification and application to tropical marine fungi. J. Antibiotics 1996- 49: 9: 873−879.
  114. Kobel H., Traber R. Directed biosynthesis of cyclosporins. Eur. J. Appl. Microbial.Biotechnol. 1982- 4: 237−240.
  115. Kuhnt M., Bitsch F., Hofman H. Microbial biotransformation products of cyclosporin A. J. Antibiotics 1996- 49: 8: 781−787.
  116. Kurome T., Takesaka K., Kato I. Aureobasidins as a new inhibitors of P-glycoprotein in multidrug resistant tumor cells. J. Antibiotics 1998- 51:3: 353−358.
  117. Laatsch H., Keller M., Wolf G. et al. Oligomycin F., a new immunosuppressive homologue of oligomycin A. J. Antibiotics 1993- 4: 1334−1341.
  118. Lawen A Enzymic biosynthesis of cyclosporin A and analogs. Biochemie 1992- 74: 5: 511−516.
  119. Lawen A., Traber R., Geyl D. et al. Cell-free biosynthesis of new cyclospo-rins. J. Antibiotics 1989- 42: 8: 1283−1289.
  120. Lawen A., Zocher R. Cyclosporin synthetase. The most complex peptide synthesizing multienzyme polypeptide so far described. J Biol. Chem. 1990- 265: 19: 11 355−11 360.
  121. Lea T. P., Sands J. M. Evidence that the inhibition of Na+/K+ ATF-ase activity by FK 506 involves calcineurin. Kidney Int. 1994- 46: 3: 647−652
  122. Li C., Deng M. Induced variations and selection of cyclosporin-producing strains. Nanjing Daxue Xuebao 1989- 25: 3: 146 152.
  123. Liu J., Farmer J.D., Lane W.S. et al. Calcineurin is a common target of cyclophilin-cyclosporin A and FKBP-FK506 complexes. Cell 1991−66: 807−815.
  124. Lowry O.H., Rosenbrough N.J., Farr A.L. et al. Protein measurement with the Falin phenol reagent. J. Biol. Chem. 1951- 193: 265−275.
  125. Maesaki S., Kohno S., Kaku M. et al. Effect of antifungal agent combinations administered simultaneously and sequentially against Aspergillus fumigatus. Antimicrob. Ag. Chemotherapy 1994- 38: 12: 2843−2845.
  126. Magae J., Matsubara H., Aotsuka N. et al. Interleukin-2 does not overcome suppression of graft rejection by cyclosporin on T cells properties in vivo. Cell Immunol. 1996- 173: 2: 276−281.
  127. Magae J., Miller M.W., Nagai K. et al. Effect of metacycloprodigiosin an inhibitor of killer T cells on murine skin and heart transplants. J. Antibiotics 1996- 49: 1: 86−90.
  128. Matouschek A., Rospert S., Schmid K. et al. Cyclophilin catalyzes protein folding in yeast mitochondria. Proc.Nat. Acad. Sei.
  129. USA 1995- 92: 14:6319−6321.
  130. Matsui H., Hatase O. Molecular recognition of caicineurin by immunosuppressant FK506 and cyclosporin A. Jikken Igaku 1995- 13: 6: 778−781 (CA 1995- 123: 1: 7).
  131. Michaeli M., Damcani D., Michelutti A. et al. P-170 dependent multidrug resistance. Restoring full sensitivity to idarubicin with verapamil and cyclosporin A derivatives. Haematologica 1994- 79: 2: 119−126.
  132. Michowitz M., Dayan-Avidan G., Bar-Shira-Maymon B. et al. Drug resistance and its counteraction by cyclosporin A in function of metastatic potential in the Lewis lung carcinoma system. Cell. Mol. Biol. (Paris) 1994- 40: 4: 551−560.
  133. Morikawa K., Oseka F., Morikawa S. et al. Immunomodulatory effects of three macrolides, midecamycin, josamycin, and clarithromycin on human T lymphocyte function in vitro. Antimicrob. Ag. Chemotherapy 1994- 38: 11: 2643−2647.
  134. Morino T., Masuda A., Yamada M. et al. Stevastelins, novel immunosuppressants produced by Penicillium. J. Antibiotics 1994- 47: 1341−1343.
  135. Morino T., Shimada K., Masuda A. et al. Stevastelin A3, D3 and E3, novel congeners from a high producing mutant of Penicillium sp. J. Antibiotics 1996- 49:10:1049−1059.
  136. Nagata H., Ochiai K., Aotani Y. et al. Lymphostin (LK6-A), a novel immunosuppressant from Streptomyces sp. KYI 1783. Taxonomyof the producing organism, fermentation, isolation and biological properties. J. Antibiotics 1997- 50: 7: 537−542.
  137. Nakajima H., Hamasaki T., Tanaka K. et al. Production of cyclosporin by fungi belonging to the genus Neocosmospora. Agric. Biol. Chem. 1989−53: 8: 2291−2292.
  138. Nakamura AS., Nagai K., Suzuki S. et al. Selective suppression by prodigiosan of the mitogenic response of murine splenocytes J. Antibiotics 1986- 39: 1155−1159.
  139. Nelson C., Zahn Z. Reversion of P-glycoprotein mediated multidrug resistance to vincristine and adriamycin derivative in human neuroblastoma cell lines. Int. J. Oncol. 1994- 5: 5: 1037−1042.
  140. Nielsen J.B., Foor F., Parent S.A. et al. Targets for the immunosuppressive drugs FK506 and cyclosporin in yeast. Dev. Ind. Microbiol. Ser. 1993- 33: 157−164.
  141. Nishida H., Sakakibara T., Aoki F. et al. Generation of novel rapamycin structures by microbial manipulations. J. Antibiotics 1995- 48: 657−666.
  142. Osieka R., Seeber S., Pannenbacker R. Enhancement of etoposide-induced cytotoxicity by cyclosporin A. Cancer Chemother. Pharmacol. 1986- 18: 3: 198−202.
  143. Page A.P., Kumar S., Carlow C.K.S. Parasite cyclophilins and antiparasite activity of cyclosporin A. Parasitol. Today 1995- 11: 10: 385−388.
  144. Pahl H.L., Kraub B., Schulze-Osthoff K. et al. Theimmunosuppressive fungal metabolite gliotoxin specifically inhibits transcription factor NF-kB. J.Exp. Med. 1996- 183: 1829−1840.
  145. Park J., Yaseen N., Hoyan P.G. et al. Phosphorylation of the transcription factor NFATp inhibits its DNA binding activity in cyclosporin A-treated human B and T cells. J. Biol. Chem. 1995- 270: 35: 20 653−20 659.
  146. Paslari L., Pinto M., Morange M. GRP78 induction by cyclosporin A in human He La cells. FEBS Leff. 1994- 350: (2−3): 304 308.
  147. Patchett A.A., White R.F., Goegelman R.F. Method for the production of a modified «8-amino-acid» cyclosporine derivatives U S. US5318901(C1. 435−71.1- c 12 p 21 (04) 07 Jun 1994.
  148. Peeters H., Zocher R., Kleinkauf H. Synthesis of beauvericin by a multifunctional enzyme. J Antibiotics 1988- 41:3: 352−359.
  149. Peeters H., Zocher R., Madry N. et al. Cell-free synthesis of the depsipeptide beauvericin. J. Antibiotics 1983- 36: 12: 1762−1766.
  150. Petcher T.J., Weber H.P., Ruegger A. Crystal and molecular structure of an iodo derivative of the cyclic undecapeptide cyclosporin A. Helv. Chim. Acta 1976- 59: 5: 1480−1488.
  151. Piontek M., Porschen R. Growth inhibition of human gastrointestinal cancer cells by cyclosporin A. J. Cancer. Res. Clin. Oncology 1994- 120: 12: 695−699.
  152. Powles R.L., Barrett A.J., Clink H. et al. Cyclosporin A for the treatment of GVH-disease in man. Lancet i i 1978- 1327−1330.
  153. Quesniaux V.F.J., Schreier M.H., Wenger P.C. et al. Cyclophilin binds to the region of cyclosporine involved in its immunosuppressive activity. Eur. J. Immunol. 1987- 17: 1359−1365.
  154. Raem G., Cook L., Vilick I. Gamma-interferon synthesis by human thymocytes and T lymphocytes inhibited by cyclosporin. Science1983- 221: 4605: 63−65.
  155. Reddy G.R. Cloning and characterization of a Plasmodium falciparum cyclophilin gene that is stage-specifically expressed. Med. Biochem. Parasitol. 1995- 73: S: 111−121.
  156. Rehacek Z. The cyclosporins. Folia Microbiol. 1995- 40: 1: 68−88.
  157. Reynolds K.A., Wallace K.K., Handa S. et al. Biosynthesis of the shikimate-derived starter unit of the immunosuppressant ascomycin. J. Antibiotics 1997- 50: 8: 701−703.
  158. Richmond D.V. Effects of toxicants on the morphology and fine structure of fungi. Adv. Appl. Microbiol. 1975- 19: 289−319.
  159. Richter A., Davies D.E., Alexander P. Growth inhibitory effects of FK 506 and cyclosporin A independent of inhibition of calcineurin. Biochem. Pharmacol. 1995- 49: 3: 367−373.
  160. Rueg ger A., Kuhn M., Lechti H. Cyclosporin A, ein immunosuppressive wirksamer Peptidmetabolites aus Trichoderma polysporum. Helv. Chim. Acta 1976- 59: 1075−1079.
  161. Sakamoto K., Izumi S., Miyachi M. et al. A new assay method for immunosuppressants with a tacrolims (FK 506)-like mode of action. J. Antibiotics 1995- 48: 727−729.
  162. Sakamoto K., Tsuji E., Abe F. FR901483, a novel immunosuppressant isolated from Cladobotryum sp. № 11 231. J. Antibiotics 1996- 49: 1: 37−44.
  163. Salcedo Fernandes R., Ruiz — Herrera J. Isolation and characterization of a mycelial cytochrome a deficient mutant and the role of mitochondria in dimorphism of Mucor rouxii. Exp. My-col. 1993- 17: 142−154.
  164. Salturo G.M., Zink D.L., Dahl A. et al. Meridamycin: a novel non immunosuppressive FKBP12 ligand from Streptomyces hygroscopicus. Tetrahedron Lett. 1995- 36: 997−1000.
  165. Schreider S.L. Chemistry and biology of the immunophilins and their immunosuppressive ligands. Science 1991- 283: 283−287.
  166. Schutkowski M., Drewello M., Woellum S. et al. Extended binding sites of cyclosporin as revealed by the interaction with HIV-lGag polyprotein derived oligopeptides. FEBS Lett. 1996- 394: 3: 289 294.
  167. Sedmera P., Havlicek V., Jegorov A. et al. Cyclosporin D Hydroperoxid, a new metabolite of Tolypocladium terricola. Tefrahedron Leff. 1995- 36: 38: 6953−6956.
  168. Sehgal S.N., Molnar-Kimbler K., Ocaen T.D. et al. Rapamycin: a novel immunosuppressive macrolide. Med. Res. Rev. 1994- 14: 1−22.
  169. Selva E., Montanini N., Stella S. et al. Targeted screening for elongation factor Tu binding antibiotics. J. Antibiotics 1997- 50: 1: 2226.
  170. Shaw K.T.-Y., Ho A.M., Raghavan A. et al. Immunosuppressive drugs prevents a rapid dephosphorylation of transcription factor NFAT1 in stimulated immune cells. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1995- 92: 24: 111 205−111 209.
  171. Speeg K.V., Maldonado H.L. Effect of nonimmunosuppressive cyclosporin analog SDZ PSC833 on colchicine and doxorubicin biliary secretion by the rat in vivo. Cancer Chemother. Pharmacol. 1994- 34: 2: 133−136.
  172. Stapf V., Thalhammer T., Huber-Huber R. et al. Inhibition of rhodamine 123 secretion by cyclosporin A as a model of P-glycoprotein mediated transport in liver. Anticancer Res. 1994- 14: 2A: 581−585.
  173. Sweet P., Chan P.K., Slater L. M. Cyclosporin A and verapamil enhancement of daunorubicin-produced nuclear protein B23 translocation in daunorubicin-resistant and sensitive human and murine tumor cells. Cancer Res. 1989- 49: 3: 677−680.
  174. Takahashi M., Iwasaki S., Kobayashi H. et al. Studies on macrocyclic lacton antibiotics. XI. Antimitotic and antubular activity of new antitumour antibiotics, rhizoxins and its homologues. J. Antibiotics 1987- 40: 66−72.
  175. Takahashi N., Hayano T., Suzuki M., Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase is the cyclosporin A-binding protein cyclophilin. Nature 1989- 337: 6206: 473−475.
  176. Takamatsu S., Kim Y.-P., Komiya T. et al. Chlovalicin, a new cytocidal antibiotic produced by Sporothrix sp. FO 4649 II. Physico-chemical properties and structure elucidation. J. Antibiotics 1996- 49: 7: 635−643.
  177. Tanaka H., Kuroda A., Marusawa H. Structure of FK506: a novel immunosuppressant isolated from a Streptomyces. J. Am. Chem. Soc. 1987- 109: 5031−5039.
  178. Teague S.J., Cooper M.E., Stocks M.J. Synthesis of FK506 -cyclosporin hybrid macrocycles. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995- 5: 20: 2341−2346.
  179. Thali M. Cyclosporins: immunosuppressive drugs with antifflV-1 activity. Mol.Med. Today 1995- 1: 6: 287−291.
  180. Thomson A., Webster L.M. The influence of cyclosporin A on cell-mediated immunity. Clin.Exp.Immunology 1988- 71: 3: 369−376.
  181. Tillement J.P., Albengres E. Cyclosporin A and ketokonazole: drug interaction or therapeutic combinations? Therapie 1995- 50: 3: 185 189.
  182. Tocci M. J., Matkovich D. A., Collier K.A. et al. The immunosuppressant FK506 selectively inhibits expression of early T cells activation genes. J. Immunology 1989- 143: 2: 718−726.
  183. Traber R., Kuhn M., Loosli H.R. et al. Neue Cyclopeptide aus Trichoderma polysporum (Link ex Pers.) die Cyclosporine B, D, und E. Helv.Chim. Acta 1977- 60: 1568−1573.
  184. Traber R., Kuhn M., Ruegger A. et al. Die Structur von Cyclosporin C. Helv. Chim. Acta 1977- 60: 1247−1248.
  185. Traber R., Loosli H., Hofmann H. et al. Isolierung und Structur Vermittlung der neuen Cyclosporine E, F, G, H und I. Helv. Chim. Acta 1982- 65: 1655−1657.
  186. Twentyman P.R., Fox N.E., White D.J.G. Cyclosporin A and its analogues as modifiers of adriamycin and vincristine resistance in a multidrug resistant human lung cancer cell line. Brit. J. Cancer 1987- 56: 1:55−57.
  187. Vayuvegula B., Slater L., Meador J. et al. Correction of altered membrane potentials. A possible mechanism of cyclosporin A and verapamyl reversal of pleiotropic drug resistance in neoplasia. Cancer Chemother. Pharmacol. 1988- 22: 2: 163−168.
  188. Vezina C., Kudelski A., Sehgal S.N. Rapamycin (AY22,989)a new antifungal antibiotic. I. Taxonomy of the producing streptomycete and isolation of the active principle. J. Antibiotics 1975- 28: 721−726.
  189. Waldimarsson H. Mechanism of action of cyclosporin A. J. Immunol. Today 1994- 15: 5: 247.
  190. Wallace K.K., Reynolds K.A., Koch H.P. et al. Biosynthetic studies of ascomycin (FK520). J. Am. Chem. Soc. 1994- 116: 1 160 011 601.
  191. Wartburg A., Traber R. Chemistry of the Natural cyclosporine metabolites. Progress in Allergy 1986- 38: 28−32.
  192. Weber G., Leither E. Disruption of the cyclosporine synthetase gene of Tolypocladium niveum. Curr. Genet. 1994- 26: 5−6: 461−467.
  193. Weillette A., Boorman M.A., Horak E.M. et al. The CD4 and CD8 T cell surface antigen are associated with the internal membrane tyrosin-protein kinase p56 lck Cell 1988- 55: 301−308.
  194. Wenger R.M. Chemistry of cyclosporin. In: Cyclosporin A. Amsterdam Elsevier Biomed 1989- 19−29.
  195. Wenger R.M. Cyclosporine and analogues: structural requirements for immunosuppressive activity. Transplantant. Proc. 1986- 18: 6: Suppl. 5: 213−218.
  196. Wenger R.M. Pharmacology of cyclosporin (Sandimmune). II. Chemistry Pharmacol. Rev. 1989- 41: 3: 243−247.
  197. Wenger R.M. Synthesis of cyclosporin. Helv. Chim. Acta 1983- 66: 2672−2676.
  198. Wenger R.M. Synthesis of cyclosporin and analogues. Structure activity relationships of new cyclosporine derivatives. Transplant. Proc. 1983- 15: 4: 2230−2234.
  199. Wenger R.M. Synthesis of enantiomerically pure (2S, 3R, 4R, 6E)-3-hydroxy-4-methyl-2-methylamino-6-octenoic acid startingfrom tartaric acid. Helv. Chim. Acta 1983- 66: 7: 2308−2321.
  200. Wenger R.M., Payne T.G., Schreier M.H. Cyclosporine: chemistry, structure activity relationships and mode of action. Prog. Clin. Biochem. Med. 1986- 3:157−191.
  201. Wiesenger D., Borel J.F. Studies on the mechanism of action of cyclosporin A. Immunobiol. 1979- 156: 454−459.
  202. Wong G.K., Grifith S., Kojimo I. et al. Antifungal activities of rapamycin and it derivatives prolylrapamycin, 32-desmethylrapamycin and 32-desmethoxyrapamycin. J. Antibiotics 1998- 51:5: 487−491.
  203. Wood M.A., Bierer B.E., Rapamycin: biological and therapeutic effects, bindings by immunophilins and molecular targets of action. Perspect. Drug Discovery Dis. 1994- 2: 1: 163−184.
  204. Yamamoto K., Kurokawa N., Kadobayashi M. et al. Mapping of cyclosporin A binding sites in cyclophilin A by using synthetic peptides. Regul.Pept. 1995- 59: 1: 23−30.
  205. Zeder-Lotz G., Van Regenmortel M.H.V., Wenger R. et al. Interaction of cyclosporin analogs with cyclophilin: relationship between structure and binding. J. Chromatogr., B: Biomed. Appl. l994−662: 2: 301−306.
  206. Zenke G., Baumann G., Wenger R. et al. Molecular mechanisms of immunosuppression by cyclosporin. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1993- 685: 330−335.
  207. Zhu D., Cardenas M.E., Heitman J. Myristoylation of calcineurin B is not required for function or interaction with immunophilin immunosuppressant complexes in the yeast Saccharomyces cerevisiae. J.Biol. Chem. 1995- 270: 42: 24 831−24 838.
  208. Zocher R., Keller U., Kleinkauf H. Enniatin synthetase, a novel type of multifunctional enzyme catalizing depsipeptide synthesis in Fusarium oxysporum. Biochemistry 1982- 21: 1: 43−48.
  209. Zocher R., Keller U., Kleinkauf H. Mechanism of depsipeptide formation catalyzed by enniatin synthetase. Bioch. Bioph. Res. Commun. 1983- 110: 1: 292−299.
  210. Zocher R., Kleinkauf H. Biosynthesis of enniatin B: partial purification and characterization of synthesizing enzyme and studies of the biosynthesis. Bioch. Bioph. Res. Commun. 1978- 81: 4: 1162−1167.
  211. Zocher R., Madry N., Peeters H. et al. Biosynthesis of cyclosporin A. Phytochemistry 1984- 23: 549−555.
  212. Zocher R., Nihira T., Paul E. et al. Biosynthesis of cyclosporin A: partial purification and properties of a multi-functional enzyme from Tolypocladium inflatum. Biochemistry 1986- 25: 3: 550−562.
Заполнить форму текущей работой

На отлично!