Фенотипические, функциональные и внутриядерные характеристики иммунокомпетентных клеток при лимфопролиферативных заболеваниях
Чередеев АШ" Потапова А. А1> Черменева Л. М., Левша З. М. Регуляция пролиферативной и супрессорной активности лимфоцитов периферической крови человека рекшбинант* ным dr-интерфероном- // Жаб дало- 1987. & Ш 9. 4С.685−688. Чередеев А-Н. «Ковальчуж Л. В., Лойухин Ю. М., Петров Р. В., Архангельская Е. В. Оценка иммунологического статуса человекаМетодические рекомендации. Составлены каф. и отдел… Читать ещё >
Содержание
Актуальность проблемы. Фундаментальные исследования в области биологии ж медицины способствовали разработке Программы по ©-щенке иммунной системы человека /181, 359−362/. Центральное шест©- эксперты Всемирной Организации Здравоохранения отводят характеристике иммунокомпетентных клеток: их, налышм свойствам, продукции и секреции биологически активных факторов, участвующих в механизмах стоянный поиск наиболее компетентных клеток и иение актуальных статусе й системы в целом направлен жа ренаучных знаний о нормальном способов ишунодиагноетикЕ и иммунокор-рекции состояний, обусловленных иммунологической недостаточнос
ТВ0
К наиболее ти относят лейкозы и жм#ош.
Иммуно-шш лимфопролиферативные заболевания выделены в самостоятельную группу заболеваний шшунжой системы /18, 193, 103, $ «и^/ что^развитие злокачественного поражения сиорганов сопровождается нарушением процессов пролиферации и дифференвдровки иммуиокомпетёнтннх клеток, появлением клона опухолевых клеток и угнетением нормального ге-мопоэза /29−33, 142, 233, 294/. В результате лимфопролифератив-ные заболевания можно рассматривать в 2-х взаимосвязанных аспектах-
— в качестве вторичных иммунодефицитов- в качестве системы. трансс клеток имо позиции чательно неустановленной этиологии этих заболеваний и эпидемиологического анализа. При острых лейкозах у рование шка заболеваемости и смертности отмечается в возрастной группеот 2 д©- 4 лет, причем показатель смертности в разных регионах составляет 1,5−8/100 ООО населения /7/. Частота заболеваг-емости при неходжшшских лимфомах, включая хронический лимфо~ составляет 2,6−6,8, показатель смертности 0,9^-28/100 000 Однако несмотря на все усилия ж©- оптимизации способов диагностики и лечения лимфопролеферативннх заболеваний (ЛПЗ), показатели заболеваемости носят проблемы. Клеточное ф' поз*" этой волило нуюклетву, определить природу клеточного клона при и 1^шм#(c)вдт@в, X «и «вариантов Х^шей С системы был выявлен цит, а лимфопролиферативнне заболевания определены как
24, 122, 157, 179, 213, 220, 225, 270, 298 «335/ с этим стал©- очевидным, что клетки больных ЛПЗ ж©- вполне сопоставимы с лимфоцитами здоровых лиц и больных другими формами иммунологической недостаточности (рис.1): это клон фенотищчески незрелых клеток* экспрессврущих стадиослецифические дифференцировочные антигены /1*-6, 13, 14, 37,, 86, 89, 113, 122, 143, 144, 190, 196, 209, 221, это клетки, же способные к распознаванию антигена, пере** даче сигналов внутриклеточно, активации, и дйфференвдровке» что в конечном итоге обусловливает их ональную несостоятельность /24, 25, 70, 86, 176, 224, 236, 329/- в целом ряде случаев это неклассифивдруемне формы, природу клеточного клона которых можно установить лишь по реаранжи-ровкё 1<�ргенов ж Д-цепи TcR (ï--клеточного рецептора), характерной для раннего В- или Т-клеточного онтогенеза /78, 185, 248, 249, 275, 276, 299, 346, 356/- для них характерна дерегуляция продукции цитокинов с ауто-кринным механизмом синтеза, что поддерживает и усиливает опухо-* левый роет /5, 19, 48, 215, 28®/-
— их отличает нарушение кинетики клеточной пролиферации: удлинение фаз клеточного цикла /28, 48, 202/- шперпродузадея и одновременно редукция гибели клеток /202, 349/, дефекты рециркуляции в системе лимфоидный орган (ткань) — периферическая кровь /15, 138/. цит при лейкозах живущей (пул «вне торой может гибель клетки клетки при несет признаки цикла») и малигнизированной клетки, гибель ко* в интерфазе, что описано как «интерфазная причины нарушения нормального механизма фопролиферативных заболеваниях остаются
Между тем, фиксируемые изменения лимфоидннх клеток могут отражать перестройку системы функционирования генома. Все это предполагает актуальность разработки нового подхода к оценке им-мунокомпетентшх клеток, основанного на анализе внутриядерных характеристик! включая рефляцию синтеза гистонов и ДЕК, актив*ности систем ферментов, участвующих в кислот /100″ 128, Ш* 354/.
Изучение молекулярных ©-снов лейкозогенеза продемонстрировало ряд признаков нестабильности генома злокачественно трансформированных клеток. К началу наших исследований был установлен факт снижения интенсивности Са, lj-зависимого ДНК-эщфнуклеоли за в изолированных ядрах лимфоидных клеток крупного рогатого скота при лимфолейкозе /167/, описан феномен иншбирования ДЙК-эндонук-леолиза у больных хроническим лимфолейкозом /155/. Эти данные вызвали интерес в связи с концепцией об участии Са, М^-зависимой (СИ) в реаранжировке Iq-генов /94/. Наряду е
Activationмеханизм аионтоза v^^r, индуцированная активацией запрограмв последние года Induced Cell Beth, шрованная гибель клеток) t который биохимически опосредован активацией Сайзашсшшх эндонуклеаз с последующей фрагментацией ДНК /184, 305, 366/. Полагают, что в основе элиминации отвечающего клона активированных СД4+ «клеток при СПИДе и процесса клональной селекции в Т-клеточных шбридомах л ежить механизм ак4 тивации ДН&*ферментов (Са-зависимых нукяеаз) с последующей фраз**» ментацией ДНК /336, 337, 340/. Отсюда можно было предположить, что изучение активности Cat Mj-зависимой эндо-ДЕКазы будет способствовать раскрытию причин нарушения нормального механизма ги-клеток при
Ш каеался изучения фракций гистоновых белков человека /115−117/, других новообразованиях
Однако ш не встретиж в научноГ пределении фракций гистонов, -ти Са, М^зашошшх шдо-ДНКаэн в данных о рас-и активное"* клетках ббльнйх с разными клинически®- формами лимфопрожферативных заболеваний. Отсутствовала информация о допустимых значениях физиологической нормы, диагностически значимых уровнях, а также о возможности использования указанных параметров для контроля за коррекцией лимфопролиферативных заболеваний. Сопоставления анализа клеточных ядер и выраженности иммунного дефекта, как правило, не проводили.
Согласно известной концепции академика Р. В^Петрова, иммунная система функционирует равноценно с другими системами органов- важно не только выявить нарушенное звено системы, но и научиться ее лечить /107−109/, Исходя из предположения, что иммунный дефека при 1Ш реализуется не только на клеточном уровне, но и ассоциирует с нарушением ядерного аппарата^ мы попытались наметить перспективу новых подходов к иммунодиагностике и коррекции
0 помэд&вг количественных (усиление экспрессии иммунологических маркеров) и функциональных тестов (ответ на штогены) были получены научные обоснования для использования тактивина (прелая из тищуса, фракция У£) в комплексном лечении детей с клеточных ядер вносило существенные дополнения клеток, что в дальнейшем позволило использование других групп иммунокорриструвдих средств, включая интерферон (автор, ©-вид. I 1 628 702)"
1р решении вопросов, имеющих прикладное значение, был использован принцип исследования в одной пробе периферической крой" ж уровня фракций шстонов, ДНК, активности Са, М^-зависимого ДНК-эндонуклеазы с одновременным определением выраженности ного дефекта до лечения и в период ремиссии больных mm Q ** заболеваниями с диагнозом остры! лимфолейкоз, саркома, или неходккинская лимфома, лимфогранулематоз (лети) — хронический лимфолейкоз", неходжкинская лимфома, множественная шелома, грибовидный микоз, синдром Се зари (взросли©- лица).
В плане фундаментальных исследований значительный интерес представлял вопрос © нарушении механизма клеточной гибели при опосредован усилением активности
Цель работы. Цель исследования заключалась в разработке нового подхода к оценке иммунокомпет ентных клеток в норме и при лимфопролиферативных заболеваниях, основанного на анализе феноти-пических, функциональных, а также внутриядерных характеристик" включая уровень фракций гистонов, содержание ДНК/лимфоцит, актива ность Са, М^-зависимой ДйК-эндонуклеазы в изолированных клеточных ядрэх" достижения цели пред" полагалось решить следующие задачи:
I, Исследовать характеристики идаунокошетентных клеток здоровых лиц (дети, доноры зсрож)--" Для этой цели использовать обще", принятые метода фенотипирования (уровень ишунорегуляторных клеток), оценки функциональной активности (ответ на митогены §-ГА и лаконоса), определения концентрации 1| и тимического фактора в сыворотке крови, а также метода внутриядерного анализа (спектро-фотометрия, электрофорез), позволяющие измерять содержание фракций гистонов, ДНЕ ж уровень интенсивности Са, Независимого эндонуклеаза, и на основании полученных данных разработать
2. Изучить фенотипичееже, функциональные и клеток болышх фераг" с клиническим диагнозом острый лимфолейкоз. множественная шелома, микоз, анализхарактеристик иммунокомпетентннх клеток цри процессах относительно нормы и других фор®- статочности бактериальная инфекция) и на основании полученных данных разработать критерии оценки иммунокомпетентных клеток при разных клиник ческах формах лшафоиролжферативных заболеваний!
Ш' Определить степень внутриядерных изменений иммунокоше*-тентных клеток в период ремиссии лимфоцролиферативных заболеваний: распределение фракций шстонов, содержание ЦЩ/лимфоцит^ уровень активности Са, М^-зависимой эндонуклеазы.
4* На основании данных анализа фенотшшческих, функциональных и внутриядерных характеристик разработать карту оценка им-системы больных лимфоцролиферативными заболеваниями- SI ©-ценить действие отечественных иммунокорригирувдих npena"
— тактивина-на экспрессию иммунологических циопальную активность лимфоидных клеток-
— реаферона ?" на усиление активности Са, ДНЖазы клеточных ядер у б ннх клеток в период зом и реафероном у ваши полученных лечешещ тактивином у детей волосатоклеточным лейкозом и на осно-разработать критерии контроля за ю
Научная новизна и практическая значимость -работа I. Разработаны ноше критерии оценки нормальных петентных клеток, основанные на анализе внутриядерных стик: определения уровня фракций гистонов, содержания вдт, активности Са, ¡-Независимой ДНК-эндонуклеазы.
Впервые установлено, что иммунокомпетентные разных клинических формах лимфопролиферативн рактеризуются внутриядерными изменениями: «перераспределением фракций гистонов с на- клетки жри заболеваний ха
4 снижением уровня активности Са* М^-зашсимой шдо^ШКазж^ что коррелирует с количественным и функциональным том, достоверно отличаясь от норда и других ской недостаточности*
На основании порученных данных была разработана карта оценки иммунной системы больных лимфопролжферативными заболеваниями.
3″ Установленный факт снижения уровня активности Са, ¡-^зависимой эндонуклеазн у болшых лимфопролиферативными заболеваниями позволил сформулировать новую концепцию Неэффективного апоптоза": неспособность малишизированных клеток в условиях активации ±-оYJ.tr©- к усилению активности эндо-ДЕКазы с последующей фрашентавдей ДНК может быть обусловлена нарушением нормального механизма клеточной гибели, что. ассоциирует- е появлением клона долгоживущих лимфоцитов.
4? Предложены новые критерии оценки иммунного статуса организма в период ремиссии лимфопролиферативных заболеваний" Устаг-новлено, что кжнико-гематологическая ремиссия сопровождается частичным или полным восстановлением уровня фракций гистонов, соотношения лизин/аршнин~богатых белков" содержания ДНК, активности Са, М^зависишго ДОйщдон^клеожза, что ассоциирует с процессом элиминации неопластических клеток и обновления лимфо-цитарного пула":
5″ Впервые установлен факт усиления ДЙК^эндонуклеолиза лимфоцитов при добавлении реаферона (рекомбинантного «¿Интерферона) к изолированным ядрам иммунокомпетентных клеток больных лимфой пролифератжвннш заболеваниями* Критерии оценки иммунокомпетентных клеток на внутриядерном уровне были впервые использованы да контроля за лечением тактивином детей с лимфогранулематозом и реафероном больных во-лосатоклеточннм лейкозом" —
Новизна проведенных исследований подтверждается 5 авторски* «свидетельствами СССР, 2 патентами (Ж и Великобритании, 2 рацпредложениями отраслевого значения:
1 997 298 «Способ получения полипептидов», на которое выданы патенты ШЛ4375П и Великобритании ОВ В 2 086 392 В- № 4 086 808 «Способ определения форм бактерионосительства" — № 1 607 572 «Способ диагностики злокачественных лимфопролифератив
В 1 628 702 «Способ определения индивидуальной чувствительности к жммуномодулирущим препаратам у больных злокачест* венными лимфопролиферативными заболеваниями" — $ 1 633 972 «Способ иммунодиагностики лимфолешшза" — № 0^2007 «Способ оценки действия иммуностимуляторов" —
Л 0−2534 м крометод получения чистое суспензии
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования были использованы в клинической практике при дифференциальной диагностике, определении индивидуальной чувствительности к иммунокорригирущим средствам и контроле за лечением больных гематологических клиник Гематологического Научного Центра АШ Российской Федерации, МОНИЕИ им. М. Ф. Владимирского, Института детекой онкологии Онкологического Научного Центра и Российского Государственного медицинского университета.
На основе материалов исследования, при участии автора в качестве эксперта-иммунолога, совместно с сотрудниками кафедры медицинской кибернетики и детских болезней ш I Российского Государственного медицинского университета была построена автоматик зированная консультативная система диагностики иммунодефицитных состояний у детей с заболеваниями системы крови. Программа зарегистрирована в
РНВЦ НПО «Медсоцэкономинформ» {Республиканский фонд алгоритмов и программ).
Основные положения > выносимые на зашту
I. Иммунокодаетентные клетка здоровых лиц, детей и взрослых, обладают не только определенным фенотипом, функциональными свой" етвами, но ж внутриядерными характеристиками, включая соотноше** нже фракций гистонов (Н1-, Н2В-, К2Ь-ЕЗ→Ш), содержанием ДНК, способностью к проявлению активности Са, М^-завиеимой эндо-ДНКазы при инкубации клеточных ядер в условиях активации ДНК-фермента, ' 2,' Для лимфопролиферативных заболеваний характерны внутри"" ядерные изменения ишунокомпетентннх клеток
— перераспределение фракций гистонов с дефицитом И-гистона-
— увеличение содержания ДНК-
— ингибирование активности Са, Мо-сависимой эндонуклеазы.
3. В период ремиссии лимфопролиферативных заболеваний, оси провождаемый элиминацией клона неопластических клеток и обновления лимфовдтарного пула, отмечается частичное или полное восстановление показателей оценки внутриядерных характеристик имму-нокомпетентных клеток,
41 Данные о снижении активности эндо-ДНКазы и ингибирования фрагментации ДНК указывают на возможнее нарушение нормального механизма клеточной гибели при лимфопролиферативных заболеваниях,
5, Установленный в данном исследовании факт усиления 0а, М^-зависимого ДЕШ-эндонуклеолиза при добавлении к изолированным ядрам лимфоцитов реаферона, рекомбинантного оЦ -интерферона позволяет определить индивидуальную чувствительность больного к действию иммунокорригирувдего препарата!
6, Исследование продемонстрировало эффективность использования показателей внутриядерных характеристик для контроля за терапией тактивином в комбинированном лечении детей с лимфогранулематозом ж реафероном у больных волоеатоклеточным лейкозом.
Объем и структура диссертации
Работа изложена на 266. страницах машинописи, включая 38 таблиц, 23 рисунка- состоит из Введения, Обзора литературы, Глав собственных исследований, Обсуждения, Выводов, Библиограй фия содержит 369 источников литературы отечественных и зарубежных авторов.
ФАЗ КЛЕТОЧНОГО ЦИКЛА Т— и шш
PEAPAI" РОБКА
Ig- и
TCR
ГЕНОВ ЮРЕ
ВШЕ АГ I
ПЕРЩАЧА СИГНАЛОВ I
АКГИВАВДЯ I
ЩРОВКА I
НАРУШЕНИЯ СОД ФР/ ШСТОЙОВ, ДНК
Рис"1. Характеристика иммунокомпетентных клеток при лимфоиролиферативных заболеваниях. обзор л iт i р, а т f р h штштш ноншзыж ж иажшзированных ишшш*
В ПРООЕССЕ РЕШ
ШЕОМПЕГЕНТНЫХ КЛЕТОК В и
1*1. Развитие клеток системы в эмбриогенезе система как система контроля за сохранением инда* видуальности ж целостности организма эволюционно представлена тремя основными филогенетическими уровнями :
— квазииммунным распознаванием" а именно, алло" ж ксено-генных элементов! примитивным клеточным иммунитетом с элементами специфичен ского распознавания и иммунологической памяти — интегрированным клеточным и гуморальным иммунитетом /77/. Регуляция высшего уровня развития иммунитета осуществляется центральными и периферическими органами иммунной системы, попудя* циями и субпопуляцияш иммунокомнетентных клеток, наконец, цито" винами и биологически активными факторами, или гормонами иммунной системы /76, 107, 108, 147, 148, 169, 177, 188, 244/.
В эмбриогенезе большинство органов иммунной системы развиваются из энтодермы (вилочковая железа, фабривдева сумка) или мезодермы (селевенка), но не из эктодермы. 1 человека на ражшх стадиях онтогенеза" в период эмбрионального развития, лимфоидные стволовые клетки мигрируют из желточного мешка или печени плода и заселяют вилочковую железу, костный мозг* Предшественники лимуже в кровяных островках желточного мешка, периоде источником клеток^предшественников служат гемопоэтические стволовые клетки костного мозгам
Процесс созревания и дифференцировки лимфоидных клеток включает антиген^завиеимую и антиген-независимую стадии" В пер" вом случае речь идет о лимфопоэзе в центральных органах иммунной системы. В периферических органах иммунной системы — лимфатических узлах" селезенке, миндалинах, ассоциированной е кишечником и бронхами лимфоидной ткани лимфопоэз осуществляется лишь при наличии антигенной стимуляции.
Вилочковая железа у человека окончательно формируется как орган на 20®-й неделе внутриутробного развития. Уже к 14−15 неделям тимовдты человека способны к блаоттршеформации в культуре ±-п тИа?©- при стимуляции митогеном §-ГА. Первичное включение «%^тимидина совпадает по времени с окончанием клеточной диффе-ренцировка вилочковой железы и миграции Т-клеток в периферическую кровь. Секреторная гранула, содержащаяся в цитоплазме клетки тимуса, служит* источником синтезируемых «тимических факторов», как известно, изтращих значительную роль в Т-клеточной дифференцировке.
О начале синтеза иммуноглобулинов, относящихся к компетенции организма ребенка^ свидетельствует присутствие плазматических клеток в крови месячных детей.
На 10-й неделе внутриутробного развития начинается гемопоэз (в ключице плода), а примерно спустя 4,5 месяца отмечают максимум его активности, в то же время гемопоэз в эмбриональной печени становится менее интенсивным. В костном мозге гемопоэз представлен предшественниками всех рядов, а лимфцциты составляют окшео 20% всех клеток костного мозга*
Подробные сведения о развитии иммунной системы собраны в ря** де обзоров /61, 77, 149, 209/.
Значительный интерес представляют молекулярные основы цро~ цессов пролиферации и дифференцировки иммунокомпетентных клеток /100, 125, 137, 139, 152, 311/. Анализируя механизмы превращения клеток-предшественников в антителообразущие клетки (АОК), авторы обзора /148/ отмечают, что незрелые В%летш^ синтезирущие в небольших количествах вдтоплазматические или мембранные антитела, появляются уже на ранних стадиях онто- и гистогенеза. Перегруппировка Icj-генов f «включение» структурных генов иммуноглобулинов отражает определенный этап дафференцировки В^лимфецитов. Именно естественный ход дифференцировш, характерной для онтогенеза, возможен при иммунизации с последующей активацией зрелых В~кле-ток и появлением I^-синтезирующих клеток. Авторы не исключают также единый механизм превращения клеток"предшественников в АОК и запуска клеточного деления. Важная роль отводится усилению метаболических процессов, включая синтез ДНК, матричную активность хроматина, активацию генов, кодирующих синтез белков рибосом и образование полисом, определяющих формирование комплекса эндо-плазматической сети с аппаратом Гольджи* Процессам активации ан-тителогенеза и тимус-зависимого иммунитета способствуют биологии ческие эффекты цикжческих нуклеотидов и ионн Са++ и 1|++, что определяет предпосылки переключения синтеза Igl на 1ср /139,311/,
Если в качестве естественного индуктора Т-клеточной дифференцировки выступают гормоны тимуса /41, 244/, то для В^клеток эту роль может выполнять стимулятор антителопродуцентов, выявленный в культуре клеток костного мозга /55, 92, 93, 95, ПО, III/.
1.2*! Регуляция системы кроветворения
В процессе нормального кроветворения происходит постоянная смена кроветворных клонов. Отбор оптимальных, но темпу пролиферации клонов способствует поддержанию динамического равновесия в кроветворной системе, что важно как мя картины стабильно!1©- кроветворения, так и для ее восстановления после воздействия соответствующих стимулов /164, 222, 363/,
Родоначальницей кроветворения считают стволовую кроветворную полипотентную клетку-предшественник, которая, с одной стороны, обладает способностью к самоподдержанию, с другой, к диффе-ренцировке в зрелые иммунокомпетентные кжетки /10, 38, 73, 107, 108, 164/* В основе этих двух механизмов лежит система регуляции кроветворения, И хотя известно, что число кроветворных стволовых клеток, темп их пролиферации и вероятность дифференцировки находятся в организме иод строгим контролем, тем не менее возможна избыточная продукция клеток-предшественшков даже при условии отсутствия такой необходимости: феномен «неэффективного поэза», лейкопоэза в костном мозге или лимфопоэза в тимусе, гиперпродукция клеток, погибающих до достижения стадии зрелости^
Наряду с активной пролиферацией кроветворные стволовые клетки способны к интенсивной рециркуляции, что обеспечивает постоянный обмен в пределах кроветворной ткани, миграцию в жмфо-идные органы и ткани, сохранение целостности системы кроветво
Согласно предложенной модели кроветворения, самообновление стволовых клеток происходит под влиянием специального «индукто~ ра», выделяемого микроокружением кроветворных клеток /164/* Ре~ гуляция осуществляется как на уровне локального влияния микроокружения, так и на уровне не коммитированных клеток-цредшест-венников. Полагают, что каждая из стволовых клеток способна проделать по крайней мере 100 митозов, У человека общий ежедневный тт расход кроветворных клеток составляет 3.7хЮХА клеток, что соответствует 39 митозам исходной стволовой клетки. Установлено, что пролиферирующая стволовая клетка через несколько митозов переход дит в состояние покоя и начинает (функционировать другая, таким образом, смена клонов может быть обусловлена их истощением,
В кроветворной ткани человека содержатся клетки-предшественники, образующие колонии при культивировании в полутвердых средах* Метод образования колоний в агаре широко используют для определения предшественников кроветворения /25, 97/.
Жри остром и хроническом лимфолейкозе на фоне высокого содержания лимфобластов число КОЕк в костном мозге снижается вплоть до отсутствия, а в Брови значительно превышает показатель костного мозга. При ремиссии, на фоне снижения числа лимфобластов, уровень КОЕк увеличивается. Полагают, что малигнизированные клетки могут угнетать пролиферацию нормальных клеток-предшественников, в частности Ж01к /164/.
1.3. Кинетика клеточной пролиферации в норме
В организме здорового человека клеточный состав лимфоидной системы поддерживается на определенном уровне! Механизмы ауторе-гуляции координируют последствия воздействия на иммунную систему, включая антигенный стимул, влияние биохимических и гуморальных факторов.
Известно, что в оенове нормального роста и размножения клеток лежит четкая периодичность пролиферации и покоя! Начиная с классической монографии Митчисона, были изучены характеристики фаз клеточного цикла и изменения при переходе от одной фазы к другой. Термином «время генерации» (тд) обозначают период, необ-ходимыйдая прохождения одаго клеточного цикла, однако в связи с тем, что продолжительность жизни разных клеток значительно варьирует, был предложен предпочтительный термин «интермитоти-ческое время» кинетики роста и деления нормальной клетки показало * что екороеть роста может оставаться постоянной величиной, в определенные моменты уменьшаться или возрастать, а деление приводит к появлению неодинаковых по размеру клеток, В результате уже в организме здорового человека мохут значительно варьировать дефинитивные размеры и масса клеток? Многие авторы особое внимание уделяют различиям между периодом деления и периодом, известным, как «интерфаза» (период роста между клеточными делениями): из 20−24 ч клеточного цикла лишь примерно I ч приходится на клеточное деление* Продолжительность фаз клеточного цикла в норме у человека составляет: Gj- - пресинтетический перш-од между окончанием митоза ж началом синтеза JII «* 8 4f? — пе* риод синтеза ДНК — примерно 6 ч, Gg — премитотический период * около 5 ч, I ^ период деления Клетки, митоз -1ч шли менее*
Уже в начале 70-х годов были получены данные, что продолжи^ тельноеть клеточного цикла может удлиняться за счет ¿фазы, а суммарное время других фаз обычно величина постоянная! Было высказано предположение., что в изменчивости Gj- -фазы скрыты важные сведения о жизненном цикле клетки /28, 190, 191/s Именно в этот период решается вопрос о вступлении клетки в подготовительный период и собственно * -фазу с последующим синтезом и репликацией ДНЕ, Было установлено, что причиной удлинения Gj -фазы служит тот факт, что в медленно цролиферирующих нормальных тканях, а также опухолях, может содержаться значительная фракция непролифержру-ющих клеток. Итак, в зависимости от характера жизненного цикла клеточная популяция додержит как — «пролиферативннй пул» * фрак" ци©- роста (отношение пролиферирующих клеток к общему числу клеток в популяции), так и -«непролиферирущий пул», клетки, находящие* ся в «цролиферативном покое»,
На основании опубликованных данных 0И. Епифанова ж В, ВДер** ских сформулировали представление о существовании в клеточном цикле периодов покоя как особых физиологических состояний клетки* сохраняющей потенциал перехода в митотический цикл при действии адекватного стимула /231/. Вопросам кинетики клеточной пролифе"-рации посвящен обзор литературы /48/*
В норме, в пределах клеточной системы не встречаются фиксированные субпопуляции t пролиферирующие ш покоящиеся^ Клетка при соответствующих условиях может перейти в состояние покоя, а затем вернуться в клеточный цикл-' Однако покоящимся клеткам требуется более дательное время после окончания митоза для приближения к s -фазе по сравнению с непрерывно цролиферирущими клетками! Отсюда приобретает значение продолжительность врере* пликативного периода 4 между стимулом и началом синтеза ЖК, который сопровождается структурной перестройкой мембран, усилением транспорта низкомолекулярных веществ, синтеза негистоновых белков, матричной активности хроматина и активацией синтеза мШК. Эти изменения происходят до момента, названного пунктом огранив чения / restriction point / поеле чего клетка вступает в s -фазу и становится коммитированной к репликации ДНК. Если существует ингибитор, препятствующий вступлению клетки в s -фазу, то его действие лимитировано пунктом необратимости /point of no return/c другой стороны, представляют интерес данные о синтез зе в позднем пререпликативном периоде белков, выделенных из культуры митоген^стимулированных клеток ж принимавдих участие в инициации синтеза ДЕ!| В частности, речь идет о РС% /proliferating cell nuclear antigen / кислом белке, получившем название циклин, мол. масса = 36 К. который идентичен аукеилярному белку, участвующему в активации ДНК-полимеразы.
1"4. Иммунологические маркеры Т* и В*яслеток в онтогенезе 1"4*1^Т-клеточннй фенотип
Т-шгеточные предшественники & это клетки костномозгового происхождения, которые мигрируют в тимус, где и происходит их дифференцировка, «обучение» и созревание" Далее она заселяют периферические органы иммунной системы, локализуясь в тимус-зависимых зонах, составляя долгоживущий и активно ревдркулирущий пул Т-клеток" И хотя к настоящему времени накоплена значительная информация, точная природа претишческих клеток-предшественников неясна: ими могут быть и щультйпотентные гемопоэтичеекие стволовые клетки, и лимфоидные стволовые клетки, и коммитированные Т^клетки" 1ще в период эмбриогенеза в вилочковой железе жри участии типического эпителия создается особое шкроокружение для лим-фоидпнх клеток": Постепенно, за счет ЬоттЛпвэффекта и под влиянием стромальных элементов мигрирующие в тимус лимфоциты при-' обретают способность реагировать на стимулы ¡-шифоокружения, экспрессировать мембранные антигены"
Ж настоящему времени с помощью ноноклональных антител были скрыты многочисленные антигены, характерные как для стадий внут-ритишческого онтогенеза* так и для субпопулящш зрелых Т-клеток /295/" По специфичности используемые монокжоналыше антитела раз* деляют в зависимости от этапа дифференцировки Т-клеток: моноАт к антигенам тимоцитов, зрелых Т-клеток, их субпопуляций, актишро*-ванных клеток" антигенам" выявляемым на всех стадах дифференвд-ровки. К последним относят СД2 (ор 50), который идентичен «рецептору для эритроцитов барана», или Е-рецептору.
СД2 «маркер обнаруживают на зрелых Т-лимфовдтах (практичен ски на 100 $ Т-клеток, составляющих ©-коло 70 $ лимфоцитов периферической крови), 80−100% тимоцитов и 20−30 $ клеток селезенки- на большинстве тромбоцитов» а также на СДЗ~ -клетках. Метод определения: Е-розеткообразование или моноАт /303/, среди которых известны и отечественные образцы /143/. Кнастер содержит антитела, реагарувдие по крайне мере с З эпитопами антигена, причем один из них, к которому направлена большая часть антител, участвует в Е-розеткообразовании, а другой определяется только на активированных и незрелых Т-жмфоцитах- на покоящихся клетках он блокирован или слаб©- выражен. Полагают, что данный маркер принимает участие в неспецифической активации Т-клеток, что важно для про** цесса созревания тимоцитов, поскольку индукция пролиферации тиши* чесни: клеток происходит до начала экспрессии антигенного Т-кле-точного рецептора (TcR), Внеказан©- предположение, что аутокринная активация тимоцитов через механизм экспрессии Tel приводит к элиминации клеток в тимусе, а альтернативный путь активации через молекулу СД2 «к дифференцировке и пролиферации. В качестве лиган-да для 0Д2 называют молекулу ЕЕА*3. Альтернативный путь активации клеток наблюдают только при использовании двух видов моноАт к разным эштопам СЩ2/61/.
Среди маркеров зрелых f «лимфоцитов человека особое место принадлежит молекулярному комплексу ТЗ/&-, который состоит из антигена СДЗ и Т-клеточного антигенного рецептора- МоноАт кластера СДЗ реагирует с комплексом белков, представленным -, 'За -, <�ё ^цепями* % ¿цепь e этогликопротеш с мол. массой 2529 К, полипептидная часть коюрого — 16 I, S -цепь — также гликопротеин с мол. массой 20 I и полйпептидной частью 14 К, Ъ -цепь 4 это гидрофобный белок, 19 К. Антиген СДЗ эксирессирован на мембране зрелых тимоцитов и всех Т-лимфоцитах периферической крош человека! Реагирующие е СЩЗ^антигеном моноАт оказывают целый ряд биологических эффектов на популяцию Т-клеток — от индукции прожферации покоящихся Т-клеток, подавление ответа на антигены активированными Т^клетками до угнетения эффекторной функции, осуществляемой щтотдксическиш Т^клеткаш^ Блокада комплекса ТЗ/Гс антителами антаЩЗ лишают клетку отвечать на антиген.
Другой компонент этого комплекса, Т-клеточный антигенный рецептор (TcR) 4 это гетеродимер с мол. массой 90 К, состоит из 2 полипещщных цепей с мол. массой 43 и 51 К. Обе цеш содержат вариабельный и константный участки /299/" Выявлено 3 гена Т-ре-цептора, кодирующие оС г fo ж X -Депи. В каждом из: .них определены? — (вариабельный), j — (связывающий) и. (константный) сешенты. Кроме того, для fo -цепи (хромосома 7) дополнительно Д-сегмент. В онФогенезе экепрессируетея ^ ¿ген, затем Д, далее аО г В процессе экспрессии гены Т-рецешюра подвергаются перестройке, в результате которой последовательно объединяются Д* 3, Т'.* и СР (c)егменты| В мех^зме генной реаранжировке участи вуют определенные типы ШК, а также ДНК-ферменты, в частности эндонуклеазы!аранжировка г^ов ^ -цепи Т-рецептора может быть ассоциирована с реаранжировкой Ij-генов /78/^ В связи с этим f ^ не может служить маркером при установлении линейной принадлежности клетокщ, но позволяет опредежть жх клонажьность /306/. Установлено, что в тимоцитах содержится значительное количество иРНК д~цеш, Было доказано также существование дельта-цепи рецептора, 40 К, которая присутствует в составе нековалентно связанного димера с? -цепью. В периферической крови циркужруют Т^клетжи с антигенными рецепторами, состоящими из и пей, до Ь% клеток экспрессируют рецептор типа ос -Д ж ¿"-дельта^
К штигенам, выявляемым не зрелых Т-клетках, относят Щ5 /14, 61, 256/. Это шикопротеин с мол. массой 67 К, который определяется на мембране тимоцитов, причем на поздних стадиях даффе* ренцировки клеток в тимусе. Наряду с этим маркер экспрессируется в незначительном количестве эти клетки присутствуют в лимфатических узлах /210/. Физиологическая роль Щ5 обсуждается- увеличевета /256/.
На зрелых Т"*клетках с разной степенью выраженности (до 85%) определяется СД7-антиген. Его мол. масса, измеренная разными методами, соответствует показателям 40 и 41 К, что характеризует антиген как дисульфидно^связанный димер. Его присутствие доказано на тимоцитах, причем, что следует подчеркнуть, это наиболее ранний маркер Т^клеточного онтогенеза. Наряду с протимоцитами и Тэдютзшш моно&т к СД7 реагируют с клеткаш фенотипа ни-Т/ни~В. В делом, детальный иммуношорфолошческий анализ лимфождвой ткани человека продемонстрировал ограниченность СД7~эксирессии клеткаш Т*ряда Д4, 61/.
Представляется интересным факт, что в онтогенезе СД7 экспресс сируется до реаранжировки генов Д-цепи Т-клеточного рецептора, что может ассоциировать с нарушением процесса пролиферации и дафференцировки Т^аимфоцитов /295/.
Значительная роль в фенотипическом репертуаре нормальных Т-клеток принадлежит антигенам СД4 ж СД8, с помощью которых идеи"* тифищруют клетки иммунорегуляторного звена хелперы/жндукторн и супрессоры/цитотоксические клетки /302/. Соответствующие сведения суммированы в обзорах литературы /14, 61/. В онтогенезе СЩ4-анти-ген, мол* масса 55 К, эксггрессируется на всех лимфоцитах, однако верхностннх внявлен в эибрйетальвой селезенке, что, как пола* гают процесс становления иммуяокомпетентности плода* Кроме того, затем на части клеток утрачивается и сохраняется на клетках с фенотипом СДб"*, Его обнаруживают примерно на 2/3 Т-лимфоцитов периферической крови здоровых лиц. Наряду с этим в норме на единичных Т-клетках периферической Крови и костного мозга экспрес-сируются одновременно оба маркера. При изучении структуры СЩ4-маркера было установлено, что внеклеточный участок состоит из 4 последовательно соединенных сегментов, кодирующие гены которых относятся к ауперсемейству 1^-генов, При контакте с антиген" презентирущей клеткой СД4-маркер служит участком связывания не" полиморфных детерминант белков главного комплекса шстосовмести-шоети II класса (1а-Аг). Ген, контролирующий продукцию антигена СД4, локализован на хромосоме 12. Данные указывают на то, что одним структурным геном контролируется экспрессия эпитопов антигена СД4 на- лимфоцитах и моноцитах, однако в последнем случае экспрессия выражена довольно слабо. Клетки-хелперы могут быть определены с даишда, отечественных Фбразцов ноноАт ИЮ-49 1рп<�шша, которые обладают отличительными свойствами от известных моноАт к СД4 /13, 14/.
Фенотипические, функциональные и внутриядерные характеристики иммунокомпетентных клеток при лимфопролиферативных заболеваниях (реферат, курсовая, диплом, контрольная)
Результаты исследования проб периферической крови с помощью тестов I уровня показали, что примерно в 1/3 случаев ЛГМ отмечается лейкой и в 2/3 случаев лимфопешя. По уровню Т-лимфовдтов больных детей можно разделить на 2 подгруппы: Iс нормальным числом Т-клеток, 2- сколичественный Т-клеточным дефицитом, ¼ обследованных. В последнем случае, как было выше указано, лимфоциты были чувствительны к обработке тактижином 1п тЗ/Ьго.
1. Абелев Г .И. Эмбриональные антигены в опухолях. Анализ в системе альфа-протеина. // 1 кн.: Опухолевый рост как проблема биологии развития. М.: Наука. 1979. * С.148−173.
2. Абелев Г. й. Эмбриональные антигены и онкогенез. // Журнал Ве. Химич* об-ва им. Д. И. Менделеева. 1986. -13. С, 318 326.
3. Агеенко А. И., Ерхов В. С. Роль эмбриональных опухолево-ассо-циированных антигенов в иммуностимулядии роста опухоли. // Экспер.онкол. 1979. * 1 I. «С.15-*37,.
4. Агеенко А. И., Ерхов В. С. Онкогены и канцерогенез. // Вопросы онкол. 1982. — № 10. — 0.114*12©.
5. Агеенко А. И. Онкогены и канцерогенеза I.: Медицина,? 1986. 256с.
6. Агеенко А. И", Ерхов В. С., Волкова 1.1. Иммунитет и канцерогенез. // В кн. Материалы Жервог©иммунологического ©-¡-¡-езда" 1. 1989. — С.6.
7. Алексеев Воронцов И. Л. Лейкозы у детей. Л.: Медицина. -1988. 248©.
8. Алмазов В.А.* Цвейбах А. С., Гольдман Е. И., Ивасенко И. Н. Применение ишун (c)л (c)шческих методов при исследовании больных с заболеваниями системы крови. // Гематол. и трансфузиол. -1984* * тШИ. I 2." С.7−12.
9. Арион В. Я. Пептиды тимуса: практические аспекты использования в медицине и ©-ельешм хозяйстве. // Вкн. Итоги науш и техника" ВИНИТИ. Иммунология. — 1988. т.26. — С.18791.
10. Афанасьев Б. В., Алмазов В. А. Родоначальные кроветворные клетки человека: физиология и патология. Л.: Наука. 1985. -204с.1. Ашарин И. П. Молекулярная биология? Л?: Издай®-©- «ИТ» 1977″ 350с.
11. Барышников А. Ю., Кадашдзе 3? Г*> Щахонова Л. А?, Тушцын Н. Н. Иммунологический фенотип лейкозно! клетки. М" — Медицина. * 1989. 240 с.
12. Батчер Э. С., Вайссман И. Л. Лимфоидные органы и ткани? // В кн. Иммунология иод ред. У.Пола. Я М,: Мир.? 1987. 4 т.1. «С.173−203?
13. Бейли Д. Методы химии белков* М": Шр. * 1965. С"226*228.
14. Белшрылов Г. А?, Попов Б.1? Взаимодействие тималина с лшй фоидными клетками различного происхождения in v-4zoж in vivo, // Бвлл? экспер. биол. а меж? * 1983? * & 6. С"95−96.
15. Блюгер А.Ф." Векслер Х. М., Новицкий И. Н. Клиническая логия инфекций. Рига: Медицина. 1980. — С.98−99.
16. Ботвиньева В. В., Михайлова 3.1." Михайлова Г. А. Оценка Т-, Ви ©-^лимфоцитов у здоровых детей в возрастном аспекте. // Лаб"дело- «1982» «C.IIMISi.
17. Бутенко Г. М. Иммунитет f старение. // Вкн. Итоги науки и техншш Иммунология. — 1983. — т.12. — С.86−102.
18. Бутенко З. А., Барановский М.А." Науменко О .И. Лейкозные клетки: происхождение" ультраструктура, дифференцировка. -Шев": Наукова думкам * 1984. * 210 с.
19. Владимирская Е. Б., Тарубарова НШ Острые лейкозы и шпоплай" зии кроветворения у детей (кинетические и иммунологические механизмы развития). М.: Медицинам • 1985. * 208с.
20. Вольпе П. Биохимия клеточного цикла, М.: Мир. пер. е англ, 1979. 94с. — ¦
21. Воробьев А. И. Вопроса клоновой теории лейкозов! // Проб л: гематол, и шрелив. крови, & 1965. I 2* СД4й22;
22. Воробьев А. И., Чертков И.Д." Бриллиант М. Д. Классификация опухолей системы крови гемобластозов, // Арх, нат (c)логйи. 4 1976. — т.38. № 2, — С.9−23.
23. Воробьев А. И. Трансфуэкологические проблемы современной терапии гемабластозов // В кн. Материалы Ш Вс. съезда гематологов и трансфузиологов. Киров, — 1991″ - т.1. — С, 6−7.
24. Вотрин И. И., Ходарев H.H., Баснакьян А. Г. Эндонуклеазы как инструмент исследования структурно-функциональной организации хроматина.: // Вестн.-АШ СССР. 1983. В 3. — С.88−95.
25. Георгиев Г. П., Бакаев В. В. Три уровня структурной организации хромосом эукариот. // Молек.биол. 1978.-т.12. -16.-C.I205-I230.
26. Глузман Д. Ф., Сидоренко СШ., Жадгорная В.А." Цитохимия и иммуноцитология злокачественных иммунопролиферативных заболеваний. ф Наукова думкам — 1982. — С.110−199,.
27. Головистиков И. Н. Отторжение стволовых кроветворных и опухо*-левых клеток родительского фенотипа. // В кн.: Роль ствол©-" вых клеток в лейкозои канцерогенезе^ «Биев.—1977. С. 63.
28. Гриневич Ю. А., Каменец Л, Я. Результаты и перспективы применения тимозина с целью рефляции системы иммунитета при различных патологических процессах и состояниях. // Журн. мик-робиши 1979. «*¦ 12. — С.9−15.
29. Гурбанов В. П., Куатли. М.В.Р, Суман М.А. Ю. Еще один критерий разнокачественноети зрелых узкоцитоплазменных лимфоцитов здорового человекам // Пробл.гематол. и перелив.крови. 1970. -тД5. # I 8- - 0.26−29. .
30. Деев СЛа Стратегия исследования иммуноглобулиновых генов лимфоидных клеток, В кн.: Материалы I Вс. иммунологического съезда! I. 4 1989. т.1. С. 71.
31. Денееюк А. И., Завьялов В. Ю, Завьялова Г. А. Теоретическое структурно-функциональное изучение интерферонов и пщтер^ фероноиодобнш: белковw //В кн. Материала Первого иммунолог гического съездам *> МосквайДагомнсг Ш68*.
32. Домашенко А. Д., Животовский Б. Д., Уманский С. Р., Хансон К. П. «Биосинтез белков хроматина в тимоцитах облученных крик./// Радиобиол. * 1987. т.27^ й * 2. * C. I60-I65.
33. Дыша В. П., ред. Цдтогенетические исследования при системных заболеваниях крови. Л.: Медицина. 3976. — 280с.
34. Епифанова O.H.v Терских В. В., Полуновский В. А. Регуляторные механизмы прожферации клеток. В кн.: Общие проблемы физико-химической биологии. Жтош науки и техники. М.- 1989. -TSIOI 'Ф 150с1.
35. Ершов Ф. И., Новашгский A.C. Интерферон и его индукторы^ М.: Медицина. 1980. — 176с.
36. Жемалетдишв Рак как явление регрессивной морфоэнерге-тической эволюции тканей и прогрессивного отбора клоногенных клеток. Труды ЕазШЙ онколе и радиол" Алма-Ата.~1986. 22с.
37. Зарецкая Iii" Клиническая иммуногенетика. I.: Медицина. -1983. — 208с.
38. Зарецкая ШЮ, Абрамов В. Ю. Новые антигены тканевой совмес- ^ тимости человека. М.: Медицина. 1986. — 176с.
39. Загула Д^Г. Угнетение продукции ретрошрусо®и индукция фер&ментов интерфероном в культуре машиной лимфомы. // В кн.:Вирусы и вирусные заболевания. Ш УССР. Сер, Общая вирусология. вып. 15 * Виев*: Здоров'- 1987. — С.26−29.
40. Захарова Л. А., Петров Pli." Сергеев Ю. О" Стимулирущее действие гуморального фактора костного мозга на продукцию антител в системе in wo. // Докл. АН СССР. 1978* т*243*? M 5. — C. I327-I329.
41. Збарекий ЖЖ Общие черты организации ядер опухолевых клеток. // Вести? Ali СССР. 1982, — i 3. — С. 3−10.
42. Збарский И .Б. Организация клеточного ядра. М.: Медицина. -> 1988. * 368e?
43. Зильбер I.A., Ирлин И. С, Вкселев §?1. Эволюция вирусогене-тической теории возникновения опухолей- -1.: Наука* 1975. 343 с.
44. Зимин Ю.й. Стресс: иммунологические аспекты. // В кн. Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Иммунология. I983.-T.I2.-C.4I-62*.
45. Зотиков Е. А" Аутолимфоцитотоксины как возможный фактор холо-довой шмуноеупреесии. //1 кн* Итоги науки и техники* ЗШНИЙ. Иммунолошя" - 1983. — тД2"< - СД25−236,.
46. Ковалева Л. ТСовременное состояние проблемы лечения острого лейкоза^ // Гематол^ и трансфузиол.- 1985.—№ 4. С.3−8.
47. Ковалева Л. Г., Бычкова С. Н. Прогностические факторы течения хронического лимфолейкоза. // В кн. Материалы Ш Вс. съезда гематологов и трансфузиологов. Кирова I99I.-t.I.-C.I43-I44,.
48. Кбвальчук Л. В., Чередеев А. Н. Концептуальные проблемы в клинической иммунологии. В кн.: Материалы Первого Вс^иммунолош-ческого съезда. 1989. — М. — т#21 G-2I9.
49. Ковальчук Л. В., Чередеев A.H. Актуальные проблемы оценки иммунной системы человека на современном этапе. // Иммунология. 1990. — 1 5." С.4−7.
50. Когарко И. Н. Пролиферация и дафференцировка лимфоцитов при хроническом лимфолейкозе. // Эксперт онколог. 1990. тЛ 5. Ш4&*4В4 — '.
51. Козинец Г .И., Лезшнская 1.1., Жерсина Клетки Сезари. // Проблемы гематол. и перелив* крови. 1980. -М.-С. 44−49.
52. Козинец Г .И., Симоварт Ю. Поверхностная архитектоника клеток периферической крови в норме и при заболеваниях системы кровнаТаллинн*: Валгус. 1984. П2с*.
53. Козлов В? А. В%шф (c)цщты и прожферативныйответ стволовой кроветворной клетки при антигенном воздействии? // Докл. АН СССР. ~ 1986. т.286. пН, — С. 239.74? Косяков П*Н" ., Косякова Н. П. Антигены опухолей человкка. М?: Медицина. 1985? 310с.
54. Кузнецов В? П. Интерфероны как средство имщуномещуляции? //. Имв^нолошя.1 • 1987. $ 4. — С.30Ч54.
55. Кульберг А. Я. Регуляция иммунного ответа. М.: Медицина? * 1986. — 224с*77? Купер Э. Сравнительная швдунология! II: Пир* пер! о англ? -422с.
56. Кэмат Д., Мазур А?, Линч Р. Г. Генная перестройка в человечек ских опухолях: диагностические маркеры клональности и дифференцирован? // Иммунология. 1987. — № 5. С. 28−31.
57. Лешщдер Л1 Биохимия. М.: Шр^ * 1974? «* 240 с*.
58. Мазуренко 1.1. Что дала онкологии вирусная теория происхождения шухояей- // Вопр. онкола 4 1982; Ж 5- - C.7-I2.
59. Манько В. М. Субпопуляции лимфоцитов и их взаимодействие. // Журн. Вс.Хим.обш. 1982. — т.ХХШ. — Л — С, 29−37.85- Манько В. МАнтигены и рецепторы Ти B-лимфоцитов человека. // Иммунология. 1987. — Ш 5. — C. I5−28.
60. Маркова Т. П., Чувиров ГШ. Иммунологическая и морфологическая диагностика вариантов хронического лимфолейкоза. // Иммунология. # 1990. f 4. — С.33−37.
61. Махонова Л. А., Гаврилова И. Ш., Кузнецов В. П. Предварительные результаты применения лейкоцитарного интерферона при лечении острого лейкоза у детей-? // Гематол. и трансфузиол.? 1983. -$ 12. Cv8"I5.
62. Махонова Л. А. Иммунотерапия и шщунокорреквдя в программном лечении гемаблаетозов у детей, j/ Гематол. и трансфузиол^ -1984. т.XXIX. — Ш 2. — С.3−6.
63. Николаева Н. В., Азизов Ю? М., Алещенко А. В*, Семенова Л. П. М^кулярио^иашжчеекие и цитологические аспекта лимфо-лейкоза. ~ М.: Наука? 1981? — 0.35−68*.
64. Островский А. М., Прянишников В*А?* Афанасьев B.B.t Бала* ян III. Экспрессия онкогенов в норме и при различных заболеваниях системы крови у человека? // Тер. архив? 1989. -«* № 7. IC. II-I3.
65. Паносян Г. А. Структура и функция гистонов.- Ереван.: Изд-во Ереван. Ун-та. 1978. — С.32−75.
66. Петров Р, В., Хаитов P.M., Манько В. М., Шхайлова I.A.
67. Контроль и рефляция иммунного ответа. М.: Медицина. А 1981? — 311с?
68. Петров Р. В? Иммунология? М?: Медицина. 1982. 368с.
69. Санникова Н. Е., Стефани Д. В. Исследование количества сывороточных иммуноглобулинов классов А, М,§ у здоровых детейв возрасте от I года до 14 лет. // Педиатрия.' Е974. ИЗ. — С .32*36.
70. Сапожникова H.A." Ромм Е. И", Иванов Г*С- # Ткелашвшш Л. К., Воробьев В. И. Сравнительное исследование нуклеосомных частиц хроматина норяальшхи опухолевых клеток. // Мол.биол. -1988. ^ т-22- вш.5- «С|.
71. Сейц И. Ф. t Князев П, Г, Молекулярная онкология, Л/: Медицина.' - 1986. — 340с.
72. Семенова Л. П., Николаева HL.B. Соотношение ДНК, РНК, гисто-нов и негистоновых белков в ядерных фракциях лимфоцитов лимфы крупного рогатого скота в норме и при лимфолейкозе.// Известия Ш СССР.: Сер. Биологши # 1977, $ 6. -С, 922−925,.
73. Сидорова Е. В. Гены иммуноглобужнов. // Успехи соврем, биол, 1982, — т. 94, — вып, 1 (4), — С.38−50.
74. Сидорова Е, В, Молекулярные механизмы биосинтеза иммуноглобужнов. // Журн. Вс, хим, об-ва,! 1982. — т.ХХУП. -14." С.12−20.
75. Спивак И. Я., Лисовенко В. Г, Иммуномодужрущие свойства интерферона. // ЖМШ «1982. * $ 7. С.21−27,1331 Спирин А. ССпектрофотометрическЬе определение суммарного количества нуклеиновых кислот. // Биохимия. 1958. — т.23.-С.656−662.
76. Степаненко Р. Н. Клиническое использование шелошда. //В кн. Итоги наукг и техшжи^ ВИНИТИ! * Иммунология. 1988.-Т.26. — С.192−200.
77. Татарская Р. И. Нуклеазы. Биологическая роль. // Мол.биол. -1986. т.Ю. —? 2. — С.235−260.
78. Федоров H.A. Регуляция пролиферации кроветворных клеток. -И": Медицина*? 1977. % 158с,.
79. Федоров H.A. Структура ДНК и трансформация клетокМ: Медицина, — 1983* * 156с*риферической крови человека под действием эндогенных и экзогенных факторов* // Гематол! и трансфузиол. «1985. -16. С.50−56.
80. Фиалков П. Д* Клональное и стволовое происхождение новообразований клеток крови, В кн.: Современная гематология и он~ кология. М, —: Медицина. — 1982. — С. 12−54*.
81. Филатов А*В, Бачурин П. С, Маркова H ¿-А., Сурнакова Н. Е* Панель моноклональных антител против антигенов лимфоцитов человека. // Эксперим. онколог—1989. т.Н.- № 2.— С.28−32.
82. Фокина Т. В. Иммуноглобулины у детей в норме и при патологии. // Вестн. АМН СССР. 1978. — «7. — С.34−44*.
83. Фриденштейн А, Я, Лурия Е, А, Клеточные основы кроветворного микроокружения" М,: Медицина, — 1980* - 215е*.
84. Хейхоу Ф.Дж., Кваглино Д| Гематологическая цитохимия. ~ Ш: Медицина.* 1983. — 340с.152! Хесин Р. Б. Непостоянство генома. Ш: Наука!-* 1984. 210с.
85. Ходарев Н! Н!, Баснакьян А. Г., Вотрин И. Й., Дебов С"С. Обнаружение эндонуклеазной активности и некоторые особенное. ти аутолиза хроматина в изолированных ядрах мозгам // Биохимия* т 1979. т.44. * 0*622*630.
86. Ходарев H.H., Соколова И. А., Александрова С. С., Волгина В. В., Вотрин И.1. Получение Са/М^-зависимой эндонуклеазы клеточных ядер как основного компонента нуклеазного комплекса хроматин на лимфоцитов! // Бшл. эксиер*биол! и мед^ 1987.$ 3. С".
87. Чередеев АШ. Количественная и функциональная оценка Ти В «чжШтем иммунитета у человека! В кн.: Общие вопросы патологииИтоги науки и техники. ВИНИТИ- 1, — 1976. -т.4. — С.124−160.
88. Чередеев АШ-, Зимин Ш, Ейрзон С.С." Круглова Г. В. Клинико-иммунологичеекая характеристика лимфосаркомы" // Проблемы гематол. и перелив^ i^obhw 1980. Ш 10. С.19−24.
89. Чередеев А. Н. Методыошибки и клинические показашя к лабораторным и иммунологическим йшзледованшм- // Лаб. дело. 1989; * Л 12. — С.4−13.
90. Чередеев А-Н. «Ковальчуж Л. В., Лойухин Ю. М., Петров Р. В., Архангельская Е. В. Оценка иммунологического статуса человекаМетодические рекомендации. Составлены каф. и отдел, иммунологии. Утверждены®РСФСР. -M. 1980.
91. Чередеев АШ" Потапова А. А1> Черменева Л. М., Левша З. М. Регуляция пролиферативной и супрессорной активности лимфоцитов периферической крови человека рекшбинант* ным dr-интерфероном- // Жаб дало- 1987. & Ш 9. 4С.685−688.
92. Шабалш В. Н., Серова ЛЩ? Тканевые антигены как показатели резистентности или предрасположенности человека к патологии? // В кн.: Итоги науки и техники? ШШТИ? Иммунология? 1986. — т.15. — С-92-£08*.
93. Шебалин В. Н., Серова Л. Д. Клиническая иммуногематология? М.: Медицина. 1988. — 312с? ;
94. Шайот B.C. Белки и опухолевый рост. // Вестн. АМН СССР. Л 1982? A3. — С.22−28.B.C., Мусатов М. И. человека1?1. Шергин С.М.н, Щубинский 1*3?, Влияние тимозина на субпопуляции ',/, уНго и Бшд# экспери. TI89I J 5. # C. I924I94*и мед,.
95. Яворский 1*11, Яворский Л*Л, Интерферон в терапии гемо* бластозов, // Тер.архив. * 1989* $ 10. — С.33−39.
96. Ярилин А. А* Регуляция // Ищунология. 1987. — $ 4. — С. 5−13.
97. Ярилин A.A., йгрошиченко И .В., Никонова М.#., Михна 1.Г., Рябинина И. Д. Взаимосвязь между структурой тимусных пептидов и их действием на клетки Т-ряда. // В кн.: Итош наукии техники, U т.26. С, 52−60,.
98. Aisenberg A., Bloch K, Immunoglobulins on the surface of neoplastic lymphocytes chronic lymphocytic leukemia. // Hew.Engl.J.Med" 1972. — Vol.287. — Ho.6. — P.272−276.
99. Aisenberg A.C., Wilkes B. Lymph node H? cells in Hodgkin*s disease: analysis of suspensions with monoclonal autibody and rosetting techniques. // Blood. 1982. — Vol.59. -P.522−527.
100. Aiuti P. Identification, enumeration and isolation of B and T lymphocytes from human peripheral blood. Report of W.H.O. I.A.R.C. // Scand.J.Immunol. 1974. — Vol.3. — P.521−546.
101. Arnlot P.L., Unger A, Binding of PHA to serum substances and inhibition of lymphocyte transformation in Hodgkin*s disease. // Clin.Exp.Immunol. 1976. — Vol, 26, — P.520−527.
102. Anderson K, C, Boyd A#W., Fisher D.C., Leslie D., Schloss- -man S. i1., Nadler L. M, Hairy cell leukemia: A tumor of pre-plasma cells. // Blood, 1985. — Vol.65, — No.3. — P.620−629.
103. Arends M.J., Morris R. G, Wyllie A.H. Apoptosis: the role of nucleases, // Amer.J.Pathol, 1990. — Vol, 136. — Ho.3.P.593−608.
104. Arnold A., Cossman J", Bakhshi A., Jaffe B.S., Waldmann T.A., Kosmeyer S. J, Immunoglobulin gene rearrangements as unique. clonal markers in human lymphoid neoplasms. // N. Engl, J.Med. 1983. — Vol, 309. — P.1593−1599.
105. Aronson I.K., Soltani K. Chronic mucocutaneous eandidosis: a review. // Mycopathologia. 1976, — Vol.60. — P.17−25.
106. Arrenbrecht S. and Heider S. DNA-abnormality in hairy cell leukemia, // Hemat.oncology. 1987. — Vol.5# - P.1−7*.
107. Astaldi G, Tupuz U. Thymic hormone in T-cell maturation andclassification of acute lymphocyte leukaemia. // Boll.Inst. Sieroter, Milanese. 1977. — Vol.56. — Ho.1, — P.64−69,.
108. Bach J.P., Dardenne M" ihymus dependency of rosette forming cells. Evidence of a circulating thymic hormone. // Transpl. Proc. 1972. Vol.4. — P.345−350.
109. Baserga R. Biochemistry of the cell cycle: areview. // Cell, and Tissue Kinet. 1968. — Ho"1HZ — P.167−191.
110. Baserga R. The Biology of cell reproduction. // Haward Univ. Press.> 1985. 251p.
111. Basso G., Capuzzo P., Simoni J. et al. Immunocytochemical-evidence of common-ALL antigen in null-ALL. // Scand. J, Haematol. 1985. — Vol.35. — Ho*- P.536−542.
112. Berger C.L., Warhurton D., Rdafat J., Lo Gerfo P., Edelson R.L. Cutaneous S-cell lymphoma: neoplasm of T cells with helper activity, // Blood, 1979. — Vol, 53. — N0.4.P.642−651.
113. Bloomfield C.D. Glucocorticoid receptors in leukemia and lymphoma. // Clin.Ohcol. 1984. — Vol.2. — P.323−328.
114. Bollum P. Terminal deoxynucleotidyl transferase as a hematopoietic cell marker. // Blood, 1979* - Vol.54. — P.1203−1215.
115. L. Borello and L. Sen, T cell surface markers on lymphoblastic from acute lymphocytic leukemia. // J. Immunol, 1973. -Vol, III. — Ho, 4, — P, 1257*1260, /.
116. Borowitz M.J., Bousvaros A., Bryaes R. K, Monoclonal autibody phenotyping of non-Hodgkin's lymphoma. // Amer.J.Pathol. -1985. Vol* 121. — P.514−521.
117. Boumsell L", Ooppin k*, Pham D. An antigen shared «by a human T cell subcet and B cell Chronic lymphocytic leukemic cells, // J.Exp.Med. 1980. — Vol.152. — P.229−239.
118. Boyum A. Separation of leucocytes from blood and bone marrow. // Scand. J.Clin.Lab.Invest. 1968. — Vol.21* - Suppl.97. -P.77−89.
119. Braylan R.C., Diamond Z.W. Flow analisis of hairy cell leukemia. // leukemia Res. 1980. — Vol.4 — No"1″ - P.177−183.
120. Bremer K. Cellular renewal kinetics of malignant Non~Hodgkin*s lymphomas. // In: Recent results in cancer research. Lymphoid neoplasias II Ed.G.Mathe, Springer-Verlag Berlin, Heidelberg Ho.4. 1978. — P.5−11. .
121. Brouet J. C*, Seligmann M. 2he immunological classification of acute lymphoblastic leukemias. // Cancer. 1978. -Vol.42. — P.817−827*.
122. Brouet J"G", Prend’homme J. i1″, Penit C. Acute lymphoblastic leukemia with pre-B-cell characteristics. // Blood# 1979.Vol.54. P.269−273″.
123. Brouet J*, Rabian C, Gisselbrecht G. Clinical and immunological study of non-Hodgkin T-cell lymphoma. // Brit.J.Haemat. 1984. -Vol.57. — Ho.2. P.315−327.
124. Brown G. A*, HallC.L., Long J" Circulating immune complexes in Hodgkin’s disease. // Amer. J.Med. 1978. — Vol, 64"P.289−294.
125. Burke D., Veomett G. Enucleation and reconstruction of inter-feron-producing cells* // Proc.Nat.Acad.Sci. FSA. 1977″ -Vol.74. — P"3391−3395″.
126. Burgoyne L.A., Hewish D.R. The regular substructure of mammalian nuclei and nuclear Ca-Mg-end (c)nuclease, // Cell nucleus* Ed.H.Busch. H. T, e. a, 1978. — Part A. — P.48−75″.
127. Caligaris-Cappio P., Janossy G# Surface markers in chronic lymphoid leukemias of B cell type. // Seminars in Hematology. 1985. — Vol.XXII. — No.1. — P.1−12.
128. Caligaris-Cappio P., Riva M#, Tesio L, Human normal CD5* Bv lymphocytes can be induced to differentiate to CD5*~ B lymphocytes with germinal center cell features. // Blood. 1989. -Vol.73. — P.1259−1263.
129. Care A., Gianetti L., Giampaolo A., Sposi 2J.M. Translocation of C-myc into the immunoglobulin heavy-chain locus in human acute B-cell leukemia. A molecular analysis. // SMBO J, -1986. Vol.5. -P.905−913.
130. Caroil A"J., Crist W.l., Parmley R.T. Pre~B cell leukemia associated with chromosome translocation 1:19. // Blood. -1984* Vol.63. — P.721−724.
131. Carter A, Silviani I., Tatarsky I., Spira G. Impaired immunoglobulin synthesis in multiple Myeloma: A B-cell dysfunction, // Amer.J.Hematology. 1986. -Vol.22. — P.143−154*.
132. Chen Sh, Srivastava S., Chen S. Difference in chromatin from normal and leukemic human cells as shown by digestion with restriction nucleases. // Pebs.letters. 1983″ - Vol.61. -Io.2* - P.217−220.
133. Gleary M.L., Meeker (E.G., Levy S, Lee I., Trela M", Sklar J., Levy R. Clastering of extensive somatic mutations in tJae variable region of an immunoglobulin heavy chain gene from a human B-cell lymphoma. // Cell. 1986. — Vol.44. — P.97−106.
134. Clement P. Treatment of multiple myeloma. // Schweiz. Med. Wschr. 1986. — Vol.116. — P.230−238.2+.
135. Cohen J.J., Duke R.G. Glucocorticoid activation of Ca dependent endonuclease in thymocyte nucle: leands to cell death. // J.Immunol. — 1984. — Vol.132. — No.1. — P.38−42.
136. Cooper D., Petts V., Luckhurst E., Biggs J.C., Penny R. T and B cell populations in blood and lymphnode in lymphopro-ly-ferative disease. // Brit, J.Caucer. 1975. — Vol.31. -No.5. — P.550−558.
137. Crist W.M., Grossi C.E., Pullen J., Cooper M."D# Immunologic Barkers in Childhood Acute Lymphocytic Leukemia" // Seminars in Oncology. 1985. — Vol.12. — Ho, 2. — P.105−121.
138. Cronkite E.P. Analytical review of structure and regulationof hemopoiesis. // Blood Cells. 1988. — Vol.14. — P.313−328.
139. Dickinson A.M., George S., Troctor S.G. T-cell subpopulations in CLL: methods of 3?~cell enrichment artificially alter-proportions of 0KT4 and 0KT8 positive cells. // Clin.Exp.Immunol. 1984. — Vol.54. — P.525−531. .
140. Dieter R.H., Campen T. J, Ramarli A, Molecular aspects of human 5 lymphocyte antigen recognition. // Transplantation. -1985. Vol.39. — No.6. — P.571−582.
141. Drexler H.G., Menon II., Sagawa K. et al. Phenotyping of malignant hematopoetic cells. Analysisof 12 000 cases of leuke-mia-lymphoma. // Blut. 1986. — Bd.52. — No.2. — S.99−110.
142. Duke R.C., Cohen J.J. IL-2 addiction: With drawal of growthfactor activates a suicide program in dependent T cells. // Lymphokinehes. 1986. — P.289−299.
143. Duvall E., Wyllie A.H. Death, and the cell // Immunol*foday. -1986. ^ Vol.7. Ho.4. — P.115−119.
144. Sdelson R.L., Fink J.M. The immunologic function of skin. // «Sci.Amer, n 1985. — Vol.252. — No, 6. — P.34−41.
145. Epifanova 0,1., Terskikh V.V. On the resting. periods in the cell life cycle. // Cell tissue kinetics. 1969* - Vol.2. -P.75−82.
146. Foon K.A., Todd E.F. Review: immunologic classification of leukemia and lymphoma. // Blood. 1986"Vol.68, 4 P.1−20.
147. Foon K, A, Interferon therapy of lymphoproliferative disorders. // Semin.Hematol. 1986. — Vol.23. — P.10−16.
148. Fu S.M., Chiorazzi K#, Kunkel H, G, Differentiation capacity and other properties of the leukemic cells of chronic lymphocytic leukemia. //Immunol, Bev, 1979# - Vol"48, — P.23−24″.
149. Germain R.U. Antigen processing and CD4+ T cell, depletion in, AIDS. // Cell. 1988. — Vol.54., — P.441−444.
150. Golding B., Golding II, .Lomnitzer RV-Production of leukocyte inhibitory factor (LIP) in Hodgkin’s disease* // Clin, Immunol, Immunopathol. 1977. — Vol.7. -r P. 114−122″.
151. Goldstein A.L., Thurman G. B, Cohen G. H, Hooper J.A. The role of thymosin and the endocrine thymus on the, outogenesjls. and f function of T-cells. // In: Mol. approaches Immunology. -1975″ Vol.9. — P.243−265.
152. Golomb H.M., Catovsky D., Golde D*W, Hairy cell leukemia:, afive-jear update on seventy ona patients. // Ann*Intern* Med*.-.1983. — Vol.99. — P.485−486.
153. Greaves M. F, Analysis of the clinical and biological significance of lymphoid phenotypes in acute leukaemia. // Caucer Res. 1981. — Vol.41. — P.4752−4766.
154. Greenberg J. M, Quertermons 3?., Seidman J. G, Kersey J.H.. Human T cell j-chain gene rearrangements in acute lymphoid and nonlymphoid leukemia: comparison with the Q} cell receptor B-chain gene. // J.Immunol. 1986. — Vol.137* - Ho.6, -P.2043;2049*.
155. Gupta S", Grieco M. H, Rosette formation with mouse erythrocytes: probable marker for human B lymphocytes. // Intern. Arch. Allergy appl. Immun. 1975. — Vol, 49. — P.734−742*.
156. Ha K., Minden M, Hozumi N, et al. Phenotypic heterogenety at the DNA level in childhood leukemia with mediastinal massa. // Gaucer. 1985. — Vol, 56. — Ho, 3, — P.509−513. .
157. Hall J.M., Cole R. D, Modulation in proportions of HI histonesubfractions «by differential changes in synthesis and turnover during butyrate of neuroblastoma cells. // Biochemistry, -1985. Vol.24, Ho.26. — P.7765−7774.
158. Hanchock R., Ryser H. Histones in prophase and their possible role in nuclear membrane breakdown, // Nature. — 1967, -Vol.213. Ho.5077. — P, 701−702.
159. Harris J., Copeland D. Impaired immunoresponsiveness in tumor patients, // Ann.H.Y.Acad"Sei. 1974. — Vol.230, — P.56−85.
160. Hassan J., Peighery C, Bresnihar B. Increased CD5+ B cells in patients with infections mononucleosis. // Br.J.Haematolo-gy. 1990. — Vol, 74. — P.375−376.
161. Hayward A.R., Lawton A. R, Functional immaturity of human new born I and B lymphocytes. // J, Immunol. 1977, — Vol.119″ -Ho.4. — P.1213−1217,.
162. Head D.R., Savage R.A., Cerezo L. et al. Reproducibility of the Prench-American-British classification of acute leukemia: the South West oncology group experience. // Am.J.Gematol. -1985. ~ Vol.18. P.47−57,.
163. Hewish D, and Burgayne L.A. The calcium-dependent endonucle-ase activity of isolated nuclear preparations, // Biochem. Biophys, Res, Commun, 1983. — Vol.52, — No.2, — P.475.
164. Hillinger S.M., Herzig G.P. Impaired cell-mediated immunity in Hodgkin*s disease mediated Ry. Suppressor lymphocytes and monocytes, // J, Clin.Invest. 1978. — Vol, 61. — P.1620−1627.
165. Hirt A., Carrels S., Porster, H. Reactivity of monoclonal antibodies LAIJ-A1. and anti-Y 29/55 in T and B cell malignancies of children: correlation with immunological markers and clinical Data. //Acta Haematol, 1986. — Vol, 76, — P.9−15.
166. Hohmann Ph. The HT class of histone and diversity in chromosomal structure. // Subcell, Biochem. 1978. — Vol, 5. — P.87−127.
167. Huebner R.J., Todaro G. J, Oncogenes of RNA’tumor virus as determinants of cancer, // Proc.Nat.Acad, Sci. 1969* -Vol.64. -P.1087−1094.
168. Kay H.E. Abnormal T-cell subpopulation function in GLL: excessive suppressor (T#) and deficient helper Xljx) activity with respect to B-cell proliferation, // Blood. 1981. -Vol.5?* - No.3. — P.418−420, .
169. Kersey J.H., Nesbit M.E., Luckasen J. R, Acute lymphoblastic leukemia and lymphoma cells with thymus-derived (T) markers. // Mayo Clin. Proc, 1974. — Vol, 49* - P.584−587.
170. Klas Chr., Link R., Debatin Klaus-M, Krammer P.H. Deregulation of Interleukin-4 expression and its putatuve influence on autoantibodies in Aids. // bga-Sehriften. 1990. — fflo.1.P.105−108.
171. Klein G, Specific chromosomal translocations and the genesis of B-cell-derived tumors in mice and men. // Cell. 1983, —. Vol#32. — P.311−315.
172. Korsmeyer S. J", Hieter P.A., Ravetch J.V. A hierarchy of immunoglobulin gene rearrangements in human leukemic pre-B cells. // Proc. Hatl, Acad, Sei, USA. 1981. — Vol.78.P.2096;2100.
173. Lance E.M., Gilette S.C., Goldstein A, White A, Zatz M, M, On the Mode of action of thymosin. // Cell.Immunol. 1973. -Vol, 6. — P.123−131,.
174. Langen T-.A. Protein kinase substrates. // In: Advanses in cyclic nucleotide research, V.3# Hew York. 1973. — P. 99 154, Raven Press.
175. Lantz 0., Grillot-Gourvalin C, Schmitt C, Permand J.-P., Brouet J.-G. Interleukin 2-induced proliferation of leukemic human B cells, // J.Exp.Med, 1985, — Vol, 161. — P, 1225^1228,.
176. Lennert R, Stein H, Kai serling E. Cytological and functional criteria for the classification lymphome. // Brit, J, Cancer, 1975. — Vol.31, — Suppi, 11• - P.29−35*.
177. Lennert K, Pathologisch-histologische klassifizierung der malignen Lymphome, // In: Leukamien und maligne lymphome. A. Stacher, ectitor. Munchen-Berlin-Wien, Urban and Sohwar-zenberg, 1973, — P.181−194.
178. Lengyel P., Tomi S. Activation and inhibition of gene expression by interferons. IJ J.Cell.Biochem, 1986. — Suppl, 100, P.219−221.
179. Levy D., Larner A. Interferon-stimulated transcription: isolation of an inducible gene and identification of its regulatory region. // Proc, Hat, Acad, Sei.-USA, 1986. — Vol.83. -No.3. — P.8929−8933.
180. Link M, Warnke R., Finlay J. A single monoclonal antibody identifies T~cell lineage of childhood lymphoid malignancies. // Blood. 1983. — Vol, 62. — P.722−728.
181. Linn S. Desoxyribonucleases: survey and perspectives, // The enzymes. 1981, — Vol.14, part A. — P, 121−135. .
182. Lydyard P.M. Characteristics and function of Fc-receptors on human lymphocytes. // Immunol, 1982. — Vol, 42. — P.1−8,.
183. Mann D. L, Knudsen B, B, Varbro G, C, Leventhal B, G. Human B-cell antigens in acute lymphocytic leukemia, lack of correlation with other lymphocyte surface markers. // J.Nat. Cancer.Inst. 1979. Vol.63. — No. U- - P.49−53.
184. McCurdy P, R., Solanki D, McDermott R. P, Chronic lymphocytic leukemia: a monoclonal disease. // Blood, 1977″ - Vol, 50. r Suppl, 1, — P.225−232.
185. Nicoletti I., Migliorati G., Pagliacci M.C., Grignani P., Riccardi C. A rapid and simple method for measuring thymocyte apoptosis by propidium iodide staining and flow cytometry, // J.Immunol.Methods. 1991. — Vol.139. — P.271−279,.
186. O’Connor P#J. An alkaline desoxyribonuclease from rat liver non-histone proteins. // Biochem.Biophys.Res.Commun. 1969. -Vol, 35. — P.805−810.
187. OkenM. M, Kay JF.E. T-cell populations in multiple myeloma: correlation with clinical disease status. // Br, J, Haematol, -1981. Vol, 29. — P.179−188.
188. Order S.E., Porter M., Hellman S, Hodgkin’s disease: Evidence for a tumor associated antigen. // H.Engl.Med, J. — 1981. -Vol.285, -P.471−474.
189. Paniym S., Chalkley R. High resolution aerylamid gel electrophoresis of histones. // Arch.Biochem.and Biophys. 1969. -Vol.130. — 10,1−2, — P.337−34U.
190. Parker C. W, Role of cyclic nucleotides in regulating lymphocytes. // Ann. H, Y.Acad.Sci. 1979, — Vol, 332. — P.255−261.
191. Poplac D, Acute lymphoblastic leukemia in childhood. // Pedi-at, Clin, H, Am. 1985. — Vol.32. — Ho, 3. — P.669−697.
192. Poppema S., Bahn A.K., Reinherz E, L, In situ immunologic characterization of cellular constituents in Lymph nodes and spleens involved by H.-d. // Blood. 1982. — Vol.59"P.226−232.
193. Premecz G, Markovits A., JPoldes I. A aovel approach, for understanding the effects of interferones a working hypothesis. // Acta microbiol, Hung. — 1987. — Vol.34. — Ho, 1, P.45−55.
194. Purtilo D.T. Epstein-Barr virus-induced oncogenesis in man. // Lancet. 1980. — Vol.2. — P.300−303.
195. Quesada J, R#, .Renben J, R, Manning J.Т., Hersh E.M., Gutter-man J, E. Alpha interferon for induction of remission in hairy-cell leukemia. // H.Engl.J.Med. 1984. — Vol.310. — P.15−18.
196. Radke R, Colby C., Kates J. Establishment and maintenace of the interferon-induced antiviral state: studies in enucleated cells. // J.Virol. 1974. — Vol.13. — P.623−630.
197. Rai K.R., Sawitsky A, A review of the prognostic role of cytogenetic phenotypic, morphologic and immune function characteristics in chronic lymphocytic leukemia, // Blood cells. -1987. Vol"12. — P.3−10.
198. Ratain M. J, Golomb H.M., Vardiman J. W, Vokes E.E., R.H.Jacobs, Daly K. Treatment of Hairy cell Leukemia with recombi-naut alpha2 interferon. // Blood. 1985. — Vol.65. — Ho.3. -P, 644−648. j.
199. Reihherz E, L, Schlos-sman S. P, The characterization and function of human regulatory T lymphocyte subsets. II Immunol, today, 1981, — No.2i — P.69−74*.
200. Shi Y., Sahai B, M., Green D. R, Cyclosporin A inhibits activation-induced cell death in T-cell hybridomas and thymocytes, // Nature" 1989. — Vol.339. — P, 625−626″.
201. Shi Y., Szalay Margot G, Paskar L, Boyer 1, Singh B.-, Green D. R, Activation-induced cell death in T cell hybridomasis due to apoptosis, Morphologic aspects and DNA fragmentation, //J.Immunol, 1990, — Vol, 144, — Ho, 9, — P, 3326−3333.
202. Siebenlist U., Hennighausen L., Battey J, Chromatin structure of the c-myc gene in Burkitt lymphoma. // Cell, 1984, -Vol.37. — No.2. — P.381−391.
203. Sierakowska M., Shugar D. Mammalian nucleolitic enzymes, // Progr.Nucl.Ac"Res.Mol, Biol# 1977, — Vol.20, -P.59−130.
204. Stathopoulos G, Elliott E, V, Formation of mouse or sheep red-blood"*cell rosettes by lymphocytes from normal and leuka-emic individuals, // Lancet, 1974. — Vol.1. — No, 7858, P, 600−601,.
205. Stein H., Lennert K, Teller A. C, Mason D. J, Immunological analysis of human lymphoma: correlation of histological and immunological categories. // Adv, Cancer Res, 1984, -Vol.42. — P.67−147.
206. Streilein. J.W. Skin associated lymphoid tissues (SALT): origins and functions, // J.Invest.Dermatol. 1983. — Vol.80. -P.12−16.: ^.
207. Tan K.B., Borunt T, W, Charpentier R, Normal and neoplastic human cells have different histone HI compositions, // J.Biol. Chem. 1982. — Vol, 257. — No, 10, — P.5337−5338.
208. Tawa A., Hozumi N., Minden M, Mak T.W., Gelfand E. W, Rearrangement of the T-cell receptor B-chaingpne in non-T, non-B acute lymphoblastic leukemia of childhood. // N.Engl.J.Med. -. 1985. Vol.313. — P. 1033−1037.
209. Tedder T.P., Clement L.T., Cooper M.D.Expression of C3d receptors during human B cell differentiation: immunofluorescence analysis with the HB-5 monoclonal antibody, // J. Immunol, 1984. — Vol.133, — P.678−683,.
210. Trepel P., Schick P. Proliferation und Wachstum von lymphatischen zellpopultionen bei malignen LymphomenJ/In: Maligne. Lymphome und monoklonale Gammopathien, Loffler, H (ed). Munchen: Lehmann, 1976, Haematol, Bluttransfus, Vol, XVIII, -P.33−47,.
211. Van Der leyden M., B., Ellims P., Gan f. E, Enzymic markers in lymphoproliferative disorders, // Amer.J.Hematol" 1983. -Vol.14. — P.301−308,.
212. Vogler L. B, Crist W.M., Sarrif A.M. An analysis of clinical and laboratory features of acute lymphocytic Leukemias withemphasis on 35 children with pre-B leukemia. // Blood. -1981. Vol.58. — P.20−30.
213. Walle A.G., Niedermayer W. Aneuploidy as a marker of minimal residual disease in leukemia. // Cancer.Detect. a. Prev, -1985. Vol.8. — No, 1−2, — P.303−315,.
214. Wedner H. J, Biochemical events associated with lymphocyte activation, // Surv. Immunol, Res, 1984. — Vol, 3. — No.4.P.295.
215. Wichmann H, E, Loeffler M, Schmitz S. Hemopoietic regulation and its realization, // Blood cells. 1988. — Vol, 14.P.411−429.
216. Wolff K., Stingl G, The Langerhans cell. // J.Invest.Dermatol. 1983. — Vol.80. — P.17−21.
217. Wood D. J, Corbitt G. Viral infections in childhood leukemia, // J.Infect.Dis. 1985. — Vol, 152. — No.2. — P.266−273.
218. Wyllie A. H, Morris R.G., Arends M.J., Watt A.E. Nuclease activation in programmed cell death, coordinated Regulation of gene Expression, // Ed, R.M.Clayton, DES Truman N. Y, Plenum Press, ~ 1986. P.33−41.
219. Yap W. H, Teo T.S., Tan Y. H, An early event in the interfe-ron-induced transmembrane signaling process, // Science, • 1986, — Vol.234, — P.355.
220. Zschiesche W, (ed), Immimomodulation by in-fections agents. // Jena, YEB. Gust.Fischer. 1987.
221. Zweidler A, Franklin S.G., Urban M. K, Goldman P., Mamas J. A, Chromosomal. proteins-in cell differentiation, // Inst. Cancer Res.Sci.Rept. 1979. — N0.24. — P.115−119.