Клинико-патохимические, иммунологические изменения и их терапевтическая коррекция у больных эпилепсией

Актуальность проблемы. Согласно «Терминологическому словарю по эпилепсии» (ВОЗ, Женева, 1975), эпилепсия — хроническое заболевание головного мозга различной этиологии, характеризующееся повторными эпилептическими припадками, возникающими в результате чрезмерных нейронных разрядов и сопровождающимися разнообразными клиническими и параклиническими симптомами. При этом припадки не должны быть следствием текущего заболевания головного мозга (опухоль, менингоэнцефалит, абсцесс и др.), в этих случаях они расцениваются как эпилептический синдром (Карлов В.А., 2001). В определении экспертов Международной противоэпилептической лиги (International leaque antiepileptigue — ILAE), представленном в новом глоссарии эпилепсии, — это состояния, характеризующиеся повторными (2 или более) эпилептическими припадками, не спровоцированными какими-либо непосредственными причинами.

Распространенность эпилепсии в развитых странах составляет 5−10 случаев на 1000 населения, а заболеваемость — 50 на 100 000 населения в год. Эпилепсию диагностируют у 1−3% населения, на том или ином отрезке своей жизни ею страдают по меньшей мере 100 млн. человек (Жариков Н.М., 1977; Карлов В. А., 1990, 2001, 2003; Петраков Б. Д., Цыганков Б. Д., 1996; Марсон А., 2003). Эпилепсия — самое распространенное из серьезных мозговых расстройств: в Западной и Центральной Европе эпилепсией болеют 6 млн. человек, 15 млн. будут страдать эпилепсией в какой-то период их жизни (Европейская декларация по эпилепсии, 1998; цит. по Л. Р. Зенкову, 2002). В России точных данных о распространенности эпилепсии пока нет: для получения реальных цифр требуется завершение работы по Всероссийскому регистру больных эпилепсией. По ориентировочным данным, популяция больных эпилепсией в нашей стране составляет свыше 800 тыс., а заболеваемость за 5 лет (1997 — 2001гг.) увеличилась на 38,3% (Федин А.И.,.

2003). В настоящее время эпидемиологические исследования в ряде регионов продолжаются Российской противоэпилептической лигой под руководством Е. И. Гусева и А. Б. Гехт.

Медико-социальная значимость проблемы обусловлена и тем, что среди больных эпилепсией значительна доля лиц трудоспособного возраста, большая часть которых не получает адекватного лечения (Гехт А.Б., 2000). У 10−30% пациентов в наиболее развитых странах и до 60−90% в России не удается добиться контроля над припадками и адекватной социальной адаптации, что приводит к росту прямой стоимости эпилепсии и непрямых затрат, обусловленных трудовой незанятостью, потерями рабочего времени, связанными с болезнью, травматизмом, аварийностью, социальными проблемами, и составляющих 50−70% от прямых расходов. По ориентировочным оценкам, только прямая годичная стоимость эпилепсии для России составляет 134 млн. долларов США, а непрямые затраты — не менее 4 миллиардов рублей в год (Зенков JI.P., 2002, 2003). Таким образом, высокие показатели заболеваемости эпилепсией, тяжесть ее основных клинических проявлений с тенденцией к хроническому, прогрессирующему течению и нарушениям психики, известная резистентность к терапии ставят эпилепсию в ряд наиболее сложных и социально-значимых проблем современной медицины (Громов С.А., Лобзин B.C., 1993; Гусев Е. И. с соавт., 1994; Громов С. А. с соавт., 1995; В. А. Карлов, 2003).

Несмотря на то, что клиническая картина различных видов эпилепсии в настоящее время описана достаточно подробно, многие аспекты патогенеза, диагностики и лечении этого заболевания остаются недостаточно изученными. В настоящее время общепризнано, что патофизиологической основой заболевания является эпилептизация нейронов серого вещества мозга и формирование эпилептического очага (ЭО), состоящего из определенного количества так называемых эпилептических нейронов, патогномоничной чертой которых является пароксизмальный деполяризационный сдвиг их мембранного потенциала. Именно эпилептические нейроны, характеризующиеся нестабильностью мембран и выраженной тенденцией к их деполяризации, продуцируют гиперсинхронные эпилептические разряды, без чего невозможны дальнейшие стадии эпилептогенеза (Степанова Т.С., Грачев К. В., 1968, 1971; Карлов В. А, 1990; Зенков J1.P., 2002). Во всех этих патофизиологических процессах существенную роль играют нейрохимические сдвиги, включающие в себя нейротрансмиттерные расстройства, патобиохнмическне каскады, активацию перекисного окисления липидов (ПОЛ), дестабилизацию нейрональных мембран, нарушение ионного гомеостаза и метаболизма нервных клеток, дефицит нейротрофического обеспечения нейронов, способствующий их эпилептизации (Поздеев В.К., 1981; Зенков JI.P., 2001; Meldrum B.S., 1982). Наибольшее внимание в настоящее время уделяется нейротрансмитерным нарушениям при эпилепсии — избыточному выбросу глутамата из глутаматергических нейронов ЭО в экстрацеллюлярное пространство, что приводит к перевозбуждению глутаматных АМРА — рецепторов, тесно связанных с гипервозбудимостыо нервных клеток и изменением проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), а также активации ПОЛ и повреждению нейрональных мембран, которое в свою очередь индуцирует продукцию аутоантител к глутаматным АМРА — рецепторам нервных клеток. Избыточная продукция аутоантител к глутаматным рецепторам способствует вовлечению в эпилептический процесс соседних нейронов с развитием дестабилизации и деструкции нейрональных мембран и поддержанию процесса эпилептизации головного мозга (Громов С.А. и соавт., 1997; Одннак М. М. с соавт., 1996, 1997; Дамбинова С. А. с соавт., 2001).

Несмотря на то, что изменения нейрональных мембран являются одним из центральных механизмов повреждения мозга при эпилепсии, многие аспекты мембранной патологии, особенно обмен фосфолипидов (ФЛ), у этой категории больных остаются недостаточно изученными. Между тем именно ФЛ, составляя важнейшую структурно-функциональную часть клеточных мембран, активно участвуют в метаболизме, трансмембранном транспорте ионов, в первую очередь кальция, а также в поддержании внутриклеточного гомеостаза и оптимального уровня функционирования нервных клеток (Крепе Е.М.- 1981; Берридж М.Дж., 1985; Зиньковский А. К., 1992;2001; Каргаполов А. В., 1996; Узбеков М. Г., 2001; Bishop W., 1988; Gunderman К., 1993).

Недостаточно изученными остаются и иммунологические аспекты патогенеза эпилепсии, что сдерживает разработку и внедрение в клиническую практику новых информативных методов диагностики, патогенетической терапии и прогнозирования течения этого заболевания. Пока не получило должного развития новое направление в изучении аутоиммунных расстройств при эпилепсии — исследование идиотипических и антиидиотипических аутоантител (аАТ) белкам нервной ткани: уровни аАТ к этим мозгоспецифическим антигенам, их патогенетическая и диагностическая значимость нуждаются в дальнейшем исследовании (Полетаев А.Б., 1988; Морозов С. Г., 1996, 1997; Полетаев А. Б. с соавт., 2002). Это связано с тем, что в последние годы активно изучается роль не только нейронов, но и нейроглии в патогенезе эпилепсии. Доказано, что повреждение астроцитарной глии приводит к активации глутаматергических нейронов, развитию глутамат-кальциевого каскада, гипофункции ГАМК-ергических нейронов и формированию ЭО, который клинически проявляется судорожными припадками (Завалишин И.А.', Захарова М. Н., 1996). Изучение аАТ к глиоспецифическнм белкам важно для понимания механизмов повреждения при эпилепсии астроцитарной глии и ГЭБ, а также совершенствования способов лечения этого заболевания. Известно, что современная стратегия лечения эпилепсии предусматривает внедрение в клиническую практику новых антиэпилептических препаратов (АЭП), которые обладали бы способностью не только активно воздействовать на ключевые звенья эпилептогенеза, но и проявлять нейропротекторное действие. К числу таких АЭП относятся ламотриджин и топирамат, которые успешно применяются и при фармакорезистентных эпилепсиях (Карлов.

В.Л., 2001,2002; Карлов В. А. с соавт., 2000; Лобов М. А., Борисова М. Н, 2003; Мухин K.IO. с соавт., 2003; Федин А. И., 2003). Однако ущипывая высокую стоимость новых АЭП с возможным нейропротекторным действием, в нашей стране изучается клиническая эффективность при эпилепсии более доступных отечественных нейрометаболических средств: олифен, N — ацетилцистеин, никотинамид, пептидные регуляторы и др. (Ахундов Р.А. с соавт., 1992; Михайленко А. А. и соавт., 1992; Захаров В. В., Яхно В. В., 2003). Поэтому уточнение клинической эффективности и оценка мембранопротекторного действия современных пептидных регуляторов полимодального действия (кортексин,(имунофан и др.) в комплексном лечении больных эпилепсией представляются целесообразными с точки зрения оптимизации патогенетической терапии.

Цель исследования Изучение диагностической значимости и патогенетической роли изменения уровней сывороточных фракций мембранных фосфолипидов и аутоантител к белкам мозга при различных типах течения височной эпилепсии и обоснование целесообразности использования пептидного регулятора кортексина для коррекции выявленных метаболических и иммунологических расстройств.

Задачи исследования.

1. Уточнить особенности неврологических, когнитивных и психо. патологических расстройств у больных с различными типами течения височной эпилепсии.

2. Исследовать содержание фракций фосфолипидов — сфингомиелинов (СФМ) и фосфатидилхолинов (ФХ) в сыворотке крови больных эпилепсией.

3. Определить уровни сывороточных идиотипических и антиидиотипических аутоантител к белку мозга S 100b, глиальному фибриллярному кислому белку (GFAP), фактору роста нервов (NGF), фракции мембранных протеинов мозга (МР-С) при различных типах течения эпилепсии.

4. Выяснить значимость изучаемых патобиохимических и иммунологических ' нарушений в формировании различных вариантов течения эпилептического процесса.

5. Оценить целесообразность применения пептидного биорегулятора кортексина для коррекции выявленных патобиохимических и иммунных нарушений.

Научная новизна.

На основании результатов комплексного обследования больных уточнены некоторые метаболические и иммунологические характеристики типов течения эпилепсии (медленнопрогредиентный, среднепрогредиентный и прогредиентный). Показано, что одним из существенных звеньев метаболических нарушений при эпилепсии является изменение гомеостаза основных фракций ФЛ мозга — сфингомиелинов и фосфатидилхолиновустановлена зависимость содержания этих фракций в сыворотке крови больных от типов течения заболевания. Обоснована возможность оценки степени дестабилизации клеточных мембран у больных эпилепсией по показателям поглощения инфракрасного излучения кровыо больных, отражающим состояние химических связей фосфолипидных и белковых фракций, входящих в состав клеточных мембран. Установлены различия уровней сывороточных идиотипических и антиидиотипических аутоантител к белкам мозга у здоровых лиц и больных эпилепсией с наличием у последних иммунологического дисбаланса (нарушения соотношения первичных аАТ и их «функциональных противовесов» -антиидиотипических антител). Показано, что наиболее высокие уровни аАТ к GFAP, МР-С и SlOOb в сочетании с дисбалансом в системе аАТ — АИАТ характерны для прогредиентного типа течения височной эпилепсии. Установлено мембраностабилизирующее и иммуномодулирующее действие пептидного биорегулятора кортексина при эпилепсии.

Практическая значимость.

Уточнение патобиохимических и иммунологических характеристик типов клинического течения эпилепсии расширяет возможности диагностики и целенаправленной патогенетической терапии этого заболевания. Показана целесообразность использования в клинической практике показателей содержания в сыворотке крови больных сфингомиелинов и фосфатидилхолинов как индикаторов состояния клеточных мембран и типа течения эпилептического процесса. В качестве скринингового биофизического метода выявления дестабилизации мембран и оценки тяжести течения эпилепсии апробирована и предложена инфракрасная спектроскопия крови больных. Установлено, что иммунологическим критерием прогредиентности эпилептического процесса может служить высокий уровень аутоантител к белкам мозга GFAP, SlOOb, фракции МР-С в сыворотке при одновременном нарушении балансов в системе аАТ — АИАТ для антител с направленностью к указанным антигенам. Показано, что дополнительное введение больным эпилепсией пептидного регулятора кортексина (10 мг/сут. внутримышечно в течение 2 нед.) улучшает клиническое состояние пациентов и сопровождается тенденцией к нормализации биохимических и иммунологических показателей. Обоснованна возможность использования метаболических и иммунологических маркеров для оценки эффективности проводимого лечения с учетом типа течения эпилептической болезни.

Выводы.

1. При оценке широкого спектра неврологических, когнитивных и эмоционально-личностных расстройств и планировании лечения больных эпилепсией целесообразно учитывать тип течения заболевания, основываясь как на его клинико-динамических характеристиках (продолжительность болезни, характер и частота припадков, длительность ремиссии, темп формирования и выраженность когнитивных и психопатологических нарушений), так и на результатах биохимических и иммунологических исследований. ,.

2. Одним из вспомогательных критериев является нарушение гомеостаза основных фракций фосфолипидов мозга в сыворотке крови больных. Увеличение содержания ФХ (в 1,23 раза) отмечено при прогредиентном течении заболевания. Содержание СФМ возрастает при медленнопрогредиентном течении эпилепсии — в 1,35 раза, при среднепрогредиентном — в 1,5 раза, при прогредиентном — в 1,63 раза. Повышение содержания данной фракции ФЛ в периферической крови при всех вариантах течения эпилепсии позволяет использовать этот показатель в диагностических целях.

3. Изменения коэффициентов поглощения инфракрасного излучения кровью больных в диапазонах длин волн 1729−1533, 1543−1396, 1170.

1057 см" 1 отражает степень дестабилизации и повреждения клеточных мембран и может быть использовано для диагностики эпилепсии.

4. У большинства больных эпилепсией выявляются изменения уровней идиотипических и антиидиотипических сывороточных антител к нейроспецифическим белкам. Значительное увеличение содержания аутоантител к GFAP выявляется у 72,7%, к белку SlOOb — у 30,4%, МР-С — у 45,5%, больных. Снижение уровня соответствующих антиидиотипических антител, свидетельствующее о наличии иммунологического дисбаланса, имеет место соответственно у 60,6%, 36,6% и 39,4% пациентов.

5. Наиболее высокие уровни аутоантител к белкам мозга, прежде всего к GFAP, в сочетании с нарушениями в системе аАТ — АИАТ определяются при прогредиентном течении эпилепсии.

6. Для повышения эффективности лечения больных с любым типом течения эпилепсии в дополнение к АЭП целесообразно назначать пептидный регулятор полимодального действия кортексин, обладающий противосудорожным, мембраностабилизирующим и иммуномодулирующим действием (по 10 мг внутримышечно в течение 10 дней повторными курсами с интервалом 3−6 месяцев).

Практические рекомендации.

1. Для комплексной оценки состояния больных эпилепсией наряду с анализом основных клинических показателей прогредиентности эпилептического процесса рекомендуется:

• исследование содержания в сыворотке крови больных основных фракций фосфолипидов мозга (сфингомиелинов и фосфатидилхолинов) методом тонкослойной хроматографии;

• определение коэффициентов поглощения инфракрасного излучения кровью больных в диапазонах длин волн 1729−1533, 1543−1396, 11 701 057 см" 1 методом ИКС;

• исследование уровней аутоантител в сыворотке крови к белкам мозга SlOOb, GFAP, МР-С, NGF методом твердофазного ИФА с определением идиотип-антиидиотипического соотношения.

2. В комплексном лечении эпилепсии для повышения эффективности терапии и коррекции биохимических и иммунологических расстройств целесообразно использовать полипептид с полимодальным действием кортексин (10 мг/сут внутримышечно однократно ежедневно в течение 10 дней).

3. Для оценки эффективности проводимой комплексной терапии больных эпилепсией рекомендуется использование метода инфракрасной спектрофотометр и и сыворотки крови в качестве экспресс-метода.