Комбинированное лечение больных раком ободочной кишки с предоперационным облучением

Актуальность проблемы:

Последние два десятилетия отмечены продолжающимся ростом удельного веса рака ободочной кишки в структуре злокачественных новообразований [1, 2, 35, 60, 61, 69, 92, 114, 119, 127]. В настоящее время хирургический метод лечения рака ободочной кишки по-прежнему остается основным. Результаты хирургического лечения в последние десятилетия продолжают оставаться неудовлетворительными, т.к. операция выполнима лишь у 70% больных, а 5-летняя выживаемость среди радикально оперированных больных за последние 20 лет изменилась весьма незначительно и составляет в среднем около 60−70% [9,14,17, 19, 30, 33, 42, 50, 63, 68, 78, 79, 80, 88, 128, 138, 168, 179]. Большая часть рецидивов заболевания после радикальной операции развивается в первые 2 года наблюдения и является причиной смерти больных.

Публикации о результатах адъювантного лекарственного лечения свидетельствуют о том, что существующие препараты и лечебные схемы эффективны и увеличивают 5-летнюю выживаемость в группах радикально оперированных больных [88, 89, 91, 95, 98, 103, 105, 116, 117, 126, 134, 147, 148, 155, 159, 172, 178]. Однако авторы не отрицают поиск новых методов лечения, и, в частности, исследования возможности сочетания различных видов лучевой терапии с операцией.

Опыт применения лучевой терапии в лечении рака ободочной кишки имеет более чем 30 летнюю историю, но до сих пор не получил достаточного распространения по ряду причин. Основная из них связана с трудностями целенаправленного лучевого воздействия на опухоль и высоким риском повреждения органов брюшной полости. Другая причина связана с бытующим в среде онкологов мнением, что рак толстой кишки это «сугубо хирургическая патология», имеющая не самый худший по сравнению с лечением опухолей других органов показатель 5-летней выживаемости.

Целью предоперационной лучевой терапии является девитализация наиболее радиочувствительных клонов опухолевых клеток и угнетение их митотической активности. Тем самым достигается снижение вероятности интраоперационного метастазирования и возникновения местных рецидивов.

Внедрение в клиническую практику источников высоких энергий, накопленный опыт предоперационной лучевой терапии больных раком ободочной кишки, позволяют при дистанционном облучении опухоли избежать выраженных общих и местных лучевых реакций, совместить предоперационное облучение с радикальной операцией и улучшить при определенных клинико-морфологических факторах 5-летнюю выживаемость за счет увеличения сроков безрецидивного течения и снижения уровня смертности от отдаленных метастазов [12,13, 14,16,17, 18, 25,26, 42, 44, 51, 52,63,66,68,76].

Интраоперационная лучевая терапия позволяет подвести высокие однократные дозы излучения непосредственно на опухоль за счет прямой ее визуализации во время операции. При этом интактные окружающие органы (мочеточники, двенадцатиперстная кишка кишка, поджелудочная железа, тонкий и толстый кишечник) могут быть выведены из поля облучения за счет дополнительной мобилизации, ретракции или их экранирования. Защиту подлежащих тканей обеспечивает адекватный подбор энергии пучка, позволяющий свести к минимуму лучевую нагрузку на эти органы и ткани. Таким образом, интраоперационная лучевая терапия создает возможность облучения высокой дозой излучения тех полей, к которым подведение аналогичных доз при традиционной дистанционной лучевой терапии невозможно без угрозы повреждения здоровых органов и тканей [6, 7, 27, 40, 70, 74, 76, 77, 101, 102, 109, 110, 112, 120, 131, 133, 150, 156, 157, 175, 184]. Оптимальным источником при ИОЛТ является высокоэнергетическое электронное излучение. Его физические характеристики — быстрое падение дозы на заданной глубине, гомогенное распределение в тканях имеют несомненные преимущества перед гамма-излучением в возникновении риска развития лучевых повреждений.

Исходя из этого, представляется перспективным разработать методику лечения больных раком ободочной кишки включающую в себя предоперационную и интраоперационную лучевую терапию.

Цель исследования:

Повышение эффективности радикального оперативного вмешательства путем разработки методики комбинированного лечения больных раком различных отделов ободочной кишки с предоперационным облучением первичной опухоли и ИОЛТ зон регионарного метастазирования.

Задачи исследования:

1. Разработать методику комбинированного лечения опухолей толстой кишки с применением преди интраоперационной лучевой терапии для фиксированных отделов ободочной кишки и интраоперационной лучевой терапии для подвижных ее отделов.

2. Изучить частоту общих и местных лучевых реакций у больных после интенсивного предоперационного облучения.

3. Изучить особенности раннего послеоперационного периода.

4. Исследовать влияние предоперационного и интраоперационного облучения на функцию печени, почек, поджелудочной железы, водно-элекгролитного обмена, гипофизарно-надпочечниковой системы в раннем послеоперационном периоде.

5. Оценить отдаленные результаты комбинированного и хирургического лечения больных раком ободочной кишки.

Научная новизна:

Впервые для больных с опухолями, локализующимися в ограниченно подвижных сегментах толстой кишки, разработана и апробирована в клинике методика предоперационного облучения первичной опухоли и лимфатических коллекторов 1−2-го порядка и интраоперационной лучевой терапии зоны центрального лимфатического коллектора для профилактики интраоперационного метастазирования и возникновения регионарных рецидивов. У больных с опухолями подвижных отделов ободочной кишки установлена возможность сочетания оперативного вмешательства только с интраоперационной лучевой терапией с целью профилактики регионарного рецидивирования. Разработаны и апробированы технические средства и приемы хирургического лечения в условиях интраоперационной лучевой терапии.

Практическая значимость:

Новый подход улучшает результаты лечения больных раком ободочной кишки, что дает возможность рекомендовать его для практического применения в ведущих онко-радиологических центрах, а также лечебных учреждениях, оснащенных ускорителями электронов.

По материалам исследования опубликовано 10 научных работ.

выводы.

1. Разработана и апробирована методика комбинированного лечения больных опухолями ободочной кишки, включающая предоперационную лучевую терапию первичного очага и зон лимфогенного метастазирования первого и второго порядков, интраоперационное облучение отдаленных лимфоколлеюгоров и радикальную операцию на органе в сочетании с адекватной лимфодиссекцией.

2. Интенсивное предоперационное облучение СОД 18 Гр за 3 дня равными дозами не вызывает значимых изменений в самочувствии, легко переносится больными, в сочетании с интраоперационным облучением достоверно не увеличивает летальности, не изменяет частоты ранних послеоперационных осложнений (30% против 33% в хирургической группе) и специфики течения раннего послеоперационного периода.

3. Предоперационное и интраоперационное облучение не сопровождается выраженными изменениями функционального состояния печени, почек, поджелудочной железы, водно-электролитного баланса в ближайшем послеоперационном периоде.

4. Одномоментное высокодозное интраоперационное облучение в сочетании с предоперационным облучением не приводит к нарушению функции пшофизарно-адреналовой системы и инкреторной функции поджелудочной железы, что свидетельствует об отсутствии грубых стрессовых реакций организма в раннем послеоперационном периоде.

5. Комбинированное лечение рака ободочной кишки с преди интраоперационным облучением у больных раком фиксированных отделов ободочной кишки по сравнению с хирургическим лечением является высокоэффективным адыовантным методом, позволяющим улучшить отдаленные результаты лечения и достичь более высоких показателей общей (80,8±7,1% против 44,3±10,6% в хирургической группе) и безрецидивной (76±7,4% против 42±10% в хирургической группе) выживаемости, предупредить возникновение регионарных рецидивов.

6. Показаниями к комбинированному лечению с преди интраоперационной лучевой терапией является наличие опухоли в фиксированных отделах кишки, имеющей строение низкоили недифференцированного рака.

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Рак ободочной кишки занимает одно из ведущих мест в структуре онкологической патологии, как в России, так и в большинстве стран Западной Европы и Америки. В России по показателям заболеваемости и смертности рак ободочной кишки стоит на 3 месте [60, 61, 62]. Основным и, как правило, единственным методом лечения этого заболевания является операция. Результаты хирургического лечения больных раком ободочной кишки, особенно распространенных форм заболевания не могут считаться удовлетворительными по причине высокой частоты локо-регионарных рецидивов и рецидивов заболевания в отдаленных органах.

Возможности традиционной лучевой терапии в лечении больных раком ободочной кишки весьма ограничены вследствие выраженной радиорезистентности опухолей толстой кишки и относительно высокой чувствительностью к лучевому воздействию здоровых органов и тканей брюшной полости (двенадцатиперстная кишка, петли тонких и толстой кишок).

Усилиями нескольких авторских коллективов интенсивная предоперационная лучевая терапия определена как адъювант хирургического лечения больных раком ободочной кишки. По данным ряда авторов [13, 14, 17, 18, 25, 26, 42, 51, 52, 63, 66, 67, 68], использование предоперационного дистанционного лучевого воздействия первичной опухоли, ближайших зон регионарного метастазирования (зоны 1 и 2-го порядков), а иногда зон центрального лимфатического коллектора, не влечет за собой выраженных лучевых реакций, существенно не меняет частоты и структуры послеоперационных осложнений, улучшает отдаленные результаты лечения. В настоящее время в схемах комбинированного лечения больных раком ободочной кишки с интенсивной предоперационной лучевой терапий используются разовые дозы 4−7,5 Гр подводимые за 1−5 дней до СОД 7,5−30 Гр.

Зона центрального лимфатического коллектора ободочной кишки удалена от первичной опухоли на достаточно большое расстояние, поэтому включение ее в поле лучевого воздействия влечет за собой необходимость облучения слишком больших объемов тканей. Это сопровождается повышенной лучевой нагрузкой на здоровые органы, что в конечном итоге способно негативно сказаться на течении раннего послеоперационного периода. Суммарные очаговые дозы при интенсивном предоперационном облучении независимо от методики ее проведения значительно отличаются от канцероцидных и не могут быть увеличены без риска развития тяжелых лучевых повреждений внутренних органов. Поэтому возможности интенсивного предоперационного облучения определены только цитостатическим воздействием на опухоль и последующее восстановление жизнеспособности облученных опухолевых клеток, оставшихся неудаленными в составе микрометастазов центрального лимфатического коллектора и парааортальной зоны, влечет за собой угрозу возникновения регионарного рецидива.

Относительная немногочисленность регионарных рецидивов среди других проявлений генерализации рака ободочной кишки, тем не менее, является серьезной, только в исключительных случаях решаемой хирургическим лечением проблемой. Ввиду того, что именно в зоне центрального лимфоколлектора, в дальнейшем могут развиться регионарные рецидивы, она нуждается в дополнительном к лимфодиссекции противоопухолевом лучевом воздействии. Для преодоления ограничений дистанционной лучевой терапии профессором Abe (1961) была предложена интраоперационная лучевая терапия, идея которой заключается в однократном, строго локальном облучении пучком ускоренных электронов места наиболее вероятного риска развития рецидива за счет прямой его визуализации. При этом интактные окружающие органы (мочеточники, 12перстная кишка, поджелудочная железа, тонкий и толстый кишечник) могут быть выведены из поля облучения за счет дополнительной мобилизации, ретракции или их экранирования. Защиту подлежащих тканей обеспечивает адекватный подбор энергии пучка электронов, позволяющий свести к минимуму лучевую нагрузку на эти органы и ткани. Таким образом, ИОЛТ дает возможность облучения высокой дозой тех полей, к которым подведение аналогичных доз при традиционной дистанционной лучевой терапии невозможно без угрозы повреждения здоровых органов и тканей.

Анализ данных мировой литературы по оптимизации дозы однократного облучения и в частности Ellis F. (1991 г.) свидетельствует, что доза 20 Гр подведенная однократно, равна 100 ед. ВДФ и изоэффективна 55— 60 Гр традиционного фракционирования [93]. Аналогичная доза обычно используется для проведения послеоперационной дистанционной лучевой терапии при раке ободочной кишки. Большие экспериментальные исследования убедительно продемонстрировали эффективность однократного излучения в дозе 20 Гр в гибели клеток аденокарциномы.

В исследованиях по изучению влияния ИОЛТ продемонстрировано, что органы и ткани, неизбежно попадающие в поле интраоперационного облучения (нижняя полая вена, аорта, забрюшинная клетчатка, мышцы) имеют радиотолерантность более чем 20 Гр, подведенных одномоментно. Органы же, имеющие значительно меньшую толерантность, могут быть выведены из поля облучения путем экранирования и ретракции. Принципиальной дозолимитирующей тканью при ИОЛТ является нервная, т.к. ее невозможно вывести из поля облучения. Однако, исследования показали, что при дозе 20 Гр однократного облучения в ней не происходит серьезных лучевых повреждений. Авторы, использовавшие в эксперименте на крупных животных интраоперационное облучение, получили лучевые повреждения нервной ткани в дозах, превышающих 20 Гр.

Наиболее соответствующей целям и задачам интраоперационной лучевой терапии больных раком ободочной кишки является энергия пучка ускоренных электронов от 8 до 12 МэВ. Подбором такой дозы при проведении ИОЛТ обеспечивается защита подлежащих здоровых органов и тканей в области поля интраоперационного облучения.

Разработанную и апробированную в МРНЦ РАМН схему лечения, сочетающую в себе достоинства интенсивного предоперационного облучения первичной опухоли и зон регионарного метастазирования 1−2—го порядков и ИОЛТ непосредственно на зону возможного регионарного рецидива во время оперативного вмешательства, мы считаем очень перспективной идеей в совершенствовании методик комбинированного лечения больных раком ободочной кишки. Таким образом, наряду с радикальным оперативным вмешательством, достигается адекватное противоопухолевое лучевое воздействие, как на первичную опухоль, так и на все зоны регионарного метастазирования рака для ободочной кишки.

В клинике МРНЦ РАМН в период с 1994 года по 2005 год комбинированное лечение с предоперационным и интраоперационным облучением проведено 71 больному раком ободочной кишки различных ее отделов. В зависимости от метода комбинированного лечения и локализации первичной опухоли ободочной кишки были сформированы 2 исследуемые группы. Первая исследуемая группа представлена больными раком фиксированных отделов ободочной кишки (слепая, восходящий отдел, печеночный угол, селезеночный угол, нисходящий отдел), численностью 40 человек, которым проводилось интенсивное предоперационное облучение первичной опухоли и зон регионарного лимфоколлектора 1−2-го порядков в суммарной очаговой дозе (СОД) 18 Гр и интраоперационное облучение зоны регионарного лимфоколлектора 3-го порядка в разовой очаговой дозе (РОД) 20 Гр. Вторая исследуемая группа представлена 31 больным раком подвижных отделов ободочной кишки (поперечная ободочная и сигмовидная кишка), которым проводилось комбинированное лечение с интраоперационным облучением в РОД 20 Гр зоны регионарного лимфоколлектора 3-го порядка.

В исследуемой группе больных раком фиксированных отделов ободочной кишки использовался один режим предоперационной лучевой терапии разовыми дозами 6 Гр подводимыми за 3 фракции, до общей дозы в 18 Гр. Эта методика, ранее широко использовавшаяся в нашем Центре у больных операбельным раком прямой кишки, показала себя легко переносимой больными, удобной в использовании, не ухудшающей непосредственных результатов лечения и улучшающей отдаленные результаты хирургического лечения. Как и другие авторы, применявшие предоперационное облучение ранее, в исследовании использовалась методика 2-х противолежащих полей гамма-терапевтической установке «Рокус М» и линейном ускорителе электронов «Phillips SL-20».

Интраоперационная лучевая терапия зоны центрального лимфоколлектора проводилась в дозе 20 Гр, поле 6−8 см Е-8 МэВ.

Для сравнения непосредственных и отдаленных результатов лечения для каждой исследуемой группы были сформированы группы хирургического контроля, представленные радикально оперированными больными раком ободочной кишки аналогичных локализаций: 33 радикально оперированных больных раком фиксированных отделов и 59 радикально оперированных больных раком подвижных отделов ободочной кишки.

Реализация на практике ИОЛТ потребовала разработки ряда оригинальных технических средств. В МРНЦ РАМН был создан специализированный блок для выполнения ИОЛТ, состоящий из операционной и, непосредственно примыкающему к ней каньона ускорителя и комнаты дистанционного управления и контроля за состоянием больного и работой оборудования. Для транспортировки больного к месту облучения и обратно было сконструировано устройство, исключающее перекладывание больного с операционного стола и связанные с этим потери операционного времени и возможные осложнения. Для формирования поля облучения использовался круглого сечения металлический аппликатор с возможностью его жесткой фиксации к транспортному устройству для исключения его смещения в операционном поле и давления на подлежащие органы.

Выбор вида и объема оперативного вмешательства осуществлялся в соответствии с общепринятыми онкологическими принципами.

Результаты хирургического и комбинированного лечения проанализированы по следующим основным позициям: лучевые реакции, лучевой патоморфоз, непосредственные результаты лечения, отдаленные результаты лечения.

Из всех больных получивших предоперационную лучевую терапию только у трех больных (7,5%) были отмечены незначительные лучевые реакции, проявившиеся в умеренной слабости, тошноте, недомогании в первый день облучения, не потребовавшие отсрочки операции или отмены лечения. Авторы, применявшие предоперационную лучевую терапию при раке ободочной кишки, тоже отмечали отсутствие местных и низкий процент (1,8%-20%) общих лучевых реакций, в основном слабой степени выраженности.

Исследование лучевого патоморфоза является одним из объективных методов оценки эффективности предоперационной лучевой терапии. Исследование, проведенное в МРНЦ РАМН на 50 препаратах облученной опухоли, показало, что железистый рак обладает определенной чувствительностью к интенсивному предоперационному облучению, наиболее заметной у его низкодифференцированной формы. Полученные данные согласуются результатами более ранних исследований других авторов, занимавшихся исследованием лучевого патоморфоза после интенсивного предоперационного облучения [21, 23, 44, 45, 52, 53]. Поэтому мы разделяем их точку зрения, что даже незначительные проявления лучевого патоморфоза, развившихся в результате предоперационного облучения свидетельствуют о сублетальных повреждениях опухолевых клеток, достаточных для потери ими способности к имплантации и дальнейшему размножению.

Важнейшей задачей проведенной нами работы явилось комплексное изучение безопасности используемых вариантов лучевого лечения, особенно его интраоперационного компонента. Безопасность предложенных вариантов комбинированного лечения оценивалась, в первую очередь, по течению раннего послеоперационного периода. Из других методик их оценки использовались сравнительные исследования функции ряда органов внешней и внутренней секреции по ряду биохимических и иммуно-радиологических тестов.

Анализ развития ранних послеоперационных осложнений показывает, что их общее число в сравниваемых группах примерно одинаково и различия между ними недостоверны. Никакой зависимости между методом проведенного лечения и причинами смерти больных в раннем послеоперационном не отмечено. По основным критериям, характеризующим течение раннего послеоперационного периода: частота недостаточности швов анастомоза, воспалительные осложнения, спаечная непроходимость, релапаротомия и т. д. существенных различий между сравниваемыми группами выявлено не было.