Диплом, курсовая, контрольная работа
Помощь в написании студенческих работ

Новые ахиральные субстраты и хиральные хелатирующие катализаторы для реакций асимметрического образования связи углерод-углерод в условиях межфазного катализа

Диссертация: Новые ахиральные субстраты и хиральные хелатирующие катализаторы для реакций асимметрического образования связи углерод-углерод в условиях межфазного катализа
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Асимметрическое образование связи С-С является удобным методом синтеза хиральных соединений, мировое производство которых в энантиомерно чистом виде к 2000 году в денежном выражении составило более 6 млрд. долларов. Как правило, отдельный энантиомер биологически активного соединения обладает своей физиологической активностью, и примесь второго энантиомера может уменьшить его эффективность или… Читать ещё >

Содержание

  • I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
    • 1. 1. Основные закономерности и преимущества межфазного катализа
      • 1. 1. 1. Асимметрическое алкилирование в условиях межфазного катализа
    • 1. 2. Асимметрическая реакция Михаэля. Каталитическая энантиоселективная реакция
  • Михаэля
    • 1. 2. 1. Каталитическая асимметрическая реакция Михаэля, промотируемая хиральными производными аминов
    • 1. 2. 2. Асимметрическая реакция Михаэля в условиях межфазного катализа
    • 1. 2. 3. Металлокомплексный катализ в каталитической асимметрической реакции Михаэля
    • 1. 3. Каталитический асимметрический синтез а-аминокислот
    • 1. 4. Нелинейные эффекты в реакциях асимметрического катализа
  • II. ПОСТАНОВКА ЗАДАЧ И ВЫБОР ОБЪЕКТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
  • III. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
    • III. 1. Структура и синтез ахиральных комплексов N?(11) шиффовых оснований аминокислот
  • Ш. 2. Синтез рацемических и ахиральных а-аминокислот
  • Ш. 2.1 .Алкилирование ахиральных комплексов N?(11) алкилгалогенидами в условиях межфазного катализа
  • Ш. 2.2. Реакция 1,4-присоединения по Михаэлю шиффовых оснований комплексов N?(11) к производным метакрилата и к нуклеофилам
  • Ш. З. Синтез энантиомерно обогщенных а-аминокислот
  • Ш. 3.1. Асимметрическое алкилирование шиффовых оснований комплексов N?(11) алкильными галоидами в условиях межфазного катализа
  • III. 3.2. Асимметрическая альдольная конденсация комплексов Ni (II) с карбонильными соединениями и синтез оптически активных (З-окси-а-аминокислот
  • III. 3.3 Асимметрическая реакция присоединения по Михаэлю комплексов Ni (II) к электроноакцепторным соединениям в условиях межфазного катализа
  • III. 3.3.1 Асимметрическое 1,4-присоединение комплексов Ni (II) к акцепторам Михаэля, катализируемое хиральными аминоспиртами
  • III. 3.4. Механистические аспекты асимметрических реакций алкилирования и Михаэля с использованием комплексов Ni (II), промотируемых производными хиральных аминобинафтолов в межфазных условиях
  • IV. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТ
  • ВЫВОДЫ

Новые ахиральные субстраты и хиральные хелатирующие катализаторы для реакций асимметрического образования связи углерод-углерод в условиях межфазного катализа (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Асимметрическое образование связи С-С является удобным методом синтеза хиральных соединений, мировое производство которых в энантиомерно чистом виде к 2000 году в денежном выражении составило более 6 млрд. долларов. Как правило, отдельный энантиомер биологически активного соединения обладает своей физиологической активностью, и примесь второго энантиомера может уменьшить его эффективность или нанести непоправимый вред организму. Именно этим определяется большая практическая ценность синтеза энантиомерно чистых соединений. В частности, важной областью является производство энантиомерно чистых ааминокислот (АК), являющихся биологически активными веществами или их составляющими компонентами. Как известно АК играют важную роль в изучении механизмов действия ферментов, в модификации структур пептидов, используются в качестве энзимных ингибиторов. Другим аспектом применения этого класса хиральных соединений является использование энантиомерно чистых ПС и 18Р меченых аминокислот в позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) — методе ранней диагностики опухолевых клеток. В этом случае высокая скорость реакции и энантиомерная чистота принципиально важны для синтеза короткоживущих изотопно-меченых аминокислот.

С практической точки зрения, на сегодняшний день каталитические методы асимметрического синтеза в условиях межфазного переноса представляются наиболее перспективными. К одним их фундаментальных методов образования связи С-С относятся реакции алкилирования алкилгалогенидами и 1,4-присоединения по Михаэлю. До последнего времени, энантиоселективность асимметрического межфазного катализа в этих реакциях была невысока. Немногие успешные работы* последних лет сводились к использованию в качестве катализаторов хиральных четвертичных солей цинхонидина или дорогостоящих бинафтильных четвертичных аммониевых солей. Несмотря на высокие результаты, полученные для этих каталитических систем, область их применения ограничена реакцией алкилирования и неприемлема для использования как в ПЭТ так и для масштабных синтезов. Причинами являются, во-первых, условия реакции (отрицательные температуры и длительное время реакции) и дороговизна используемых соединений.

В свете вышеизложенного основной целью работы стало развитие концептуально новых путей асимметрического образования связи С-С (реакция алкилирования СН-кислот галоидными алкилами, реакция 1,4-присоединения по Михаэлю), в приложении к синтезу.

В основном это касается реакции алклирования алкилкалогенидами. Дня других реакций таких примеров практически не было, и только несколько удачных работ по Михаэлю появились уже после завершения диссертационной работы. 6 аминокислот, с использованием недорогих и регенерируемых ахиральных субстратов и хиральных катализаторов в условиях межфазного переноса.

В литературном обзоре диссертации кратко рассмотрены основные закономерности и достижения в области асимметрического образования связи С-С в условиях межфазного катализа. Основное внимание в литературном обзоре сконцентрировано на рассмотрении каталитической асимметрической реакции Михаэля. Литературные данные по асимметрической реакции алкилирования в условиях МФК изложены более кратко, поскольку литературный обзор по этой теме подробно рассматривается в другой диссертации выполняющейся в нашей лаборатории.

На основании рассмотрения литературных данных делается выбор самих модельных субстратов и хиральных катализаторов представляющих собой ахиральные комплексы N1(11) оснований Шиффа и хиральные хелатирующие спирты и аминоспирты.

Таким образом, основной целью работы стало разработка принципиально новых и высокостереоселективных путей асимметрического образования связи С-С в условиях МФК, в частности реакции Михаэля и алкилирования, пригодных для синтеза широкого спектра энантиомерно чистых АК и приемлемых в синтезе изотопно-меченых аминокислот для ПЭТ.

I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

ВЫВОДЫ.

1. Применением комплекса N?(11) шиффового основания полученного из (2-бензоил-фенил)-амид-пиридин-2-карбоновой кислоты и глицина, а также (2-формил-фенил)-амид пиридин-2-карбоновой кислоты и глицина в реакциях алкилирования алкилгалогенидами и реакции Михаэля, разработана удобная методика синтеза целого ряда ахиральных и рацемических монои биса-аминокислот в условиях межфазного катализа.

2. Сочетание глициновых №(П)-субстратов с хиральным катализатором (К)-2-гидрокси-2'-амино-1,Г-бинафтилом (ЫОВШ) позволило реализовать высокостереоселективную реакцию алкилирования СН-кислот алкилгалогенидами в условиях межфазного катализа, в результате чего конечные аминокислоты были синтезированы с высоким химическим выходом и энантиомерной чистотой (ее).

96% при комнатной температуре за несколько минут.

3. Реализована высокостереоселективная реакция Михаэля — 1,4 присоединение глицинового комплекса N1(11) к электроноакцепторным соединениям, катализируемая хиральнымиацилированными производными (Я)-2-гидрокси-8 '-амино-1,1 '-бинафтилов (?80-Ж>ВШ) в условиях межфазного катализа. Конечная аминокислота была синтезирована с энантиомерной чистотой более 95%.

4. Синтез энантиомерно обогащенных а-аминокислот с ее > 90% может быть проведен с использованием производных Ж) ВШ и? яо^ОВШ с невысокой энантиомерной чистотой (ее 40−70%) без потери энантиоселективности алкилирования благодаря наличию значительного положительного нелинейного эффекта в реакциях алкилирования и Михаэля.

Разработанная нами методика была успешно использована сотрудниками института мозга человека (РАН, г. Санкт-Петербург) для синтеза 18Р тирозин и 18Р-ДОФА с энантиомерной чистотой более 98 и 96% соответственно.

5. Осуществлен редкий пример каталитического энантиоселективного протонирования в реакции Михаэля, с применением нового синтона — комплекса N1(11) шиффового основания, полученного из (2-бензоил-фенил)-амид-пиридин-2-карбоновой кислоты и дегидроаланина, катализируемой алкоголятами хиральных производных (4Я, 5Я)-2,2-диметил-а, а, а', а '-тетрафенил-1,З-диоксолан-4,5-диметанола (ТАОБОЪ). Показана возможность реализации высокой асимметрической индукции (ее > 80%).

Показать весь текст

Список литературы

  1. V.- Dehmlov, S. S. Phase Transfer Cataalysis, 3rd ed., VCH, Weinheim, 1993.
  2. Starks, C. M. J. Am. Chem. Soc. 1971, «, 195−199
  3. Freedman, H. H.- Dubois, R. A. Tetrahedron Lett., 1975, 3251
  4. Makosza, M., Naked anions phase transfer, in «Modern Synthetic Methods,» Scheffold, R.- Ed Schweizerischer Chemiker-Verband, Zurich, 1976, p.7.
  5. Hughes, D. L.- Dolling, U.-H. — Ryan, K. M. — Schoenewaldt, E. F.- Grabovski, E. I. J. J. Org. Chem. 1987, 52, 4745−4752
  6. Manabe, K. Tetrahedron., 1998, 54, 14 465−14 476.
  7. Donnel, M. J.- Benett, W. D.- Wu, S. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 2353−2355.
  8. Donnel, M. J.- Wu, S.- Esikova J.- Mi, A. U.S. Patent, 1996, 5,554,753 (CA 1995,123, 9924v) 9Corey, E. J.- Xu, E.- Noe, C. M. J. Am. Chem. Soc. 1997,119, 12 414−12 415.
  9. Lygo, B.- Crosby, J.- Lowdon, T. R.- Peterson, J. A.- Wainwright, P. G. Tetrahedron., 2001, 57,2403−2409
  10. T. Ooi, M. Kameda, K. Maruoka, J. Am. Chem. Soc. 1999,121, 6519−6520.
  11. , H. — Jeong, B-S.- Yoo, M.-S.- Lee, J.-H.- Park, M.- Kim, M.-J.- Lew, S Angew. Chem. Int1. Ed Engl 2002,41, 3036.
  12. Kita, T.- Georgieva, A.- Hashimoto, Y.- Nakata, T. — Nagasawa, K. Angew.Chem. Int .Ed Engl2002, 41, 2832.
  13. Sera, A.- Takagi, K.- Katayama, H.- Yamada, H.- Matsumoto, K. J. Org. Chem., 1988, 53, 1157
  14. Eng, 1996, 35, 104−106 50 Fehr, C. Angew. Lnt. Ed. Engl. 1996, 35, 2566
  15. Duhamel, L- Duhamel, P.- Plaquevent, J.-C. Bull. Soc. Chim. Fr. 1984,11−12,11−241/
  16. Yanagisava, A.- Ischihara, K.- Yamamoto, H.- Synlett, 1997, 55, 411.
  17. Cuenca, A.- Medio-Simon, M.- Aguilar G. A.- Weibel, D.- Beck, A. K.- Seebach, D. Helv. Chem.1. Acta. 2000, 83, 3153.
  18. Yanagisava, A.- Watanabe, Т.- Kikuchi, Т.- Yamamoto, H. J. Org. Chem. 2000,65, 2979
  19. PracejusH.- Wilke F.-W.- Hanemann K. J. Prakt.Chem. 1977, 319, 219- 56Nshimura, К.- Ono, M.- Nagaoka, Y.- Tomioka, K. Angew. Int. Ed. Engl. 2001, 40, 440
  20. Emori, E.- Arai, Т.- Sasai, H.- Shibasaki, M. J. Am. Chem. Soc. 1998,120, 4043.
  21. Chida, N.- Takeoka, J.- Ando, K.- Tsutsumi, N.- Ogawa, S.- Tetrahedron- 1997,53, 1628−16 298
  22. Cativela, C.- Diaz-de Villegas, M. D.- Galvez, J. A.- Lapena, Y. Tetrahedron- 1997, 53, 5891
  23. G. Jungfnd G.- Beck-Sickinger, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1992, 31, 367.
  24. Stinson, J. C.- Chem. Eng. News. 70(39), 1992,46−79
  25. Hegedus, L. Acc. Chem. Res., 1995,28, 299- Synthesis nonnatural a-amino acids in natural product.
  26. S. E. Gibson (nee Thomas), N. Guillo, and M. J. Tozer., Tetrahedron, 55,1999, 585−615.
  27. В. M. Mazoyer, W. D. Heiss, в PET studies on Amino Acid Methabolism and Protein Synthesis, 1993, Kluwer Academic Publishers.
  28. J. Allen, R. Voges, ред., в Isotopically labeled Compounds, John Willey & Sons, 1994.
  29. G. C. Barrett в «Chemistry and Biochemistry of the Amino Acids», L.-N. Y.: Chapman and Hall, 1985, 246.
  30. Gativela, C- Diaz-de-Vilegas, M. Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 3517−3599.
  31. R. O. Duthaler, Tetrahedron, 1994, 50, 1539
  32. Williams, R. M Synthesis of Optically Active a-amino acids- Pergammon, New York, 1989
  33. T. Abellan, T. Chinchilla, N. Galindo, G. Guillena, C. Najera, J. M. Sansano. Eur. J. Org. Chem., 2000, 2689−2697.
  34. R Chinchilla, L. R. Falvello, N. Galindo C. Najera, Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 2223−2227.
  35. Alcaraz, M. D. Fernandez, M. P. de Frutos, J. L. Marco, M. Bernabe, C. Foces-Foces, F. H. Cano,
  36. Tetrahedron 1994, 50, 12 443−12 456.
  37. D. M. Bender, R. M. Williams, J. Org, Chem. 1997, 62, 6690−6691.
  38. A. Evans, D. A.- E. B. Sjogren, A. E. Weber, R. E. Conn, Tetrahedron Lett., 1987, 28, 39-
  39. Evans, D. A.- Britton, Т. C.- Dorow, R. L.- Dellaria, L. F. J. Am. Chem. Soc. 1986,108, 6395
  40. D. Seebach- A. R. Sting, M. Hoffmann, Angew. Chem. Int. Ed. Endl. 1996, 35, 2708−2748.
  41. D. Seebach- Dziadulewich, E.- Behrendt, L.- Cantoreggi, Sergio- Fitzi, R. Liebigs Ann. Chem.1989,1215
  42. D. Seebach, Aebi, J. D.- Naef, R.- Weber, T. Helv. Chim. Acta., 1985,68, 144.
  43. Schollkopf, U. Tetrahedron 1983,39, 2085−2091.
  44. Schollkopf, U- Hartwig, W.- Groth, U. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1979,18, 863.
  45. W Qppolzer, R. Moretti, C. Zhou, Helv. Chim. Acta, 1994, 77, 2363−2380 82Y. N. Belokon', Janssen Chim. Acta 1992,2, 4−12.
  46. Y. N. Belokon', Pure andAppl. Chem. 1992, 64, 1917−1924
  47. V. R. Tararov, T. F. Savel’eva, N. Y. Kuznet-sov, N. S. Ikonnikov, S. A. Orlova, Y. N. Belokon',
  48. M. North, Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 7983
  49. M. J. O’Donnell, F. Delgado, R. S. Pottorf, Tetrahedron 1999, 55, 6347−6362.
  50. M. Nakoji- T. Kanayama- T. Okino- Y. Takemoto- j. Org. Chem, 67, 21, 2002 7423
  51. Trost, B., X. Ariza, J. Am. Chem. Soc., 1999,121, 10 727.
  52. Trost, B.- Dogra, K.- J. Am. Chem. Soc., 2002,124, 7256.
  53. Belokon' Y. N.- Sagyan A. S.- Djamgaryan S.- Bakhmutov V. L- Belikov V. Tetrahedron 1988,17, 5507−5514
  54. Terekhova, M. I- Belokon, Y. N.- Maleev, V. I-. Chernoglazova, N. I.-. Kochetkov, K. A-.
  55. Belikov, V. M.- Petrov, E. S. Izv. Akad. NaukSSSR, Ser. Khim., 1986, 905−908 Bull Acad Sci. USSR, Div. Chem. Set, 1986, 35, 824−827 (Engl.Transl.).
  56. Jim A.- Vidal Y.- Viallefont- Martinez J. Tetrahedron: Asymmetry 2002,13, 503−510.
  57. Balsamini C.- Diamantini G.- Duranti A.- Spadoni G.- Tontini A. Synthesis 1994, 370−372
  58. Tarzia G.- Balsamini C.- Diamantini G.- Duranti A. Synthesis 1988, 370−372
  59. Gativela C.- Lopes P.- Majoral J. A. Tetrahedron: Asymmetry 1991,12, 1295−1304 101O'Donnell, M. J.- Eckrich, T. M. Tetrahedron Lett. 1978,19, 4625
  60. Bordwell, F. Acc. Chem. Res., 1988, 21,456−463
  61. Amino Acids, Peptides and Proteins- Special Periodical Reports- Chem.Soc.:London, 19 681 995- Voles 1−28.
  62. S. V. Pansare, J. C. Veredas, J. Org. Chem., 1987, 52, 4804.
  63. R. Badorrey, C. Cativiela, M. D. Diaz-de-Villegas, J. A. Galvez, Tetrahedron. Asymmetry, 2000, 11, 1015.
  64. G.M.Coppola, H.F.Shuster, Asymmetric Synthesis. Construction of Chiral Chiral Molecules Using Amino Acids John Wiley & Sons: Toronto, 1987.
  65. V. A. Soloshonok, D. V. Avilov, V. P. Kuchar, V. I. Tararov, T. F. Saveleva, T. D. Churkina, N. S. Ikonnikov, K. A. Kochetkov, S. A. Orlova, A. P. Pysarevsky, Yu. T. Struchkov, N. I. Raevski, Yu. N. Belokon', Tetrahedron: Asymmetry, 1995, 6, 1741.
  66. Yu. N. Belokon', A. G. Bulychev, S. V. Vitt, Yu. T. Struchkov, A. S. Batsanov, Т. V. Timofeeva, V. A. Tsyryapkin, M. G. Ryzhov, L. A. Lysova, V. I. Bakhmutov, Y. M. Belikov, J. Am. Chem. Soc., 1985,107, 4252-
  67. V. A. Soloshonok, D. V. Avilov, V. P. Kuchar, V. I. Tararov, T. F. Saveleva, T. D. Churkina, N. S. Ikonnikov, K. A. Kochetkov, S. A. Orlova, A. P. Pysarevsky, Yu. T. Struchkov, N. I. Raevski, Yu. N. Belokon', Tetrahedron: Asymmetry, 1995, 6,1741.
  68. Yu. N. Belokon'- V. I. Tararov- Y. I. Maleev- T. F. Savel’eva- M. G. Ryzhov, Tetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, 4249.
  69. , Ю. H.- Кочетков, К. А.- Чуркина, Т. Д.- Чесноков, А. А- Смирнов, В. В.- Иконников, Н. С.- Орлова Изв. АН СССР, сер.хим., 1998,1, 76−83
  70. Belokon, Y. N.- Kochetkov, К. A.- Churkina, Т. D.- Ikonnikov, N. S.- Orlova, S. A.- Smirnov, V. V.- Chesnokov, A. A. Mendeleev. Commun. 1997, 137.
  71. Iogansen, A.V. Spectrochimica Acta A, 1999, 55, 1585 114Deacon, G.B., and Phillips, R.J. Coord. Chem. Rev., 1980, 33, 227.1,5 Maslowsky, E. Jr., Vibrational Spectra of Organometallic Compounds, N. Y, L., Sydney,
  72. Bhattacharya, B.- Stephens, V. C. Indian! Chem. 1964,2, 25.
  73. Tararov, V. I.- Savel’eva, T. F.- Kuznetsov, N. Y.- Ikonnikov, N. S.- Orlova, S. A.- Belokon, Y. N.- North, M. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 79
  74. Schiller, P. W.- Weltrowska, G.- Dung, N. T. M.- Lemieux, C.- Chung, N. N.- Marsden, B, J.- Wilkes, B. C. J. Med. Chem. 1991, 34, 3125.
  75. Lin, K.-H.- Li, L.- Huang, Y.-T. Science Technol. China, 1948,1, 5.
  76. DE Patent 2 250 961- Chem. Abstr. 1973, 79, 18 203.
  77. DE Patent 1 958 387- Chem. Abstr. 1970, 73, 35 385.
  78. DE Patent 1 966 516- Chem.Abstr. 1969, 78, 58 396
Заполнить форму текущей работой

На отлично!