Диагностическое и прогностическое значение зрительных вызванных потенциалов у больных эпилепсией раннего возраста

Термин «перивентрикулярная лейкомаляция» был введен В. Banker и J. LaiToche в 1962 году [108]. Актуальность проблемы обусловлена прежде всего тяжелыми отдаленными неврологическими последствиями перивентрикулярной лейкомаляции, а также достаточно высокой частотой данной патологии [48, 77]. Развитие ПВЛ у преждевременно родившихся детей связывается с неадекватным мозговым кровообращением из-за.

1.3 Электрофизиологические методы воценке зрительных функций и течения эпилепсии.

В последнее время актуальными становятся исследования посвященные определению электрофизиологических критериев нарушений зрения. Так Бадалова С. Т. (2006) изучала, показатели когерентности в затылочных отделах у больных эпилепсией раннего возраста с нарушениями зрения. У трети больных очаг эпилептической активности локализовался в затылочных областях, где было выявлено статистически значимое снижение показателей когерентности по межи внутриполушарным-парам [3]. В тоже время не было проанализировано влияния эпилептической активности, снижения когерентности на функциональное состояние зрительных путей.

Одним из* параметров электроэнцефалографии (ЭЭГ), отражающих состояние коры головногомозга, а для детей — уровень развития электрической активности коры, является характер альфа ритма [83]. Частота альфа ритма у детей второго полугодия, жизни является устойчивым генетически детерминированным! нейрофизиологическим фенотипом [83]. Дети, имеющие сравнительно высокую частотную моду альфа ритма демонстрируют высокие индексы, психомоторного развития^ [26, 64]. Характерной особенностью затылочного альфа-ритма является его угнетение при зрительной стимуляциичто является" зрелым типом общей реакции активации [112]. Специфичной для зрительной функции является локальная (в затылочных областях) реакция активации, длительность которой находится в соответствии^ длительностью зрительного внимания [26].

Интересна взаимосвязь альфа-ритма и зрительных функций. Новикова Л. А. (1978) при исследования ЭЭГ слепых и слабовидящих детей выявила прямую статистически достоверную зависимость амплитуды альфа-ритма от остроты зрения. У слепых людей в случаях врожденной или многолетней слепоты, при нулевой остроте зрения или сохранности только светоошущения альфа-ритм на ЭЭГ отсутствовал и кривые носили резко депрессивный характер [72]. При остроте зрения 0,01−0,04 на ЭЭГ появлялись единичные альфа-колебания сниженной амплитуды и частоты. Таким образом, появление альфа-ритма на ЭЭГ совпадает с наличием предметного зрения. При увеличении остроты зрения нарастала амплитуда и индекс альфа-ритма. Разрушение альфа-ритма и депрессия корковой ритмики наблюдались как в случаях атрофии зрительных нервов, так и при врожденной катаракте, которую можно рассматривать как модель зрительной деафферентации [72]. Исследование ЭЭГ по прошествии некоторого времени после потери зрения показало прогрессирующее снижение альфа-ритма по мере удлинения срока слепоты. Исследование ЭЭГ слепых с применением автоматического частотного анализатора позволило выявить наличие колебаний альфа-диапазона, преобладающих в передних областях корыэти колебания отличаются сниженной энергией, вследствие чего они не выявляются на ЭЭГ слепых при визуальном анализе [72]. Среди ритмов, сходных по частотному диапазону с альфа-ритмом, но не связанных со зрительной системой, особое место занимает описанный Г. Гасто роландический ритм, преимущественно выраженный в области центральных извилин и обнаруживающий особую чувствительность к проприоцептивным раздражениям [72]. По наблюдениям Л. А. Новиковой (1978), этот ритм выражен на ЭЭГ слепых людей значительно лучше, чем на ЭЭГ зрячих. Вышесказанное делает особенно важным электроэнцефалографическое исследование с анализом альфа ритма у детей с нарушениями зрения в раннем возрасте.

Зрительные вызванные потенциалы — метод связанный с выделением слабых и сверхслабых изменений биоэлектрической активности мозга в ответ на зрительные стимулы [23, 50, 120, 154]. ЗВП широко используются нейроофтальмологии, неврологии, нейрофизиологии для оценки функционального состояния и степени сохранности зрительных путей, для локализации уровня патологического процесса, оценки развития зрительной системы [51, 116, 133, 138, 143]. Исследование является неинвазивным, что позволяет проводить многократные исследования в динамике с целью уточнения прогноза течения заболевания, мониторирования состояния больного в процессе лечения [50].

Впервые МХ. С^апек в 1960 г. предложил использовать зрительные вызванные корковые потенциалы на вспышку света в клинической практике, а А.М.На1Ис1ау в 1976 г. применил контрастную стимуляцию на реверсивный паттерн [95]. В дальнейшем эти методы начали широко применять в клинике' для диагностики заболеваний зрительных путей, при патологии зрительного нерва, его отеке, воспалении, атрофии, компрессионных повреждениях травматического и опухолевого генеза, при локализации патологического процесса в хиазме, зрительном тракте, коре головного мозга, рефракционных изменениях, амблиопии, заболеваниях сетчатки [95, 106].

В отличие от электроэнцефалограммы, отражающей, активность коры головного мозга, зрительные вызванные потенциалы представляют собой суммарный ответ больших популяций нейронов коры-на приходящий к ним синхронный поток импульсов, возникающий под воздействием афферентного раздражителя [94, 95]. В настоящее время используется методика исследования ЗВП, разработанная комитетомпо стандартизации международного общества клинической электрофизиологии зрения (КСЕУ), с отведением потенциала от затылочной области [51, 117,118, 140].

Виды ЗВП зависят от характера стимула. ЗВП на вспышку света называется вспышечным. Он может регистрироваться при разных интенсивностях и длинах волн стимулирующего света. ЗВП на паттерн-стимул называют паттерн-ЗВП [94]. При регистрации этой формы ЗВП стимулы предъявляют либо в режиме включения — выключения, когда средняя освещенность паттерна и сменяющего его гомогенного поля постоянна, либо в режиме реверсии, когда в постоянно присутствующем на экране монитора изображении шахматного поля белые квадраты сменяются черными, а черные — белыми [87, 94]. При вспышечных ЗВП реагирует вся поверхность сетчатки и возбуждение проходит по всем волокнам зрительного нерва, обработка информации осуществляется не только в зрительных центрах [95]. Шахматный паттерн является структурируемым стимулом, который возбуждает колбочковый аппарат центральной, и парацентральной зон сетчатки, а последующая обработка информации происходит в поле 17 зрительной коры [95]. Основное преимущество ЗВП на реверсивный паттерн* состоит в большей стабильности компонентного состава и временных характеристик в норме, лучшей воспроизводимости, чем" ответы на вспышечный паттерн [87, 94, 123, 125]. ЗВП на вспышку (ЗВПв) значительно болеевариабелен, однако имеет некоторые^ преимущества при обследовании детей раннего возраста: возможность обследования больных с низкой остротой^ зрения (меньше 0,01) и нарушениями^ рефракции (не требует оптической коррекции) [68]. Регистрация возможна даже у детей первого месяца жизни, у младенцев не фиксирующих взгляд, имеющих выраженные когнитивные нарушения^ [68] .

ЗВП представляют собой полифазное негативно-позитивное колебание [50]. В названии компонентов ЗВПв отражаетсяполярность и очередность компонентов, при этом пики нумеруются либо по порядку (N1, Р2 и т. д.), либо по наиболее близким латентностям —N75, Р100 и т. д. [50, 111, 113].

Латентность — временной промежуток от момента подачи стимула до появления компонента [50]. Компоненты ЗВП подразделяются на ранние (до 100 мс после стимула) и поздние (от 100 до примерно 300 мс). ЗВП состоят из специфического и неспецифического ответов, ЭТО связано' с существованием двух различных афферентных систем [50]. В. первой системе передача импульсов осуществляется по ретиногеникулостриарному пути, что при регистрации ЗВП находит отражение в специфическом компоненте Р100 с латентностью около 100 мс [24, 25]. Р100 — самый большой по амплитуде и наиболее воспроизводимый компонент ЗВП, является результатом генерации в коре стриатума — 17—18-е поле по Бродману [22]. Р100 весьма чувствителен к остроте зрения и патологии толстых миелинизированных волокон зрительных нервов, трактов и радиации [17, 40, 140].

Деятельность второй системы связана с активностью мезэнцефалических структур и неспецифических ядер таламуса, обуславливающей появление поздних компонентов ЗВП [25]. По данным литературы, поздние компоненты ЗВП имеют меньшее значение в оценке зрительных нарушений, но чувствительны к состоянию сознания и уровню комы [22].

Одновременная послойная регистрация нейронной активности различных отделов мозга, проведенная у обезьяны при вспышечной стимуляции и на реверсивный^ шахматный паттерн, анализ плотности источников тока в стриарной коре, сопоставление компонентов ЗВП обезьяны и человека позволили предположить, что N70 возникает в IV слое со звездчатыми клетками, однако не исключается вклад в генерацию этого компонента активности таламокортикальных аксонов. Рюо, возможно, является суммарным отражением постсинаптической активности в сети пирамидных нейронов III слоя и тормозных процессов в звездчатых нейронах в IV слое [95, 144]. Более поздние компоненты ТчГп5 и Р2оо происходят из внестриарного источника, однако высказывается мнение, что ЗВП отражают активность, имеющую относительную связь с прилежащими структурами [94, 95].

Метод регистрации зрительных вызванных потенциалов включен в перечень обязательных обследований для больного эпилепсией [55]. В ряде работ последних лет [23, 25, 59, 98] были выявлены специфические изменения амплитудно-временных параметров ЗВП.

Большинство авторов придерживаются мнения, что при эпилепсии происходит увеличение амплитуды компонентов ЗВП и ритмического послеразряда [13, 37, 38, 40, 59, 98], особенно регулярно это увеличение отмечалось в случаях фотосензитивной эпилепсии, причем было отмечено, что применение противоэпилептических средств, приводит к снижению амплитуды ЗВП [59]. При эпилепсии затылочной доли выявлены наибольшие значения амплитуды сенсорного послеразряда, что связано с функциональной детерминированностью различных зон мозга [59]. Существует способ диагностики эпилепсии, который заключается в регистрации вспышечных зрительных вызванных потенциалов с модифицированным расположением электродовв затылочно-теменно-височных отведениях. Увеличениеамплитуды и изменение формы пиков ЗВП с преобразованиемв комплекс пик-волна расценивалось" как признак эпилепсии [40].

В то* же время, в ряде работ было показано, что у больных с частыми эпилептическими припадками происходит не увеличениеа снижение амплитуды поздних компонентовЗВПчто является" важным в прогнозе* резистентности, к лечению у больных височной и лобной эпилепсией [54', 59, 132]. Применение метода регистрации вызванных потенциалов различных модальностей (зрительные вызванные потенциалы на реверсию шахматного паттерна, когнитивныйвызванный" потенциал РЗОО) позволяет получить, дополнительные данные о состоянии систем афферентации у больных с тяжелым" течением эпилепсии [55]. Снижение амплитуды иг асимметричное увеличение латентности когнитивного вызванного потенциала РЗООу больных парциальными, эпилепсиями, может служить прогностическим-критерием развития’фармакорезиетенгности [55].

У детей с гипоксически-ишемической энцефалопатией, морфофункциональной незрелостью, структурным дефектом в области зрительной лучистости отмечается увеличение пиковых латентностей, степень которого коррелирует с тяжестью гипоксического поражения мозга и отражает нарушение процессов миелинизации [93]. Снижение амплитуды компонентов ЗВПв, полное отсутствие ответа на вспышку у младенцев позволяет установить врожденную патологию зрительного пути, например атрофию зрительного нерва [93]. На первом году жизни вспышечные ЗВП могут отражать влияния неврологических нарушений на формирование зрительного анализатора, в связи с чем их регистрацию используют как дополнительный метод при неврологическом обследовании [94].

Регистрация ЗВПв позволяет оценить тяжесть функциональных нарушений при зрительных расстройствах и не является самостоятельнымметодом их диагностики [93]. Таким образом, для диагностики нарушений зрения и определения тяжести течения эпилепсии необходима комплексная оценка, включающая: клиническое обследование, офтальмоскопию, — нейровизуализацию, электроэнцефалографию, регистрацию" ЗВП. В настоящее время недостаточно изучены, электрофизиологические критерии церебральных зрительных расстройств у больных эпилепсией, возможности метода в оценке прогноза заболевания. Имеются достаточно противоречивые данные об изменениях амплитудо-временных характеристик ЗВПв у больных эпилепсией. В связис этим, актуальным является* исследование функционального состояние зрительных путей с целью объективизации тяжести течения эпилепсии в раннем возрасте, а также длядиагностики зрительных нарушений и прогноза течения’эпилепсии.

1.4 Влияние противоэпилептической терапии иа сенсорные системы;

Применение противосудорожных препаратов может вызвать стойкие или транзиторные церебральные зрительные поражения [162]. Установлено, что большинство противоэпилептических препаратов (ПЭП).воздействуют на •ионные каналы, опосредующие пррцессы возбуждения. Фенитоин, карбамазеиин,.вальпроаты, фелбамат, ламотриджин и топирамат блокируют вольтаж-зависимые натриевые каналы [19]. Некоторые ПЭП вызывают усиление активности тормозной ГАМК-ергической системы: блокаду обратного захвата ГАМК (тиагабин) и торможение активности трансаминазы ГАМК (вигабатрин) [19], При приеме вигабатрина возможно негативное влияние на зрение в виде стойкого сужения его полей (до 20% пациентов- №итап АУ.Б., 2002), которое, по мнению некоторых авторов, представляет собой не. дозозависимый эффект, а. реакцию идиосинкразии, и не прогрессирует при продолжении терапии [71, 110, 159].

Терапия противосудорожными препаратами в высоких дозировках и в течение длительного времени, возможно, может ухудшать зрительные функции, за счет тормозного влияния на проведение импульсов по зрительным путям [135]. В то же время адекватная противосудорожная терапия иногда приводит к улучшению зрительных функций у детей с церебральными зрительными поражениями [135].

Актуальным является изучение зрительных расстройств у больных с резистентными формами эпилепсии, находящихся на политерапии противосудорожными препаратами в высоких дозировках. До 70% больных височной эпилепсией становятся резистентными к терапии [130, 167]. «Резистентными» называются эпилептические заболевания, при которых противосудорожные препараты в дозах, не вызывающих неприемлемых побочных эффектов и осложнений, не дают результата в отношении прекращения или удовлетворительного уменьшения количества и тяжести припадков и психо-когнитивных и (или) коммуникативных нарушений, непосредственно обусловленных эпилепсией [11]. Хорошо известно, что наибольшей фармакорезистентностью отличаются эпилепсии при генетически детерминированных синдромах [29]. Существует ряд форм, которые можно отнести к резистентным (по различным причинам). Это — тяжелые эпилепсии младенчества и детства: припадки раннего возраста вследствие тяжелой органической энцефалопатии, аномалии развития, нарушения метаболизма, синдромов Веста, Леннокса-Гасто, прогрессирующей миоклонус-эпилепсии, синдрома Ландау-Клеффнера, энцефалопатии Расмуссена, epilepsia partialis continua, симптоматических эпилепсий при прогрессирующих неврологических заболеваниях, неопластических процессах [35, 36, 41, 58].

В разные годы предпринимались попытки использовать регистрацию вызванных зрительных потенциалов для контроля действия противоэпилептических препаратов. В 1994 году Brinciotti М. регистрировал ЗВП у больных эпилепсией, длительно принимавших фенобарбитал. При анализе полученных данных была выявлена зависимость латентного периода Р2(100) от содержания препарата в крови. При повышенном уровне фенобарбитала в крови (более 40 мг/л) отмечалось увеличение латентного периода Р100 до 139 мс, а при нормализации содержания препарата латентность Р100 также нормализовалась, приближаясь к 110 мс [54]. В работе Локшиной О. Б. (2000) было показано, что у больных эпилепсией принимающих противоэпилептичепские препараты (ПЭП) отмечалось увеличение пиковых латентностей поздних компонентов ЗВП, по сравнению с пациентами до назначения ПЭП [59]. У больных с эпилепсией височной доли и эпилепсии теменной доли наблюдается удлинение времени центрального проведения сенсорного стимула, что проявляется удлинением латентных периодов компонентов Р100 и N145 [55]. По данным ряда исследователей, прием противоэпилептических препаратов вызывает удлинение латентных периодов основных поздних компонентов зрительных вызванных потенциалов, увеличивая время проведения по сенсорным путям [59, 98, 119, 131, 158].

Из вышесказанного следует, что регистрация в динамике временных характеристик ЗВП позволяет оценить влияние противосудорожных препаратов на проводящие системы мозга. В связи с этим, актуальным является изучение безопасных доз антиконвульсантов на функциональное состояние зрительных путей.

Таким образом, эпилепсия и зрительные расстройства представляют проблему для диагностики и лечения этих состояний. Необходимо уточнение привлекаемых методов исследования для улучшения диагностики эпилепсии, в связи с чем, предпринято настоящее исследование.

I выводы.

1. Среди эпилепсии раннего возраста преобладают симптоматические формы, связанные с гипоксически-ишемической энцефалопатией и мальформациями головного мозга. У больных с двигательными и-зрительными расстройствами превалируют эпилептические энцефалопатии и лобные эпилепсии с дебютом в первые 6 месяцев жизни.

2. Церебральные и сочетанные зрительные нарушения встречаются у трети больных эпилепсией раннего возраста* и в большинстве случаев сочетаются с тяжелой формой задержки психомоторного развития, двигательными расстройствами и мультиочаговым повреждением головного мозга. Клиническая картина эпилепсии представлена ежедневными и еженедельными инфантильными спазмами, парциальными приступами с моторными феноменами.

3. Критерием церебральных зрительных расстройств являются: нарушение фиксации взора, отсутствие клинически значимых изменений на глазном дне, удлинение латентности компонента Р100 зрительных вызванных потенциалов на вспышку.

4. Степень удлиненияг латентности основного компонента Р100 зрительных вызванных потенциалов на вспышку и отсутствие позднего компонента Р200 является маркером тяжести задержки психомоторного развития и мультиочагового повреждения мозга.

5. Сочетание церебральных зрительных расстройств и двигательных нарушений является неблагоприятным критерием при прогнозировании тяжести течения эпилепсии (высокая частота сложно-парциальных приступов, низкая эффективность противосудорожной терапии, тяжелая задержка психомоторного развития) и восстановления зрительных функций.

6. Монотерапия препаратами вальпроевой кислоты в дозах 38,6±6,1 мг/кг/сутки позволяет добиться полного купирования приступов у 60% больных без зрительных и двигательных расстройств, не оказывая влияния на зрительные функции. У больных с церебральными зрительными нарушениями монотерапия препаратами вальпроевой кислоты в дозах более 50 мг/кг/сутки эффективна лишь в 16% случаев.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. В комплекс исследований больных эпилепсией в раннем возрасте и пациентов перенесших острую и хроническую гипоксию в перинатальном периоде, целесообразно включать оценку психомоторного развития, офтальмологическое обследование с регистрацией зрительных вызванных потенциалов на вспышку.

2. Недоношенность средней тяжести, оценка по шкале Апгар менее 5 баллов, дебют судорог в первом полугодии жизни, наличие центральных парезов и отсутствие фиксации взора позволяют на ранних этапах заподозрить церебральные зрительные расстройства.

3. У больных эпилепсией раннего возраста необходим динамический контроль зрительных вызванных потенциалов. Удлинение латентности компонента Р100 ЗВПв более 140 мс и отсутствие динамики в течение 4−6-ти месяцев сочетается с низкой эффективностью противосудорожной терапии.

4. У больных эпилепсией раннего возраста при сочетании церебральных зрительных расстройств и двигательных нарушений следует ожидать резистентность к монотерапии препаратами вальпроевой кислоты и развитие побочных действий в дозах превышающих 50 мг/кг/сутки. При отсутствии эффекта в данных дозировках ПВК целесообразно подключение второго противосудорожного препарата.

Продолжение приложения 1.

Критерии риска +/.

Возбуждение или угнетение более 5 суток.

Вегетативно-висцеральные нарушения (диспное, нарушение ритма сердца, цианоз, неустойчивая терморегуляция).

Внутричерепная гипертензия (увеличение размеров головы, расхождение черепных швов, симптом Грефе, рвота, угнетение).

Нарушение соотношения сон: бодрствование = 17 час:7час (возраст >7 дней) • ребенок большую часть время бодрствует, плачетсовершает множественные движения, тремор рук, головы, подбородка •сон> нормы, двигательная активность снижена, рефлекс Моро не вызывается, на боль медленные движения лицевой мускулатуры и конечностей.

АШТР в возрасте 1 мес.

ВЖК, ПВКр любой степени по данным НСГ.