Регуляция уровня оксида азота в крови под действием альбумина и эмульсии перфторуглеводородов

ВЫВОДЫ.

1. Гидрофобная фаза в составе молекул BSA и мицелл «Перфторана» обладает способностью сорбировать N0 из окружающей водной среды. Концетрирование N0 и кислорода в малом объеме гидрофобной фазы значительно ускоряет реакцию окисления N0 в N203.

2. Насыщенная N203 гидрофобная фаза, обладает способностью вызывать образование экзогенных низкомолекулярных нитрозотиолов in vitro и in vivo.

3. Гидрофобные участки белков плазмы насыщены N0 и принимают участие в формировании эндогенного пула нитрозотиолов.

4.

Введение

в кровь BSA, ненасыщенного N0/N203 вызывает повышение среднего артериального давления. Насыщенный N0/N203 BSA не вызывает достоверного изменения в уровне САД в обычных условиях, но приводит к понижению артериального давления в условиях ингибирования эндогенного синтеза N0.

4. «Перфторан» в дозе 1% от ОЦК вызывает увеличение уровня низкомолекулярных тиолов плазмы и понижение САД. Доза «Перфторана» 1% от ОЦК не обеспечивает адекватной работы мицеллярного катализа окисления N0 и не вызывает образования нитрозотиолов. Поэтому, введение 7% от ОЦК приводит к повышению САД.

5. Использование тиолов или их комбинации с гидрофобными веществами вызывает достоверное дозозависимое снижение САД. Повторное введение цистеина на фоне действия «Перфторана» дополнительно пролонгирует данный эффект. Это делает комбинацию «Перфторана» и низкомолекулярных тиолов перспективной в качестве гипотензивного средства с возможностью строгого дозирования выраженности и длительности действия.

6. Показано существование оптимального уровня N0 в миокарде во время ишемии/реперфузии, при котором повреждение клеток минимально. Отклонения от оптимального значения в сторону увеличения или уменьшения концентрации N0 ведет к увеличению размеров некроза в зоне ишемии.

7.

Введение

«Перфторана» в объеме 7% от ОЦК в начальный момент реперфузии снижает повреждение миокарда на 75% от уровня повреждений у контрольных животных.

1. Ванин А. Ф. Динитрозильные комплексы железа и S-нитрозотиолы две возможные формы стабилизации и транспорта оксида азота в биологических системах // Биохимия. — 1998. — V.63. — N7. — Р.782−793.

2. Ванин А. Ф. Окись азота в биологии: история, состояние и перспективы исследования // Биохимия. 1998. — Т.63. — N7. — С.867−869.

3. Ванин А. Ф., Варич В. И. Образование нитрозильных комплексов негемового железа (комплексы 2.03) в такнях животных in vivo // Биофизика. 1979. — V.24. — N4. — Р.666−670.

4. Ванин А. Ф., Стукан Р. А., Манухина Е. Б. Димерные и мономерные формы динитрозильных комплексов железа с тиол содержащими лигандами: физико-химические свойства и вазодилататорная активность // Биофизика.- 1997. V.42. — N1. — Р. 10−21.

5. Волин М. С., Дэвидсон К. А., Камински П. М., Фейнгерш Р. П., Мохаззаб-Х К. М. Механизмы передачи сигнала оксидант оксид азота в сосудистой ткани//Биохимия. — 1998.-Т.63.-N7.-С. 958−965.

6. Голубев A.M., Васильев А. Э. Медико-биологические аспекты применения эмульсий перфторуглеродов // Пущино. 1983. — С. 136−151.

7. Горрен А.К.Ф., Майер Б. Универсальная и комплексная энзимология синтазы оксида азота // Биохимия. —1998. —63. —С. 870—880.

8. Железкова Е. В., Ковеленов А. Ю., Шилов В. В. Иммуномодулирующее действие эмульсии перфторана при радиационной патологии // Физиологически активные вещества на основе перфторуглеродов в военной медицине. 1997. — С. 42−43.

9. Иваницкий Г. Р., Воробьев С. И. Образование подвижных структур в кровотоке основа функционирования перфторуглеродной «искусственной крови» //Биофизика.- 1996.-Т.41.-N1.-С. 178−190.

10. Клигупенко Е. Н., Бижно И. П., Слинченков В. В., Лещев Д. П. О некоторых механизмах действия перфторана в остром периоде термической травмы //.

11. Перфторорганические соединения в биологии и медицине. 1997. -Пущино.-С. 187−196.

12. Ладилов Ю. В., Исламов Б. И., Воробьев С. И., Иваницкий Г. Р. Влияние различных доз эмульсии перфторуглеродов на гемодинамику и сократимость ишемического сердца. // Бюлл. эксперимент. Биол. и медицины. 1992. — Т.6. — С.593−595.

13. Манухина Е. Б., Малышев И. Ю., Маленюк Е. Б., Зенина Т. А., Покидешев Е. А. Гипотензивное действие и тканевое распределение донора оксида азота динитрозильных комплексов железа (ДКЖ) // Бюл. эксперм. биол. и мед. — 1998. — V.125. -N1. -Р.30−33.

14. Манухина Е. Б., Смирин Б. В., Малышев И. Ю., Стоклет Д. К., Мюддер Б., Солодков А. П., Щебеко В. И., Ванин А. Ф. Депо оксида азота в сердечнососудистой системе // Изв. Акад. Наук Сер. Биол. 2002. — V.9−10. N5. -Р.585−596.

15. Мороз В. В., Крылов JI.H., Иваницкий Г. Р. и др. Применение перфторана в клинической медицине // Анестезиол. и реаниматол. 1995. — Т.6. — С.12−17.

16. Недоспасов А. А. Биогенный NO в конкурентных отношениях // Биохимия. 1998. — V.63. — N7. — Р.881−904.

17. Панченко С. М. Состояние системы гемокоагуляции после инфузии эмульсии перфторированных органических соединений // Автореф. дис. канд. мед. наук. НИИ гематологии и переливания крови. Ленинград. -1990;к.

18. Реутов В. П., Сорокина Е. Г., Косицын Н. С., Охотин В. Е. Проблема оксида азота в биологии и медицине и принцип цикличности // Москва. 2003.

19. Реутов В. П., Сорокина Е. Г., Охотин В. Е., Косицын Н. С. Циклические превращения оксида азота в организме млекопитающих // Москва. 1998.

20. Стокле Ж. К., Мюлле Б., Андрианцитохайна Р., Клещев А. Гиперпродукция оксида азота в патофизиологии кровеносных сосудов // Биохимия. 1998. — Т.63. — N7. — С. 976−983.

21. Ханевич М. Д., Софронов Г. А., Тиканадзе А. Д. и др. Применение перфторана в неотложной и плановой абдоминальной хирургии // Физиологически активные вещества на основе перфторуглеродов в военной медицине. 1997. — С. 112−113.

22. Al-Sa'doni Н., Ferro A. S-Nitrosothiols: a class of nitric oxide-donor drugs // Clin. Sci. 2000. — V.98. — N.5. — P.507−520.

23. Alvarez В., Radi R. Peroxynitrite reactivity with amino acids and proteins // Amino Acids. -2003. -N3−4. -P.295−311.

24. Ambrosio G., Weisman H.F., Mannisi J.A., Becker L.C. Progressive impairment of regional myocardial perfusion after initial restoration of4s* postischemic blood flow // Circulation. 1989. — V.80. -N6. — P. l 846−1861.

25. Ambrosio G., Zweier J.L., Flaherty J.T. The relationship between oxygen radical generation and impairment of myocardial energy metabolism following post-ischemic reperfusion // J. Mol. Cell Cardiol. 1991. — V.23. — N12. -P.1359−1374.

26. Arstall M.A., Sawyer D.B., Fukazawa R., Kelly R.A. Cytokine-mediated apoptosis in cardiac myocytes: the role of inducible nitric oxide synthase induction and peroxynitrite generation // Circ. Res. 1999. — V.85. — N9. fT P.829−840.

27. Asahi M., Fujii J., Такао Т., Kuzuya Т., Hori M., Shimonishi Y., Taniguchi N. The oxidation of selenocysteine is involved in the inactivation of glutathione peroxidase by nitric oxide donor // J. Biol. Chem. 1997. — V.272. — N31. -P.19 152−19 157.

28. Ascenzi P., Colasanti M., Persichini Т., Muolo M., Polticelli F., Venturini G., Bordo D., Bolognesi M. Re-evaluation of amino acid sequence and structural consensus rules for cysteine-nitric oxide reactivity // Biol. Chem. 2000. -V.381. -N7. -P.623−627.

29. Askew S.C., Barnett D.J., McAninly J., Williams D.L.H. Catalysis by Cu2+ of nitric oxide release from S-nitrosothiols (RSNO) // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1995. — V2. -P.741−745.

30. Aversano Т., Zhou W., Nedelman M., Nakada M., Weisman H. A chimericM.

31. I IgG4 monoclonal antibody directed against CD 18 reduces infarct size in aprimate model of myocardial ischemia and reperfusion // J. Am. Coll. Cardiol. -1995. V.25. -N3. -P.781−788.

32. Becker L.B. New concepts in reactive oxygen species and cardiovascular reperfusion physiology // Cardiovasc. Res. 2004. — V.61. -N3. — P.461−470.

33. Becker L.B., Vanden Hoek T.L., Shao Z.H., Li C.Q., Schumacker P.T. Generation of superoxide in cardiomyocytes during ischemia before reperfusion // Am. J. Physiol. 1999. — Y.277. — N6. — Pt2. — P. H2240−2246.

34. Beda N.V., Suntsova T.P. Micellar catalysis for oxidation of nitric oxide (NO) in the multi-phase systems in vivo // FEBS Lett. 1999. — V.453. — N1−2. -P.229−235.

35. Г 41. Bertuglia S., Giusti A. Microvascular oxygenation, oxidative stress, NO suppression and superoxide dismutase during postischemic reperfusion // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2003. — V.285. -N3. — P. H1064-H1071.

36. Bloch W., Mehlhorn U., Krahwinkel A., Reiner M., Dittrich M., Schmidt A., Addicks K. Ischemia increases detectable endothelial nitric oxide synthase in rat and human myocardium // Nitric Oxide. 2001. — V.5. — N4. — P.317−33.

37. Boyle M.P., Weisman H.F. Limitation of infarct expansion and ventricular remodeling by late reperfusion. Study of time course and mechanism in a ratл model // Circulation. 1993. — V.88. — N6. — P.2872−2883к.

38. Bugge E., Ytrehus K. Bradykinin protects against infarction but does not mediate ischemic preconditioning in the isolated rat heart // J. Mol. Cell Cardiol. 1996. — V.28. -N12. -P.2333−2341.

39. Burkart V., Koike Т., Brenner H.H., Imai Y., Kolb H. Dihydrolipoic acid protects pancreatic islet cells from inflammatory attack // Agents Actions. -1993. V.38. -Nl-2. -P.60−65.

40. Butler A.R., Megson I.L., Wright P.G. Diffusion of nitric oxide and scavenging by blood in the vasculature // Biochim. Biophys. Acta. 1998. — V.1425. — N1. -P.168−176.

41. Butler A.R., Megson I.L., Wright P.G. Diffusion of nitric oxide and scavenging by blood in the vasculature // Biochim. Biophys. Acta. 1998. — V.1425. — N1. -P.168−176.

42. Calmels S., Hainaut P., Ohshima H. Nitric oxide induces conformational and functional modifications of wild-type p53 tumor suppressor protein // Cancer Res. 1997. — V.57. — N16. — P.3365−3369.

43. Campbell D.L., Stamler J.S., Strauss H.C. Redox modulation of L-type calcium channels in ferret ventricular myocytes. Dual mechanism regulation by nitric oxide and S-nitrosothiols // J Gen Physiol. 1996. — V. 108. — N4. — P.277−293.

44. Castro L.A., Robalinho R.L., Cayota A., Meneghini R., Radi R. Nitric oxide and peroxynitrite-dependent aconitase inactivation and iron-regulatory protein-1 activation in mammalian fibroblasts // Arch. Biochem. Biophys. 1998. -V.359. -N2. -P.215−224.

45. Catani M.V., Bernassola F., Rossi A., Melino G. Inhibition of clotting factor XIII activity by nitric oxide // Biochem Biophys Res Commun. 1998. -V.249. -N.l. -P.275−278.

46. Choi Y.B., Tenneti L., Le D.A., Ortiz J., Bai G., Chen H.S., Lipton S.A. Molecular basis of NMDA receptor-coupled ion channel modulation by S-nitrosylation //Nat. Neurosci. 2000. -Nl. — P. 15−21.

47. Cooper C.E. Nitric oxide and iron proteins // Biochim. Biophy. s Acta. 1999. -V. 1411. N2−3. -P.290−309.

48. Cosby K., Partovi K.S., Crawford J.H., Patel R.P., et al. Nitrite reduction to nitric oxide by deoxyhemoglobin vasodilates the human circulation // Nat Med.- 2003. V. 9. -N12. — P.1498−1505.

49. Crow J.P., Ischiropoulos H. Detection and quantitation of nitrotyrosine residues in proteins: in vivo marker of peroxynitrite // Methods Enzymol. 1996. -V.269. — P.185−194,.

50. Daiber A., Herold S., Schoneich C., Namgaladze D., Peterson J.A., Ullrich V. Nitration and inactivation of cytochrome P450BM-3 by peroxynitrite. Stopped-flow measurements prove ferryl intermediates // Eur. J. Biochem. 2000. -V.267. — N23. — P.6729−6739.

51. De Groote M.A., Testerman Т., Xu Y., Stauffer G., Fang F.C. Homocysteine antagonism of nitric oxide-related cytostasis in Salmonella typhimurium // Science. 1996. — V.272. — N5260. — P.414−417.

52. Depre C., Fierain L., Hue L. Activation of nitric oxide synthase by ischaemia in the perfused heart // Cardiovasc. Res. -.1997. V.33. — N1. -P.82−87.

53. Dohi K., Ohtaki H., Inn R., Ikeda Y., Shioda H.S., Aruga T. Peroxynitrite and caspase-3 expression after ischemia/reperfusion in mouse cardiac arrest model // Acta Neurochir. Suppl. 2003. — V.86. — P.87−91.

54. Duilio С., Ambrosio G., Kuppusamy P., DiPaula A., Becker L.C., Zweier J.L. Neutrophils are primary source of O2 radicals during reperfusion after prolonged myocardial ischemia // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2001. -V.280. — N6. — P. H2649−2657.

55. Eduardo da Silva-Santos J., Assreuy J. Long-lasting changes of rat blood pressure to vasoconstrictors and vasodilators induced by nitric oxide donor infusion: involvement of potassium channels // J. Pharmacol. Exp. Ther. -1999. V.290. — P.380−387.

56. Ellman G.L. Tissue sulfhydryl groups // Arch. Biochem. Biophys. 1959. -V.82. -Nl. — P.70−77.

57. Engelman D.T., Watanabe M., Maulik N., Engelman R.M., Rousou JA., Flack, J.E. 3rd., Deaton D.W., Das D.K. Critical timing of nitric oxide supplementationin cardioplegic arrest and reperfusion // Circulation. 1996. — V.94. — N9 Suppl. — P. II407−411.

58. Estevez A.G., Spear N., Manuel S.M., Radi R., Henderson C.E., Barbeito L., Beckman J.S. Nitric oxide and superoxide contribute to motor neuron apoptosis induced by trophic factor deprivation // J. Neurosci. 1998. — V.18. — N3. -P.923−931.

59. Feelisch M., Rassaf Т., Mnaimneh S., Singh N., Bryan N.S., Jourd’Heuil D., x Kelm M. Concomitant S-, N-, and heme-nitros (yl)ation in biological tissues andfluids: implications for the fate of NO in vivo // FASEB J. 2002. — V.16. -N13. -P.1775−1785.

60. Ferdinandy P. Nitric oxide and peroxynitrite in cardioprotection: The effect of hyperlipidaemia // Cardiovasc. J. S. Afr. -2004. V. l5. -N4 Suppl 1. — P. S4.

61. Foster M.W., McMahon T.J., Stamler J.S. S-nitrosylation in health and disease // Trends Mol. Med. 2003. — V.9. — N4. — P. 160−168.

62. Frustaci A., Kajstura J., Chimenti C., Jakoniuk I., Leri A., Maseri A., Nadal-Ginard В., Anversa P. Myocardial cell death in human diabetes // Circ. Res. -2000. Y.87. — N12. — P. l 123−1132.

63. Furukawa Т., Kohno H., Tokunaga R., Taketani S. Nitric oxide-mediated inactivation of mammalian ferrochelatase in vivo and in vitro: possible involvement of the iron-sulphur cluster of the enzyme // Biochem. J. 1995. -V.310. — Pt.2. — P.533−538.

64. Galkina S.I., Dormeneva E.V., Bachschmid M., Pushkareva M.A., Sudina G.F., Ullrich V. Endothelium-leukocyte interactions under the influence of the superoxide-nitrogen monoxide system // Med. Sci. Monit. 2004. — V.10. -N9. — P. BR307-BR316.

65. Garcia-Ruiz C., Fernandez-Checa J.C., Kaplowitz N. Bidirectional mechanism p of plasma membrane transport of reduced glutathione in intact rat hepatocytesand membrane vesicles // J. Biol. Chem. 1992. — V.267. — N31. — P.22 256−22 264.

66. Gaston В., Sears S., Woods J., Hunt J., Ponaman M., McMahon Т., Stamler J.S. Bronchodilator S-nitrosothiol deficiency in asthmatic respiratory failure // Lancet.- 1998.-V.351.-N9112.-P.1317−1319.

67. Gaston В., Sears S., Woods J., Hunt J., Ponaman M., McMahon Т., Stamler J.S., j Bronchodilator S-nitrosothiol deficiency in asthmatic respiratory failure //1.ncet. 1998. — V.351. -N9112. -P.1317−1319.

68. Gervits L.L. Perflurocarbon-based blood substitutes. Russian experience. In Fluorine in medicine in 21st century, eds. Banks, R.E., & Lowe, K.C. (Shrewsbury, Rapra) — 1994.

69. Giraldez R.R., Panda A., Xia Y., Sanders S.P., Zweier J.L. Decreased nitric-oxide synthase activity causes impaired endothelium-dependent relaxation in the postischemic heart // J. Biol. Chem. 1997. — V.272. — N34. — P.21 420−21 426.

70. Gladwin M.T., Lancaster J.R., Jr., Freeman B.A., Schechter A.N. Nitric oxide’s reactions with hemoglobin: a view through the SNO-storm // Nat. Med. 2003. -N5. -P.496−500.

71. Godber B.L., Doel J.J., Sapkota G.P., Blake D.R., Stevens C.R., Eisenthal R,. ^ Harrison R. Reduction of nitrite to nitric oxide catalyzed by xanthineWoxidoreductase I IJ Biol Chem. 2000. — V.275. -N11. — P.7757- 7763.

72. Gordin V.A., Nedospasov A.A. NO catastrophes in vivo as a result of micellar catalysis // FEBS Lett. 1998. — V.424. — P.239−242.

73. Goss S.P., Singh R.J., Hogg N., Kalyanaraman B. Reactions of *NO, *N02 and peroxynitrite in membranes: physiological implications // Free Radic. Res. -1999. V.31. — N6. — P.597−606.

74. Gow A.J., Stamler J.S. Reactions between nitric oxide and haemoglobin under ^ physiological conditions //Nature. 1998. -V.391. -N6663. -P.169−173.

75. Grasemann H., Gaston В., Fang K., Paul K., Ratjen F. Decreased levels of nitrosothiols in the lower airways of patients with cystic fibrosis and normal pulmonary function // J. Pediatr. 1999. — V. 135. — N6. — P.770−772.

76. Heyndrickx G.R. Myocardial stunning: an experimental act with a large clinical audience // Arch. Mai. Coeur. Vaiss. 2003. — V.96. — N6. — P.665−670.

77. Hobbs A.J. Soluble guanylate cyclase: the forgotten sibling // Trends Pharmacol. Sci. 1997.-N12.-P.484−491.

78. Hobbs A.J., Gladwin M.T., Patel R.P., Williams D.L., Butler A.R. Haemoglobin: NO transporter, NO inactivator or NOne of the above? // Trends Pharmacol. Sci. 2002. -N9. — P.406−411.