Диплом, курсовая, контрольная работа
Помощь в написании студенческих работ

Спектр мутационных повреждений гена рецептора липопротеидов низкой плотности в популяции больных семейной гиперхолестеринемией г. Санкт-Петербурга

Диссертация: Спектр мутационных повреждений гена рецептора липопротеидов низкой плотности в популяции больных семейной гиперхолестеринемией г. Санкт-Петербурга
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Методы классической генетики, и, прежде всего, генеалогический анализ, позволили прийти к заключению о важной роли наследственных факторов в генезе атеросклеротического поражения сосудов. Однако механизмы наследственной предрасположенности к развитию атеросклероза остаются недостаточно изученными. Холестериновая концепция атеросклероза была предложена H.H. Аничковым более 80 лет тому назад… Читать ещё >

Содержание

  • СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
  • ГЛАВА I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР-------------------------- б
    • 1. 1. Семейная гиперхолестеринемия
    • 1. 2. Структура рецептора ЛПНП
    • 1. 3. Структура гена рецептора ЛПНП
      • 1. 3. 1. Соотношение ген-белок
      • 1. 3. 2. Транскрипционная регуляция гена рецептора ЛПНП
      • 1. 3. 3. Полиморфизмы рецептора ЛПНП
    • 1. 4. Сцепление мутационных дефектов РЛПНП с
    • 1. 5. Классификация мутации в рецепторе ЛПНП
    • 1. 6. Общая стратегия изучения СГ
      • 1. 6. 1. Идентификация крупных перестроек в гене РЛПНП
      • 1. 6. 2. Первичная идентификаций точечных мутаций
      • 1. 6. 3. Молекулярный скрининг охарактеризованных мутаций в популяции
  • ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
    • II. 1. Материалы
    • II. 2. Характеристика обследованных групп
    • II. 3. Молекулярно-генетические методы
      • 11. 3. 1. Выделение- ДНК из периферической крови
      • 11. 3. 2. Полимеразная цепная реакция (ПЦР)
      • 11. 3. 3. Анализ конформационного полиморфизма однонитевых фрагментов ДНК
      • 11. 3. 4. Очистка ПЦР-фрагментов для секвенирования
      • 11. 3. 5. Определение нуклеотидной последовательности ДНК по Сенгеру
      • 11. 3. 6. Секвенирование с помощью специального набора (AmpliCycle™ sequencing kit)
    • II. 3.7. Рестрикционный анализ
  • Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
  • ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Спектр мутационных повреждений гена рецептора липопротеидов низкой плотности в популяции больных семейной гиперхолестеринемией г. Санкт-Петербурга (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Атеросклероз является основной причиной развития ишемической болезни сердца (ИБС) и других сердечно-сосудистых заболеваний, приводящих к инвалидности и ранней смертности в большинстве популяций[1].

Атеросклероз — прогрессирующая болезнь крупных артерий, которая реализуется при взаимодействии генетических и средовых факторов.

Методы классической генетики, и, прежде всего, генеалогический анализ, позволили прийти к заключению о важной роли наследственных факторов в генезе атеросклеротического поражения сосудов. Однако механизмы наследственной предрасположенности к развитию атеросклероза остаются недостаточно изученными.

Холестериновая концепция атеросклероза была предложена H.H. Аничковым более 80 лет тому назад [2]. В 1939 г. Карл Мюллер, продолжая работу Аничкова, выдвинул теорию о том, что в основе увеличенного уровня холестерина в крови, появления ксантом и ряда сердечных заболеваний лежат генетические дефекты.

В течение последних двух десятилетий благодаря эпидемиологическим исследованиям накопилось большое количество информации об ассоциации уровня липопротеидов плазмы с развитием атеросклероза у человека. Первоначально было подтверждено, что атеросклероз тесно связан с высокими концентрациями холестерина, особенно холестерина, входящего в состав липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), и менее связан с холестерином липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и липопротеином (а). Последние работы показали также связь между развитием атеросклероза и низким уровнем в крови холестерина липопротеидов высокой плотности[3].

Доказательства того, что генетические факторы могут быть ведущей причиной ускоренного развития атеросклероза, получены в классической серии работ по изучению семейной гиперхолестеринемии М. Brown и J.L. Goldstein [4].

В этих работах был изучен гомеостаз холестерина в организме человека и было показано, чт-о мут-ацжшные повреждения в гене рецептора липопротеинов низкой плотности (РЛПНП) могут приводить к развитию тяжелой гиперхолестеринемии и инфаркта миокарда уже в раннем возрасте. С этого момента в изучении атеросклеротического процесса наступила новая, молекулярно-генетическая, эра.

В результате интенсивной работы многих исследователей были клонированы, секвенированы и картированы более двадцати генов, участвующих в транспортировке и метаболизме липидов.

Генетическое изучение атеросклероза направлено, в основном, на выявление ассоциации структурных полиморфизмов ряда генов, оперирующих в системе липидного гомеостаза, коагуляционного и ренин-ангиотензинного каскадов, с развитием инфаркта миокарда и инсульта.

При таком подходе выясняется также возможное ген-генное взаимодействие в формировании наследственной предрасположенности к вышеуказанным заболеваниям.

Знание природы молекулярных дефектов является необходимым условием для создания эффективных мероприятий по профилактике сердечно-сосудистой патологии. Такой подход позволяет прогнозировать частоты наследственной патологии для будущих поколений, а также планировать объем специализированных видов помощи в соответствии с предполагаемым распространением болезни.

В данной работе проводилось исследование некоторых генетических аспектов предрасположенности к атеросклерозу и инфаркту миокарда, в частности, мы занимались определением спектра молекулярных мутационных повреждений в гене рецептора липопротеинов низкой плотности (РЛПНП), приводящих к развитию семейной гиперхолестеринемии (СГ).

Целью настоящей работы является изучение связи между структурной организацией гена рецептора ЛПНП и проявлениями болезни семейной гиперхолестеринемии.

ВЫВОДЫ.

1. В группе больных семейной гиперхолестеринемией г. Санкт-Петербурга нами выявлены четыре мутационных повреждения гена рецептора липопротеидов низкой плотности — Cysl27Trp, Cys 1 39Gly, DeltaG 197 и Glu397Stop.

2. Впервые выявлены мутации Cysl27Trp, Cysl39Gly, и Glu397Stop, характерные только для российской популяции. А мутация DeltaG197 характерна только для пробандов еврейской национальности.

3. Обнаруженные мутации позволяют идентифицировать природу молекулярного дефекта 30% больных семейной гиперхолестеринемией, находящихся под нашим наблюдением.

4. В 10 экзоне гена рецептора липопротеидов низкой плотности обнаружен нейтральный полиморфизм Arg 540 AGG/AGA.

5. Отработаны методы легкого обнаружения описанных мутаций в гене рецептора липопротеидов низкой плотности среди группы лиц с повышенным риском возникновения семейной гиперхолестеринемии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Все 4 выявленные нами мутации сопровождаются высоким уровнем холестерина в крови больных и являются прямыми причинами СГ.

Каждая мутация была обнаружена в отдельной семье и только одна с! еИа0197 была выявлена в двух изолированных (неродственных) семьях. Эти данные указывают на чрезвычайную гетерогенность молекулярного дефекта при СГ.

Семейный характер мутаций Суз127Тгр, Суз13 901у и 01и39 781: ор, а так же их редкая встречаимость свидетельствуют о недавнем их возникновении, чего нельзя сказать о мутации ёеИа0197.

Следует отметить, что две широко распространенные мутации среди финских пациентов (РН-НеЫпЫ — большая делеция и РН-МогЧЬ КогеНа — делеция 7 пн в экзоне 6) не были обнаружены среди пациентов Санкт-Петербурга[95]. С другой стороны, среди финских пациентов не была найдена ни одна из наших мутаций, включая с! еИа0197.

Это наблюдение показывает, что две сравниваемые популяции, несмотря на географическую близость, имеют значительные генетические различия.

ЗБСР-анализ некоторых семей не выявил генетических дефектов в гене РЛПНП, что может быть связано с некоторыми ограничениями данного метода. Это также может быть обусловлено нахождением молекулярных дефектов не в самом гене РЛПНП, а в одном из генов.

811ЕВР1 и 811ЕВР2, контролирующих его транскрипцию[54,55,150], или в гене апоВ-100 [151].

В настоящей работе были обнаружени ранее неописанные мутации среди популяции больных СГ в г. Санкт-Петербурге и было показано, что генетические факторы могут быть фактически, единственной причиной развития болезни.

Очевидно, что скрининг популяции на выявление носителей дефектов гена РЛПНП благодаря внедрению молекулярно-генетических методов в диагностику СГ скоро станет реальностью[152].

Это является необходимым условием для создания эффективных мероприятий по профилактике сердечно-сосудистой патологии.

Кроме того, точное знание природы мутаций позволит проводить пренатальную диагностику в семьях с высоким риском заболевания и предсказывать возникновение болезни с раннего возраста.

Чрезвычайно важным аспектом в изучении молекулярных основ СГ является анализ взаимосвязи между типом мутационного повреждения и характером течения атеросклеротического процесса.

С другой стороны, при одном и том же мутационном повреждении начало заболевания и его манифестация протекают по-разному (у отдельных больных). В этой связи, СГ является хорошим объектом для изучения роли ген-генных взаимодействийразличныхклинических проявлений патологического процесса.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Thorn, Т. J., Epstein, F. H., Feldman, J. J., and Leaverton, P. E: Trends in total mortality and morbidity from heart disease in 26 countries from 1950 to 1978// Int. J. Epidimiol. 1985−14:510−20.
  2. , H. H., Новые данные по вопросу о патологии и этиологииатеросклероза// Русский Врач, — 1915.8:184−186- 9:202−211.
  3. Mahley, R. W., et al. Plasma lipoproteins: apolipoprotein structure and function// J. Lipid Res. 1984−25:1277−1294.
  4. Goldstein, J. L., Brown, M. S., Anderson, R. G. W., Russell, D. W., Schneider, W. J. Receptor mediated endocytosis: concepts emerging from the LDL receptor system// Ann. Rev. Cell Biol. 1985−1:1−39.
  5. Beaumont, J. L., Carlson, L. A., Cooper, G. R. et al. Classification ofhypercholesterolemias and hyperlipoproteinemias// Bull. Wld. Health Org. 1970−43:891−915.
  6. Khachadurian, A. K. The inheritance of essential familial hypercholesterolemia. // Am. J. Med. 1964−37:402−7.
  7. Goldstein, J. L., Brown, M. S. The LDL: receptor locus and the genetics of familial hypercholesterolemia// Ann. Rev. Genet. 1979−13:259−89.
  8. Vega, G. L., Grundy, S. M. In vivo evidence for reduced binding of low density lipoproteins to receptors as a cause of primary moderate hepercholesterolemia// J. Clin. Invest. 1986−78:1410−1414.
  9. Attie, A. D., Pittman, R. C., Watanabe, Y., Steinberg, D. Low densitylipoprotein receptor deficiency in cultured hepatocytes of the
  10. WHHL rabit: further evidence of two pathways for catabilism of exogenous protein// J. Biol. Chem. 1981−256:9789−92.
  11. Slack, J. Inheritance of familial hypercholesterolemia// Atheroscler. Rev. 1979- 5:35−66
  12. Brown, M. S., Kovanen, P. T., Goldstein, J. L. Regulation of plasmacholesterol by lipoprotein receptors// Science. 1981−212:628−63 5
  13. Brown M. S. Goldstein J. L. Scavenging for receptors// Nature. 1990−343:508−509.
  14. Brown, M. S., Goldstein, J. L. A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis. Science 1986- 232:34−47.
  15. Brown, M. S., and Goldstein, J. L., How LDL receptors influence cholesterol and atherosclerosis// Sci. Amer. 1984−251:58−66.
  16. Kodama, T., Freeman, M., Rohrer, L. et al. Type I macrophage scavenger receptor contains a-helical and collagen-like coiled coils// Nature. 1990−343:53 1−53 5.
  17. Daniel Steinberg, Low density lipoprotein oxydation and its pathobiological significance// J. Biol. Chem. 1997−272:20 963−66.
  18. Clinton, S. K., et al. Macrophage colony-stimulating factor gene expression in vascular cells and in experimental and human atherosclerosis// A. J. P. 1992−140:301−316
  19. Rosenfeld, M. E., et al. Macrophage colony-stimulating factor mRNAand protein in atherosclerotic lesions of rabbits and humans// A. J. P. 1992−140:291−300.
  20. А. Н. Климов, Н. Г. Никульчева,. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. СПб: Питер Пресс, 1995. — 304 с — (Сурия <<Практическая Медицина>>) ISBN 5−88 782−008-Х.
  21. Goldstein, J. L., Kita, Т., Brown, M. S. Defective lipoprotein receptors and atherosclerosis: Lessons from an animal counterpart of familial hypercholesterolemia// New Engl. J. Med. 1983−309:288−95
  22. Russell, D. W., Esser, V., Hobbs, H. H. Molecular basis of familial hypercholesterolemia// Atherosclerosis. Suppl. 1989−9:8−13.
  23. Steinberg, D., S. Parthasarathy, Т. E. Carew, J. C. Khoo, and J. I. Witztum. Beyond cholesterol: modifications of low density lipoprotein that increase its atherogenicity// N. Engl.J. Med. 1989−230:915−924,
  24. Brown M.S., Goldstein J.L. Receptor mediated control of cholesterolmetabolism// Science -1976−191:150−154.
  25. Russell, D. W., Brown, M. S., Goldstein, J.L., Different combinations of cystein-rich repeats mediate binding of low density lipoprotein receptor to two different proteins// J. Biol. Chem. 1989−264:21 682−88.
  26. Van Driel, I. R., Goldstein, J. L., Sudhof, T. C., Brown, M. S. First cysteine-rich repeat in ligand binding domain of low density lipoprotein receptor binds Ca2+ and monoclonal antibodies, but not lipoproteins//J. Biol. Chem. 1987- 262:17 443−49.
  27. Fass, D., Blacklow, S., Kim, P. S., and Berger, J. M., Molecular basis of familial hypercholesterolemia from structure of LDL receptor module// Nature 1997−388:691−693.
  28. Brown, M. S., Herz, J., Goldstein, J. L., Calcium cages, acid baths and recycling receptors// Nature 1997−388:629−630.
  29. Sudhof, T. C., Russell, D. W., Goldstein, J. L., Brown, M. S., Sanchez-Pescador, R., Bell, G. I. Cassette of eight exons shared by genes for LDL receptor and EGF precursor// Science 1985−228:893−95.
  30. Sudhof, T. C., Goldstein, J. L., Brown, M. S., Russell, D. W., The LDL receptor: A mosaic of exons shared with different proteins// Science 1985−228:815−22.
  31. Davis, C. G., Goldstein, J. L., Sudhof, T. C., Anderson, R. G. W., Russell, D. W., Brown, M. S. Acid dependent ligand association andrecycling of LDL receptor mediated by growth factor homology region// Nature 1987−326:760−65.
  32. Davis, C. G., Elhammer, A., Russell, D. W., Schneider, W. J. Kornfeld, S., et al. Deletion of clustered O-linked carbohydrates does not impair function of low density lipoprotein receptor in transfected fibroblasts// J. Biol. Chem. 1986−261:2828−38.
  33. Lehrman, M. A., Russell, D. W., Goldstein, J. L., Brown, M. S. Duplication of seven exons in LDL receptor gene caused by Alu-Alu recombination in a subject with familial hypercholesterolemia// Cell 1987−48:827−35.
  34. Herz J., Hamann U., Rogne S. et al. Surface location and high affinity for calcium of a 500-Kd liver membrane protein closely related to the LDL-receptor suggest a physiological role as lipoprotein receptor// EMBO J. 1988−7,13:4119−4127.
  35. Chen, W.-J., Goldstein, J. L., Brown, M. S. NPXY, a sequence often found in cytoplasmic tails, is required for coated pit-mediated internalization of the low density lipoprotein receptor// J. Biol. Chem. 1 990−265:3 1 16−1 23.
  36. Davis, C. G., van Driel, I. R., Russell, D. W., Brown, M. S., Goldstein, J. L. The LDL receptor: identification of amino acids in cytoplasmic domain required for rapid endocytosis// J. Biol. Chem. 1987−262:4075−82.
  37. Lehrman, M. A., Goldstein, J. L., Brown, M. S., Russell, D. W., Schneider, W. J. Internalization-defective LDL receptors produced by genes with nonsense and frameshift mutations that truncate the cytoplasmic domain// Cell 1985−41:735−43.
  38. Lee, L. Y., Mohler, W. A. Schafer, B. nolly, N., et al. Nucleotide sequence of the rat low density lipoprotein receptor cDNA// Nucleic Acids Res. 1989−17:1259−60.
  39. Russell, D. W., Schneider, W. J., Yamamoto, T., Luskey, K. L., Brown, M. S., Goldstein, J. L., Domain map of the LDL receptor: sequence homology with the epidermal growth factor precursor// Cell 1984−37:577−85
  40. Russell, D. W., Yamamoto, T., Schneider, W. J., Slaughter, C. J., Brown, M. S., Goldstein, J. L., cDNA cloning of the bovine low density lipoprotein receptor: Feedback regulation of a receptor mRNA// Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1983−80:7501−7505.
  41. Yamamoto, T., Davis, C. G., Brown, M. S., Schneider, W. J., Casey, M. L., et al. The LDL receptor: A cysteine-rich protein with multiple Alu sequences in its mRNA// Cell 1984−39:27−38.
  42. Hobbs, H. H., Lehrman, M. A., Yamamoto, T., Russell, D. W. Polymorphism and evolution of Alu sequences in the human low density lipoprotein receptor gene// Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1985−82:7651−55.
  43. Wilson G.M., Vaza M.Z. and Dealey R.G. Stabilization and cytoskeletal association of LDL receptor mRNA are mediated by distinct domains in its 3' untranslated region// Journal of lipid research 1998−39:1025−1032.
  44. Goldstein, J. L., Brown, M. S. Regulation of mevalonate pathway//. Nature- 1990:343:425−30.
  45. Sudhof, T. C., Russell, D. W., Brown, M. S., Goldstein, J. L. 42-bp element from LDL receptor gene confers end-product repression by sterols when inserted into viral TK promoter// Cell 1987−48:1061−69
  46. Smith, J. R., Osborne, T. F., Goldstein, J. L., Brown, M. S., Identification of nucleotides responsible for enhancer activity of sterol regulatory element in low density lipoprotein receptor gene// J. Biol. Chem. 1990−265:23 06−10
  47. Wong, X. Et al. Nuclear protein that binds sterol regulatory element of low density lipoprotein receptor promoter. II. Purification and characterization//J. Biol. Chem. 1993−268:14 497−14 504.
  48. Wong, X., et al. SREBP-1, a membrane-bound transcription Funke factor released by sterol-regulated proteolysis// Cell. 1994−77:5362.
  49. Hua, X., Goldstein, JL., Brown, MS., Hobbs, HH. Structure of the human gene incoding sterol regulatory element binding protein-1 (SREBP1) and localization of SREBP1 and SREBP2 to chromozomes 17p 11.2 and 22q 13// Genomics 1995−25:667−673.
  50. Yokoyama, C., Wong, X., Briggs, MR,. Admon, A., Wu, J., Hua, X., Goldstein, JL., Brown, MS. SREBP-1, a basic-helix-loop-helix-leucine zipper protein that controles transcription of the low density lipoprotein receptor gene// Cell 1993−75:1 87−197.
  51. Hua, X., et al. SREBP-2, a second basic-helix-loop-helix-leucine zipper protein that stimulates transcription by binding to a sterol regulatory element// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993−90:1 160 311 607.
  52. Middleton, B., and Middleton, A. Cyclic AMP stimulates the synthesis and function of the low-density lipoprotein receptor in human vascular smooth-muscle cells and fibroblastes// Biochem. J. 1992−286:853−861.
  53. Takagi, K. et al. Control of low density lipoprotein receptor gene promoter activity// J. Biol. Chem. 1989−264:12 352−57.
  54. Armand V. Peeters et al. A 3-baise pair deletion in repeat 1 of the LDL receptor promoter reduces transcriptional activity in a South African Pedi// Journal of Lipid Research 1998−39:1021−1024.
  55. Top, B. et al. Absence of mutations in the promoter region of the lowdensity lipoprotein receptor gene in a large number of familialhypercholesterolaemia patients as revealed by denaturing gradient gel electrophoresis// Hum. Genet. 1992−89:561−565.
  56. Daga, A., Fabbi, M., Mattioni, T., Bertolini, S., Corte, G. Pvu II polymorphism of low density lipoprotein receptor gene and familial hypercholesterolemia// Study of italians. Atherosclerosis 1988−8:845−50
  57. Funke, H., Klug, J., Frossard, P., Coleman, R., Assmann, G. Pst I RFLP close to the LDL receptor gene// Nucleic acids res. 1986−14:7820
  58. Geisel, J., Weisshaar, B., oette, K., Mechtel, M., doerfler, W. Double Msp I RFLP in the human LDL receptor gene// Nucleic acids res. 19 87 — 15:3 943
  59. Geisel, J., Weisshaar, B., oette, K., doerfler, W. A new Apa LI restriction fragment length polymorphism in the low density lipoprotein receptor gene// J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 1988−26:429−33
  60. Hegele, R. A., Emi, M., Nakamura, Y., Lalouel, J.-M., White, R. Three RFLPs upstream of the low density lipoprotein receptor (LDLR) gene// Nucleic acids Res. 1989−17:470.
  61. Kotze, M. J., Langenhoven, E., Dietzsch, E., Retief, A. E. A RFLP associated with the low density lipoprotein receptor gene (LDLR)// Nucleic Acids Res. 1987- 15:376
  62. Leitersdorf, E., Chakravarti, A., Hobbs, H. H. Polymorphic DNA haplotypes at the LDL receptor locus// Am. J. Hum. Genet. 1989−44:409−21
  63. Leitersdorf, E., Hobbs, H. H. Human LDL receptor gene: Hinc II polymorphism detected by gene amplification// Nucleic Acids Res. 1 9 88- 16:72 1 5
  64. Taylor, R., Jeenah, M., Seeds, M., Humphries, S. Four DNA polymorphisms in the LDL receptor gene: their genetic relationship and use in the study of variation at the LDL receptor locus// J. Med. Genet. 1988−25:653−59.
  65. Kondo, T., Watanabe, Y. A heritable hyperlipidemic rabbit// Exp. Anim. 1975−24:89−94.
  66. Watanabe, Y. Serial imbreeding of rabbits with hereditary hyperlilidemia (WHHL-rabbit). Incidence and development of atherosclerosis and xanthoma// Atherosclerosis 1980−36:261−68
  67. Schneider, W. J., Brown, M. S., Goldstein, J. L., Kinetic defects in the processing of the low density lipoprotein receptor in fibroblasts from WHHL rabbits and a family with familial hypercholesterolemia// Mol. Biol. Med. 1983−1:353−67
  68. Havel, R. J. et al. Watanabe heritable hyperlipidemic rabbit. Animalmodel for familial hypercholesterolemia// Atherosclerosis. Suppl. 1989−9:33−38.
  69. Hummel, M., Li, Z., Pfaffinger, D., Neven, 1., Scanu, A. M. Familialhypercholesterolemia in a rhesus monkey pedigree: Molecular basis of LDL receptor deficiency// Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990−87:3122−26
  70. Scanu, A. M., Khalil, A., Neven, L., Tidore, M., Dawson, G., et al. Genetically determined hypercholesterolemia in a rhesus monkeyfamily due to a deficiency of the LDL receptor// J. Lipid Res. 1988−29:1671−81
  71. Hemminger, D. D., Gerritsen, M. E., Granger, D. N., Low-density lipoprotein receptor Knockout mice exhibit exagerated microvascular responses to inflammatory stimuli// Circ. Res. 1997−81:274−281.
  72. Gauther, T. W., Scala, R., Murohara, T., Guo, J-P., Lefer, A. M. Nitric oxide protects against leukocyte-endothelium interactions in the early stages of hypercholesterolemia// Arterioscler Thromb Vase Biol.1995−15:1652−1659
  73. Masayuki Yokode, Robert E. Hammer, Shun Ishibashi, Michel S. Brown, Joseph L. Goldstein. Diet-induced Hypercholesterolemia in mice: Prevention by overexpression of LDL receptors// Science 250:1273−1275,1990.
  74. Hobbs, H. H. et al. Molecular genetics of the receptor gene in familial hypercholesterolemia// Human. Mutation. 1992−1:446−466.
  75. Soutar, A. K. familial hypercholesterolemia and LDL receptor mutations// J. Intern. Med. 1992−231:63 3−641.
  76. Loux, N., Benlian, P., Pastier, D., Boileau, c., Cambou, J. P., Monnier, L., Percheron, C., and Junien, C., Recurrent mutation at aa 792 in LDL receptor gene in a French patient// Hum. Genet. 1991−87:373−375
  77. Armand V. Peeters et al. Mutational and genetic origin of LDLireceptor gene mutations detected in both Belgian and Dutch familial hypercholesterolemics// Hum. Genet. 1997−100:266−270.
  78. Lehrman, M. A., Russell, D. W., Goldstein, J. L., Brown, M. S. AluAlu recombination deletes splice acceptor sites and produces secreted low density lipoprotein receptor in a subject with familial hypercholesterolemia// J. Biol. Chem. 1987−262:3354−61
  79. Lehrman, M. A., Schneider, W. J., Sudhof, T. C., Brown, M. S. Goldstein, J. L., Russell, D. W. Mutation in LDL receptor: Alu-Alu recombination deletes exons encoding transmembrane and cytoplasmic domains// Science 1985- 227:140−10.
  80. Leitersdorf, E., van der Westhuyzen, D. R., Coetzee, G. A., Hobbs, H. H. Two common low density lipoprotein receptor gene mutations cause familial hypercholesterolemia in Africaners// J. Clin. Invest. 1989−84:954−61.
  81. Seftel, H. C., Baker, S. G., Jenkins, T., Mendelsohn, D. Prevalence of familial hypercholesterolemia in Johanesburg Jews// Am. J. Med. Genet. 1989−34:545−47
  82. Henderson, H. E., Berger, G. M. B., Marais, A. D. A new LDL receptor gene deletion mutation in the South African population// Hum. Genet. 1988−80:371−74.
  83. Oppenheim, A. Et al. Hypercholesterolemia in five Israeli christian-arab kindreds is caused by the «Lebanese» allele at the low density lipoprotein receptor gene locus and by an additional independent major factor// Hum. Genet. 1991−88:75−84
  84. Beterd, C., et al. Molecular genetic evidence for a founder effect in familial hypercholesterolemia among French Canadians// Hum. Genet. 1992−88:529−536.
  85. Hobbs, H. H., Brown, M. S., russell, D. W., Davignon, J., Goldstein, J. L., Deletion in the gene for the low density lipoprotein receptor in a majority of French Canadians with familial hypercholesterolemia// New Eng. J. Med. 1987−3 17:734−737
  86. Kontula, K., Koivisto, U-M., Koivisto, P., and Turtola, H., Molecular genetics of familial hypercholesterolemia: common andrare mutations of the low density lipoprotein receptor gene// Annals of Medecine. 1992−24:3 63−367.
  87. Meiner, V. et al. A common Lithuanian mutation causing familial hypercholesterolemia in Ashkenazi jews// Am. J. Hum. Genet. 1991−49:443−449.
  88. Leren, T. P. et al. Two founder mutations in the LDL receptor genein Norwegian familial hypercholesterolemia subjects// Atherosclerosis. 1994- 1 1 1:175−1 82.
  89. Esser, V., Russell, D. W., Transport -deficient mutations in the low density lipoprotein receptor: alterations in the cysteine-rich and cysteine-poor regions of the protein block intracellular transport// J. Biol. Chem. 1988−263:13 276−81.
  90. Esser, V., Limbird, L. E., Brown, M. S., Goldstein, J. L., Russell, D.
  91. W. Mutational analysis of the ligand binding of the low density lipoprotein receptor// J. Biol. Chem. 1988−263:13 282−90.
  92. Pathak, R. K. et al. Immunocytochemical localization of mutant low density lipoprotein receptors that fail to reach the golgi complex// J. Cell. Biol. 1988−106:1831−41.
  93. Knight, B. L., Gavigan, S. J. P., Soutar, A. K., Patel, D. D. Defective processing and binding of low density lipoprotein receptors in fibroblasts from a familial hypercholesterolemic subject//Eur. J. Biochem. 1989−179:693−98
  94. Fourie, A. M., Van der Westhuyzen, D. R., Coetzee, G. A. LDL receptor mutations in South African FH patients. Atherosclerosis IX. Ed. By O. Stein, S. Eisenberg, Y. Stein. Tel Aviv, Israil: R.a.L. creative communications Tld. 1992. P.153−156.
  95. Miyake, Y., Tajima, S., Finahashi, T., Yamamoto, A. Analysis of a recycling-impaired mutant of the low density lipoprotein receptor in familial hypercholesterolemia// J. Biol. Chem. 1989−264:16 584−90
  96. Russell, D. W., Lehrman, M. A., Sudhorf, T. C., Yamamoto, T., Davis, C. G., et al. The LDL receptor in familial hypercholesterolemia: Use of the human mutations to dissect a membrane protein// Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 1987−51:811−819.
  97. Bruce Middleton and Alya Middleton, Cyclyc AMP stimulates the synthesis and function of the low density lipoprotein receptor in human vascular smooth-muscle cells and fibroblasts// Biochem J -1992−282:853−861.
  98. Soph ie Delattre et al. LDL receptor deficiency determined on Epstein-Barr virus transformed lymphocytes// Methods in Molecular and Cellular Biology -1991- 2:221−227.
  99. Paola Lombardi et al. Characterisation of the LDL receptor in Epstein-Barr virus transformed lymphocytes// Biochimica et Biophysica acta -1990−1044:127−132.
  100. Savolinen, M. J., et al. Screening for a prevalent LDL receptor mutation in patients with severe hypercholesterolemia// Hum. Gen. 1991−87:125−128.
  101. Gundersen, К. E. Two novel missence mutations in the LDL receptor gene causing familial hypercholesterolemia// Clin Genet 1996−49:85−87.
  102. Orita, М., Iwahana, Н., Kanazawa, Н., Hayashi, К., and Sekiya, Т. Detection of polymorphisms of human DNA by gel electrophoresis as single-strand conformation polymorphisms// Proc. Natl.Acad. Sci. USA.1989- 86:2766−70.
  103. Orita, M., Suzuki, Y., Sekiya, Т., and Hayaki, K. Rapid and sensitive detection of point mutations and DNA polymorphisms using the polymerase chain reaction// Genomics. 1989−5:874.
  104. Hayashi, K., PCR-SSCP: A simple and sensitive method for detection of mutations in the genomic DNA// PCR Methods Appl., 1 991 — 1:34
  105. Koga n S. C., Doherty M., GetscheierJ. An improved method for prenatal diagnosis of genetic diseases by analysis of amplifiad DNA sequences// New England J. Med -1987−15:985−990.
  106. Leren, T. P., et al. Evaluation of running conditions for SSCP analysis: application of SSCP for detection of point mutations in the LDL receptor gene// PCR Methods Appl. 1 993−3:1 59.
  107. Glavac D., Dean M. Optimization of the single-strand conformation polymorphism (SSCP) technique for detection of point mutations// Hum.Mutat. 1 993−2,5 :404−41 4.
  108. Markoff, A. et al. Optimization of single-strand conformation polymorphism analysis in the presence of polyethylene glycol// Clinical Chemistry. 1997- 43:30−33.
  109. Fodde, R., Losekoot, M. Mutation detection by denaturing gradient gel electrophoresis// Hum Mutat. 1 994−3 :83−94.
  110. Nissen, H. et al. Genetic diagnosis with the denaturing gradient gel electrophoresis technique improves diagnostic precision in Familial hypercholesterolemia// Circulation. 1995−91:1641−46.
  111. Cotton, R. G. H. detection of mutations in DNA and RNA by chemical cleavage// Methods in Molecular biology. 1990−7:3−12.
  112. Cotton, R. G. H., Malcolm A.D.B. Mutation detection// Nature. 1991−353:582−583.
  113. Grompe, M., The rapid detection of unknown mutations in nucleic acids// Nature Genet. 1993−5:111−116.
  114. Ngo, I.S.L., Pace, R., Richard, M.V. et al. Methods for analysis of multiple cystic fibrisis mutations// Hum Genet. 1991−87:613−617.
  115. Landgren, U.N. ligation-based DNA diagnosis// BioAssays. 1993−15:761−765.
  116. Reiss J. Polymerase chain reaction and its potential role in clinical diagnostics and research// J. Intern. Med. 1991−230:391−395.
  117. Iitia, A. Et al. Detection of a point mutation using short oliginucleotide probes in allele-specific hybridisation// Biotechniques. 1994−17:566−573.
  118. Kimmo Kontula, Ulla-Maija Koivisto, Helena Miettinen, The use of PCR in diagnosing lipoprotein disorders// Ann Med 24:195−199.
  119. Saiki R.K. et al. Genetic analysis of amplified DNA with immobilized sequence-specific oligonucleotide probes// Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1989−86:6230−6234.
  120. Lahiri D.K., Bye S., Nurnberger J.I.Jr. et al. // J. Biol.Chem. and Biophys. Methods. 1992−25:193−205.
  121. Hobbs H.H., Brown M.S., Goldstein J.L., Molecular genetics of the LDL receptor gene in familial hypercholesterolemia// Hum Mutation 1992−1:445−466.
  122. J. Sambrook, E. F. Fritsh, T. Maniatis, Molecular cloning: A laboratory manual. Cold Spring Harbor Laboratory Press. 1992.
  123. R. Boom, C. J. A. Sol, M. M. M. Salimans, C. L. Jensen, P. F. E. Wertheim-van Dillen, andJ. Van der NOORDAA, Rapid and simple method for purification of nucleic acids// Journal of Clinical Micribiology, 1990−28,3:495−503.
  124. Michael A. Innis, Kenneth B. Myambo, David H, Gelfand and Mary Ann D. Brow. DNA sequencing with Thermus aquaticus DNA polymerase and direct sequencing of polymerase chain reaction-amplified DNA// Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988−85:9436−9440.
  125. Mandelshtam, M. J., Lipovetskyi, В. M., Schwartzman, A. L., Gaitskhoki, V. S. A novel deletion in the low density lipoprotein receptor gene in a patient with familial hypercholesterolemia from Petersburg// Hum Mutations. 1993−2:256−260.
  126. И. П. Перспективые медицинской генетики. Совместное издание СССР-НРБ-ВНР-ГДР-ПНР-ЧССР. Медицина, 1982, 400 е., ил.
  127. Kimberly A. Dirlam-Schatz and Alan D. Attie, Calcium induces a conformational change in the ligand binding domain of the low density lipoprotein receptor// J. Lipid Res. 1998−39:402−411.
  128. Gar J. (1971) Lithuania. In: Berman MM, Carlebach (eds) Judaica encyclopedia. Keter, Jerusalem, pp362−390.
  129. Simon N. et al. Phenotypic variation in homozygous familial hypercholesterolemia. A comparison of Chinese patients with the same or similar mutations in the LDL receptor gene in China or Canada.// Artherioscler Thromb Vase Biol. 1998−1 8:309−315.
  130. Kimiko Yamakawa-kobayashi et al., Four new nucleotide sequence polymorphisms in the LDL receptor gene detected by SSCP analysis// Hum Genet 1993−92:76−78.
  131. Warnich, L., Kotze, M. J., Langenhoven, E., Retief, A. E. Detection of a frequent polymorphism in exon 10 of the low-density lipoprotein receptor gene. Hum Genet. 1992−89:362.
  132. Newton S.R. et al., Analysis of any point mutation in DNA. The amplification refractory mutetion system (ARMS)// N.A.R. 1989−17:2503−2516.
  133. David G. Wang et al. Large-scale identification, mapping, and genotyping of single-nucleotide polymorphisms in the human genome// Science 1998,280:1077−1081.
  134. Robert S.J. Makar, Peter E. Lipsky, and Jennifer A. Cuthbert, Sterol-independent, Sterol respense element-dependent, regulation of low density lipoprotein receptor gene expression// J. Lipid Res. 1998−39:1647−1654.
  135. Innerarity, T. L., Weisgraber, K. H., Arnold, K. S. Et al. Familial defective apolipoprotein B-100: low density lipoproteins with abnormal receptor binding. Proc. Natl. Acad. Sei USA. 1987−86:6919−23.
  136. Hubert Shuster, Friedrich C. Luft, Clinical criteria versus DNA diagnosis in heterozygous familial hypercholesterolemia. Is molecular diagnosis superior to clinical diagnosis? // Arterioscler Thromb Vase Biol. 1998−1 8:33 1−332.
Заполнить форму текущей работой

На отлично!