Диплом, курсовая, контрольная работа
Помощь в написании студенческих работ

Синтез новых физиологически активных веществ на основе тритерпеноидов лупанового ряда

Диссертация: Синтез новых физиологически активных веществ на основе тритерпеноидов лупанового ряда
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Разработка новых высокоэффективных лекарственных средств, по-прежнему, является одной из актуальных проблем современной медицины, органической и биоорганической химии. Особую актуальность в настоящее время приобрела проблема поиска новых противоопухолевых и противовирусных препаратов в связи с распространением онкозаболеваний и вирусных инфекций (ВИЧ, гепатиты, герпес, грипп и др.). Одним… Читать ещё >

Содержание

  • ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР «Некоторые аспекты химических превращений и биологической активности лупановых тритерпеноидов»
    • 1. 1. Введение
    • 1. 2. Нахождение лупановых тритерпеноидов в природе, выделение бетулина
    • 1. 3. Химические свойства тритерпеноидов лупановой группы
      • 1. 3. 1. Реакции изомеризации, скелетные превращения
      • 1. 3. 2. Реакции восстановления
      • 1. 3. 3. Окислительные превращения
      • 1. 3. 4. Синтез амидов бетулиновой кислоты
      • 1. 3. 5. Синтез гетероциклических производных
      • 1. 3. 6. Синтез эфиров
    • 1. 4. Биологическая активность
  • ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
    • 2. 1. Выделение бетулина из березовой коры
    • 2. 2. Синтез бетулоновой и бетулиновой кислот
    • 2. 3. Синтез сложных эфиров тритерпеноидов лупановой группы
    • 2. 4. Модификации карбоксильной группы лупановых кислот
      • 2. 4. 1. Синтез амидов и конъюгатов бетулоновой кислоты
      • 2. 4. 2. Синтез уреидов и карбаматов бетулоновой, бетулиновой и 3-оксим-бетулоновой кислот
      • 2. 4. 3. Синтез гидразида и гидразидо-гидразонов бетулоновой, бетулиновой и 3-оксим-бетулоновой кислот
    • 2. 5. Химическая функционализация кольца, А тритерпеноидов лупановой группы
      • 2. 5. 1. Синтез 2-арилиденовых производных бетулоновой кислоты и метилбетулоната
      • 2. 5. 2. Синтез 2-замещенных производных бетулоновой кислоты, метилбетулоната и лупенона
  • ГЛАВА 3. ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТ
    • 3. 1. Противовирусная активность тритерпеноидов лупановой группы
    • 3. 2. Компьютерный прогноз спектра биологической активности лупановых тритерпеноидов
  • ГЛАВА 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТ
  • ВЫВОДЫ

Синтез новых физиологически активных веществ на основе тритерпеноидов лупанового ряда (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Разработка новых высокоэффективных лекарственных средств, по-прежнему, является одной из актуальных проблем современной медицины, органической и биоорганической химии. Особую актуальность в настоящее время приобрела проблема поиска новых противоопухолевых и противовирусных препаратов в связи с распространением онкозаболеваний и вирусных инфекций (ВИЧ, гепатиты, герпес, грипп и др.). Одним из перспективных путей при разработке новых лекарственных средств является химическая модификация доступных биоактивных природных соединений, которая проводится, как с целью получения новых аналогов с усиленной фармакологической активностью или новыми видами активности, так и с целью получения веществ новых структурных типов. К числу таких базовых природных соединений можно отнести растительные тритерпеноиды лупановой группы (бетулин, лупеол, бетулиновую кислоту), которые привлекли к себе усиленное внимание химиков-синтетиков в последние годы в связи с обнаружением у них широкого спектра биологической активности (противоопухолевой, противовирусной, противовоспалительной, антибактериальной, желчегонной и др.). Из тритерпеноидов лупановой группы в качестве основы для получения новых лекарственных веществ особый интерес представляет пентациклический спирт — бетулин (ЗР, 28-дигидрокси-20(29)-лупен), являющийся основным компонентом коры белоствольных берез рода Betula, широко распространенных на территории России. Содержание бетулина в коре белоствольных берез вида Betula pendula и B. pubescens достигает 35%. Кора берез также является многотоннажным отходом лесохимических производств и деревообрабатывающих комбинатов.

Бетулиновая кислота (3(3-гидрокси-луп-20(29)-ен-28-овая кислота) (БК) привлекла к себе внимание исследователей в последние годы после обнаружения у нее антимеланомной и анти-ВИЧ активности, что послужило мощным стимулом для синтеза ее производных. БК и ее производные относятся к первой группе низкомолекулярных ингибиторов стадии слияния ВИЧ с клеткой и являются на сегодняшний день основными кандидатами для применения в системной терапии ВИЧ-инфекции. БК обладает уникальным свойством селективно ингибировать рост меланомы человека и ряда других опухолей нейроэктодермального происхождения путем включения механизма апоптоза (программированной смерти клеток) как in vitro, так и in vivo. Таким образом, БК также представляет интерес для медицины в качестве перспективного противовирусного и антимеланомного средства. Ряд производных БК, полученных компанией Рон-Пулек-Рорер, проявили высокую анти-ВИЧ активность в области наномолярных концентраций и рекомендованы для клинических исследований.

Выделение БК из коры берез малорентабельно из-за низкого содержания, поэтому более перспективным является синтетический путь получения БК из ее биосинтетического предшественника — бетулина.

Основной целью данной работы был синтез новых физиологически активных веществ на основе тритерпеноидов лупановой группы — бетулина, лупеола, бетулоновой и бетулиновой кислот и проведение химических трансформаций функциональных групп молекул тритерпеноидов с сохранением нативной пентациклической структуры.

Выводы.

1. Для изучения взаимосвязи структура-активность тритерпеноидов лупановой группы проведены направленные модификации бетулина, лупеола, бетулиновой кислоты с сохранением пентациклического скелета.

2. Осуществлен синтез новой группы сложных эфиров лупановых тритерпеноидов путем ацилирования гидроксильных групп ангидридами и хлорангидридами биоактивных кислот. Найдены условия для селективной этерификации первичной гидроксигруппы бетулина.

3. Разработаны эффективные способы получения амидов и пептидов бетулоновой кислоты, содержащих остатки алифатических, гетероциклических аминов и L-аминокислот. Предложены методы синтеза амидов, уреидов, карбаматов, гидразидо-гидразонов лупановых (бетулоновой, бетулиновой и 3-оксим-бетулоновой) кислот, обладающих высокими противовирусными свойствами в отношении вирусов гриппа А, герпеса простого типа 1, энтеровируса ЕСН06 и ВИЧ-1.

4. Впервые проведена химическая модификация кольца, А тритерпеноидов лупановой группы путем введения функциональных групп в положение С2. Взаимодействием бетулоновой кислоты и метилбетулоната с ароматическими альдегидами в щелочном этаноле получены 2-арилиденовые производные. Реакцией бетулоновой кислоты, метилбетулоната и лупенона с этилформиатом в бензоле получены 2-гидроксиметиленовые соединения, которые были использованы в синтезе 2-метиленуреиди тиоуреид-производных.

5. Предложен модифицированный метод выделения и очистки бетулоновой кислоты через калиевую соль.

6. Среди новых производных лупановых тритерпеноидов найдены вещества, проявляющие высокую противоязвенную, противовоспалительную активность. Противовирусные свойства в отношении вируса гриппа определяются наличием СЗ-оксимной группы или амидной группы в заместителях. В отношении вируса герпеса простого типа 1 показано позитивное влияние карбоксильной группы, а также длинноцепочечных заместителей в положении С28 основной структуры. Выраженные противовирусные свойства в экспериментах с энтеровирусом ЕСН06 установлены для СЗ-оксимов.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Н. Д., Махнев А. К., Деменкова JI. И., Уварова Н. И. Состав тритерпеноидной фракции экстрактов внешней коры Betula pendula и Betula pubescens. II Химия древесины. 1990. — № 6. — С. 74−77.
  2. Е. W. Н., Jordis U., Moche W., Sauter F. A bicentennial of betulin. // Phytochemistry. 1989. — Vol. 28, № 9. — P. 2229−2242.
  3. А.Л., Лобанова Л. В., Векслер Т. Б. Разработка отечественных противоопухолевых препаратов на основе биологически активных веществ сульфатного мыла. // Тезисы докладов «Лесохимия и орг. Синтез». -1994. Сыктывкар.
  4. Jaaskelainen P. Betulinol and its utilisation. // Paperi ja Puu Pap. och Tra. -1981. -№ 10. -P. 599−603.
  5. Г. А., Горяев М. И., Ким Хя Ок, Хегай Р.А. О случае аномально высокого содержания лупеола в коре белой березы. // Журн. прикл. химии. 1967. — Т. 40, вып. 4. — С. 920−921.
  6. Н.Д., Уварова Н. И. Изопреноиды различных видов рода Betula. II ХПС. 1988. — № 3. — С. 325−341.
  7. Л.Э., Малиновская Г. В., Похило Н. Д., Уварова Н. И. Тритерпеноиды коры и веточек Betula davurica. II ХПС. 1985. — № 3. — С. 414−415.
  8. Н.Д., Махнев А. К., Уварова Н. И. Тритерпеноиды листьев и коры чернокорой формы белых берез Betula pendula и В. pubescens И ХПС. -1995.-№ 6.-С. 681−683.
  9. Л.Г., Шмуклер B.C., Рябинин А. А. Тритерпеноиды коры Alnus subcordata С.А.М. // ЖОХ. 1965. — Т. 35, вып. 3. — С. 579−580.
  10. Maurya S.K., Devi S., Pandey V.B., Khosa R.I. Content of betulin and betulinic acid, antitumor agents of Ziziphus species II Fitoterapia. 1989. — 60, № 5. — P. 468−469.
  11. Kundu A.B., Barik B.R., Mondal D.N., Dey A.K., Baneryi A. Ziziberanic acid a pentacyclic triterpenoid of Ziziphus jujuba. II Phytochemistry. 1989. — 28, № 11.-P. 3155−3158.
  12. Melek F.R., Ranwan A.S., Ahmed A.A., Hamman A.A., Abualabi E.A. Triterpenes from Atractylis carduus L. И Farmazie. 1989. — 44, № 10. — P. 735.
  13. Siddiqui S., Siddiqui В., Shaheen N.A., Begun S. Pentacyclic triterpenoids from the leaves of Plumeria obtusa 11 Phytochemistry. 1989. — 28, № 11. — P. 31 433 147.
  14. Н.И., Красавская Н. П. Химический состав Triadenum japonicum (Blume). // Хим. и мед.-биол. оценка навыков фитопрепаратов. М., 1989. -С. 52−53.
  15. Majumber R.L., Lahiri S. Chemical constituents of the orchid Lusia indivisa. II Indian J. Chem. «B». 1989. — 28, № 9. — P. 771−774.
  16. А.А. Очерк химии природных соединений. Новосибирск: Наука. Сибирская издательская фирма РАН. 2000. — 664 с.
  17. Lugemwa F.N., Huang F.-Y., Bentley M.D., Mendel M.J., Alford A.R. A heliothis zea antifeedant from the abundant birch-bark triterpene betulin. // J. Agric. Food Chem. 1990. — Vol. 38, № 2. — P. 493−496.
  18. Das P.K., Mukheijee M. Crystal and molecular structure of betulin diacetate C34H54O4. // Indian J. Phys. 1983. — Vol. 57A, № 3. — P. 182−189.
  19. Lehn J.-M., Ourisson G. Resonance magnetique nucleaire de produits naturels. I. Introduction generale triterpenes de la serie du lupane: les groupes methyles. // Bull. Sor. Chim. France. 1962. — № 6. — P. 1137−1142.
  20. Lehn J.-M., Vystrcil A. Resonance magnetique nucleaire de produits naturels. VI. Triterpenes derives de la betuline. // Tetrahedron. 1963. — Vol. 19. — P. 1733−1745.
  21. Sholichin M., Yamasaki К., Kasai R., Tanaka O. Carbon 13 nuclear magnetic resonance of lupane-type triterpenes, lupeol, betulin and betulinic acid. // Chem. Pharm. Bull. — 1980. -Vol. 28, № 3. — P. 1006−1008.
  22. Tokuyoshi L. Extraction of betulin from birch. // Japan 3298 (57), June, 1.
  23. Pasich J. Emulgatory z grupy trojterpenoidow. Cz. 1. Ekstrakcja betuliny z kory brozowy Betula alba L. Za pomoc^. trojchloretylenu. // Farmac. polska. 1964. -Bd. 20, № 23−24. — S. 911−914.
  24. Eckerman C., Ekman R. Comparison of solvents for extraction and crystallisation of betulinol from birch bark waste. // Paperi ja Puu Pap. och Tra. — 1985. — № 3. — P. 100−106.
  25. A.H., Трофимов A.H. Технология получения бетулина и диацетата бетулинола. // Тезисы докладов «Химия и технология растительных веществ». 25−30 сентября 2000 г. — Сыктывкар. — С. 81.
  26. В.А., Полежаева Н. И., Сафонова Л. В., Когай Т. И., Кузнецов Б. Н. Получение бетулина и суберина из бересты. // Тезисы докладов «Химия и технология растительных веществ». 25−30 сентября 2000 г. -Сыктывкар. — С. 93.
  27. Schulze Н, Pieron Н. / Ber. II. 1922. — Р. 2332.
  28. О. / Monatsh. Chem. 1923. — 44. — P. 123.
  29. Barton D.H.R., Holness N.I. Triterpenoids. V. Some relative configuration in rings C, D and E the amyrin and lupeol group of triterpenoids. // J. Chem. Soc. 1952.-P. 78−92.
  30. Lawrie W., McLean J., Taylor G.R. Triterpenoids in the bark of mountain ash (Sorbus aucuparia L.). // J. Chem. Soc. 1960. — P. 4303−4306.
  31. Errington S.G., Chisalberti E.L., Jefferies P.R. The chemistry of the Euphorbiaceae. XXIV. Lup-20(29)-ene-3p, 16p, 28-triol from Bayeria brevifolia var. // Austr. J. Chem. 1976. — Vol. 29, № 28. — P. 1809−1814.
  32. Linkowska E. Triterpenoids. Part XI. 1. Isomerization of betulin and its derivatives. // Polish J. Chem. 1994. — 68. — P. 875−876.
  33. Li T.S., Wang J.-X., Zheng X.-J. Simple synthesis of allobetulin, 28-oxoallobetulin and related biomarkers from betulin and betulinic acid catalysed solid acids. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1998. — P. 3949−3956.
  34. Klinot J., Vystrcil A. Nebenprodukte bei der umsetzung von allobetulin zu heterobetulin. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1964. — Vol. 29, № 2. — P. 516−530.
  35. M.B., Одинокова Л. Э., Уварова Н. И. Окисление тритерпеноидов производных 18-лупена и 18,19-секолупана тетраоксидом рутения по улучшенной методике // ХПС. — 1989. — № 5. — С. 655−664.
  36. Yokoyama Y., Moryama Y., Tsuyuki Т., Takahashi Т. Synthesis of lupane derivatives. // Koen Yoshishu Koryo, Terupen oyobi Seiyu Kagaku ni Kansuru Toronkai, 23 rd 1979 (Japan). Chem. Soc. Japan. — 1979. — P. 255−257.
  37. Pradhan B.P., Chakraborty S, Ray Т., Weyerstahl P. Action of Lithium/Ethylenediamine Reagent on Triterpenoid Conjugated Dienes. // Indian J. Chem. 1988. — Vol. 27B. — P. 105−108.
  38. Patra A. Chaudhuri S.K. Studies on triterpenoids: treatment of 3-acetylbetulinic acid with m-chloroperbenzoic and sulfuric acid. // Indian J. Chem. B. 1988. -Vol. 27, № 2.-P. 170−172.
  39. Vystrcil A., Krecek V., Budesinsky M. Elimination reactions on angular hydroxymethyl group of the lupane skeleton. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1974. — Vol. 39, № 9. — P. 2494−2506.
  40. Fuchino H., Nowaza О., Tanaka N. Double bond migration on the 22(17 28) a6eo-lupane skeleton. // Chem. Farm. Bull. 1994. — 42, № 9. — P.1745−1749.
  41. Hase T.A., Suokas E., Weckman A. Dehydrogenation of triterpenoid alcohols in alkali melt. A short synthesis of the so-called jasminol. // Synth. Commun. -1981. Vol. 11, № 6. — P. 489−492.
  42. Anjaneyulu A.S.R., Rao M.N., Sree A., Murty V.S. Wagner-Meerwein rearrangements in lupanes. // Indian J. Chem. 1980. — Vol. 19B. — P. 735−738.
  43. Mahato S., Baneijee S.K., Chakravarti R.N. Effect of reney nickel on triterpenoids. // Bull. Calcutta School Trop. Med. 1968. — Vol. 16, № 4. — P. 122−125.
  44. Mahato S., Baneijee S.K., Chakravarti R.N. Reactions in high boiling solvent. II. Effect of reney nickel on triterpenoids. // Tetrahedron. 1971. — Vol. 27, № l.-P. 177−186.
  45. Sahu N.P., Mahato S.B., Chakravarti R.N. Effect of Raney Nickel on Some Dihydroxy triterpenoids in hing boiling solvents. // J. Indian Chem. Soc. Vol. 50.- 1973.-P. 771−773.
  46. Rao K.L., Ramraj S.K., Sundararmaiah T. Aza-triterpenes. II. A-aza-triterpenes of the lactones of methyloleanonate and methylbetulonate. // J. Indian Chem. Soc. 1980. — Vol. 57, № 8. — P. 833−834.
  47. Chretien-Bessiere Y., Duhamel L. Sur la presence de betuline dans le liege. // Bull. Soc. Chim. France. 1963. — № 2. — P. 228−229.
  48. Protiva J., Lepsa L., Klinotova E., Klinot J., Krecek V., Vystrcil A. Homogeneous hydrogenation and deuteration of pentacyclic triterpenoids: duble bonds in sidechains. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1981. — Vol. 46, № 11.-P. 2734−2741.
  49. Pradhan B.R., Chakrabarti D.K., Chakraborty S. Litium-Ethylenediamine as a reducing agent. // Indian J. Chem. 1984. — Vol. 23B. — P. 1115−1116.
  50. Pradhan B.P., Chakraborty S. Reduction of steroid and triterpenoid a, P-unsaturaled ketones with Litium/Ethylenediamine. // Indian J. Chem. 1987. -Vol. 26B.-P. 263−265.
  51. Elseviers Encyclopaedia of Organic Chemestry. Series III. Vol. 14. Suppl. Elseviers Publishing Company. — London. — 1952. — 1133 S.
  52. Ruzicka L., Brenner M. Oxidation products of betulinol and betulinyl diacetate. // Helv. Chim. Acta. 1940. — P. 1325−1337.
  53. Wrzeciono U., Dembezynska H. Azotowe pochodne trojterpenow. I. Pochodne lupanu. // Rocz. Chem. 1969. — R. 43, № 7−8. — S. 1407−1412.
  54. Ludwiczak R.S., Wrzeciono U., Szczawinska K., Mroczkiewicz A. Azotowe pochodne trojterpenow. III. Pochodne lupanu. II. // Rocz. Chem. 1971. — R. 45, № 6. — S. 1009−1015.
  55. Sun I.-C., Wang H.-K., Kashiwada Y., Shen J.-K., Cosertino L.M., Chen C.-H., Yang L.-M., Lee K.-H. Synthesis and structure-activity relationships of betulin derivatives as anti-HIV agents. // J. Med. Chem. 1998. — V. 41. — P. 46 484 657.
  56. Kim D.S.H.L., Pezzuto J.M., Pisha E. Synthesis of betulinic acid derivatives with activity against human melanoma // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. -Vol. 8, № 13.-p. 1707−1712.
  57. JIe Банг Шон, Каплун А. П., Шпилевский А. А., Андия-Правдивый Ю.Э., Алексеева С. Г., Григорьев В. Б., Швец В. И. Синтез бетулиновой кислоты из бетулина и исследование ее солюбилизации с помощью липосом. // Биоорг. химия. 1998. — Т. 24, № 10.- С. 787−793.
  58. Pezutto J.M., Kim D.S.H.L. Methods of manufacturing betulinic acid. US Patent. N. 5.804.575. Sep. 8,1998.
  59. JIe Банг Шон. Синтез бетулиновой кислоты и разработка ее липосомальной формы. // Автореф. дисс. Канд. хим. Наук. Московская государственная академия тонкой химической технологии им. М. В. Ломоносова. 1999. — 26 с.
  60. Vystrcil A., Pouzar V., Krecek V. Absolute configuration at C (2o) in 29-substituted lupane derivatives. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1973. -Vol. 38, № 12.-P. 3902−3911.
  61. Sejbal J. Klinot J., Budesinsky M., Protiva J. Functionalization of lupane 3p, 28-diyl diacetate with chromium (VI) oxide. // Collect. Czech. Chem. Commun. -1997. Vol. 62. — P. 1905−1918.
  62. Nair M.R., Hilgard S., Klinot J., Waisser K., Vystrcil A. Oxidation rates of triterpenoid sekondary alcohols with chromic acid. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1976. — Vol. 41, № 3. — P. 770−790.
  63. Aplin R.T., Rosalind P.K. C, Halsall T.G. The chemistry of triterpenes and related Compounds. Part XLVI. Some novel products from the ozonolysis of methyl acetylbetulinate. // J. Chem. Soc. 1969. — № 17. — P. 2322−2327.
  64. Alpin R.T., Halsall T.G., Norin T. The chemistry of triterpenes and related compouds. Part XLIII. The constituents of the bark of Platanus x hybrida Brot. and the structure of platanic acid. // J. Chem. Soc. 1963. — P. 3269.
  65. Lehn J.-M., Ourisson G. Synthesis dans la serie du lupane. // Bull. Soc. Chem. France. 1962. — № 6. — P. — 1133−1136.
  66. Endova M., Klinotova E., Sejbal J., Maca В., Klinot J., Protiva J. Preparation of 2,3-secodiacids of the lupane series. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1994. -Vol. 59.-P. 1420−1429.
  67. Sejbal J., Klinot J., Protiva J., Vystrcil A. Reactions of triterpenoid with sulfur and morpholine under the conditions of Willgerodt-Kindler reaction. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1986. — Vol. 51, № 1. — P. 118−127.
  68. Klinot J., Hovorkova N., Vystrcil A. Oxidation of the isopropenyl group with peracids. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1970. — Vol. 35, № 4. — P. 11 051 109.
  69. Klinotova E., Bosak S., Vystrcil A. The preparation of 19aH-lupeol acetate and its derivatives. // Coll. Czech. Chem. Commun. 1987. — Vol. 43, № 8. — P. 2204−2216.
  70. Huang F.-Y., Chung B.Y., Bentley M.D., Alford A.R. Colorado potato beetle antifeendants by simple modification of the birchbark triterpene betulin. // J. Agric. Food Chem. 1995. -43. — P. 2513−2516.
  71. Tori M., Maisuda R., Sono M., Kohama Y., Asakawa Y. The reaction of lupane and friedo-oleanane type triterpenes with ш-chloroperbenzoic acid. // Bull. Chem. Soc. Japan. 1988. — Vol. 61, № 6. — P. 2103−2108.
  72. Sejbal J., Klinot J., Hrncirova D., Vystrcil A. Oxidation of 19(3,28-epoxy-18a-oleanan-3-one and 1-one with peracids. // Collect. Czech. Chem. Commun. -1985. Vol. 50, № 12. — P. 2753−2759.
  73. Sejbal J., Klinot J., Vystrcil A. Oxidation of 3(3,28-lupanediol diacetate and lupane with peroxyacetic acid. // Coll. Czech. Chem. Commun. 1987. — Vol. 52. — P. 487−492.
  74. M.B., Похило Н. Д., Уварова Н. И. Окисление бетулина тетраоксидом рутения // Тезисы докладов «Химия и технология растительных веществ». 25−30 сентября 2000 г. Сыктывкар. — С. 53.
  75. М.В., Одинокова Л. Э., Денисенко В. А., Уварова Н. И. Окисление бетулина, дигидробетулина и 3(3, 28дигидрокси-18-лупена тетраоксидом рутения. // ХПС 1991, № 3, — С. 128−129.
  76. Denisenko M.V., Pokhilo N.D., Odinokova L.E., Denisenko V.A., Uvarova N.I. Ruthenium Tetroxide Oxidation of 3(3-Acetoxy-28-hydroxy-18-lupene to Tricyclic Products. // Tetrahedron Lett. 1996. — Vol. 37, № 29. — P. 51 875 190.
  77. Ramachandra R., Rao C.S., Ramaian T.S. 2a, 3|3-Dihydroxy Triterpenes: Part II* Attempted Partial Synthesis Methyl Dihydroalphitolate. / Indian J. Chem.1968.-Vol. 6.-P. 16−19.
  78. Vystrcil A., Blecha Z. A rewised structure for the product of oxidation of betulin with mercuric acetate. // Chem. Ind. 1969. — № 13. — P. 418−419.
  79. Vystrcil A., Blecha Z. Triterpenes. XIX. Dehydrogenation of derivatives of 20(29)-lupene with mercuric acetate. // Collect. Czech. Chem. Commun. -1970. Vol. 35, № 11. — P. 3309−3319.
  80. Vystrcil A., Blecha Z. Triterpenes. XXII. Dehydrogenation of derivatives of 20(29)-lupene with mercuric acetate. II. Degradation of the side chain. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1972. — Vol. 37, № 2. — P. 610−623.
  81. Allison J.M., Lawrie W., McLean J., Taylor A.M. Dehydrogenation with mercuric acetate in the lupane series. 1. Betulin and betulinic acid. // J. Chem. Soc.-1961.-P. 3353−3361.
  82. Baddeley G. V., Eade R. A., Ellis J., Harper P., Simes J.J.H. Oxidation by mercuric acetate in the lup-20(29)-ene and related series. // Tetrahedron.1969.-Vol. 25.-P. 1643−1650.
  83. Baddeley G.V., Simes J.J.H., Watson T.G. The oxidation of lupenyl acetate by mercuric acetate. // Tetrahedron. 1970. — Vol. 26. — P. 3795−3804.
  84. Dinda В., Hajra A.K., Das S.K., Chel G., Chakraborty R., Ranu B.C. Reactions on naturally occuring triterpene: Part 1. // Indian J. Chem. 1995. — Vol 34B. -P. 624−628.
  85. Dutta G., Bose S.N. Preparation and circular dichroism studies of triterpene lactones of lupane series. // Tetrahedron Lett. 1988. — Vol. 29, № 45. — P. 5807−5810.
  86. Pradhan B.P., Ghosh P., Chakraborty S. Oxidation of triterpenoids: Part X -Oxidation of lupenyl acetate and methyl acetylbetulenate with selenium dioxide and hydrogen peroxide in-butanol. // Indian J. Chem. 1991. — Vol. ЗОВ. — P. 549−553.
  87. Л.Г., Салтыкова И. А. Синтез триоксилупана. // ЖОХ. 1976. -Т. 46, вып. 12. — С. 2759−2760.
  88. Л.Г., Салтыкова И.А. А.С. 505 621 СССР. Способ получения триоксилупана. // БИ. 1976. — № 9. — С. 61.
  89. Vystrcil A., Protiva J. Photo-oxidation of 28-lupanol and its derivatives. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1974. — Vol. 39, № 5. — P. 1382−1390.
  90. Protiva J., Budesinsky M., Vystrcil A. Unusual course of photolysis of 30-acetoxy-28-nitrosyloxylupane. Synthesis of triterpenic N-oxides and hydroxamic acids. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1977. — Vol. 42. — P. 1220−1228.
  91. Protiva J., Vystrcil A. Reaction of amides of 28-lupanoic acid with lead tetraacetate and iodine. Mass spectra of 12-lupene derivatives. // Coll. Czech. Chem. Commun. 1976. — Vol. 41, № 4. — P. 1200−1207.
  92. Jeong H.-J., Chai H.B., Park S.-Y., Kim D.S.H.L. Preparation of amino acid conjugates of betulinic acid with activity againts human melanoma. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. — 9. — P. 1201−1204.
  93. Reddy R.P., Reddy V.R.N., Ravindranath A., Ramiach T.S. Azatriterpenes. Part IX A simple one step synthesis of 3a-aza-A-homo-3-oxopentacyclic triterpenes. // Indian J. Chem. Soc. — 1989. — Vol. 28B. — P. 850−851.
  94. Govardhan C., Reddy R.P., Ramiach T.S., Rao T.V. Azatriterpenes. IV. Synthesis of ring A fused (3,2-C)isoxazoles and (3,2-C)furazans of methyl oleanolate and methyl betulinate. // J. Indian Chem. Soc. 1983. — Vol. 60, № 9.-P. 858−860.
  95. А. В. Ткачев А.В. Синтех хиноксалинов, конденсированных с тритерпенами, производных урсоловой кислоты и бетулина. // Изв. АН, Сер. Хим. 2001. — № 2. — С. 292−297.
  96. Endova M., Klinotova E., Sejbal J., Maca В., Klinot J., Protiva J. Preparation of 2,3-secodiacids of the lupane series. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1994. — Vol. 59. — P. 1420−1429.
  97. Kweifio-Okai G., Field В., Rumble B.A., Macrides T.A., De Munk F. Esterification Improves antiarthritic effectivenes of lupeol // Drug Dev. Res. -1995.-35.-P.137−141.
  98. Kweifio-Okai G., De Munk F., Macrides T.A., Smith P., Rumble B.A. Antiarhritic mechanisms of lupeol triterpenes. // Drug Dev. Res. 1995. — 36. -P. 20−24.
  99. Tietze L.F., Heinzen H., Moyna P., Rischer M., Neunaber H. Synthesis of 13C.- and [2H] Betulin for Biological Transformations. // Liebigs Ann. Chem. -1991.-P. 1245−1249.
  100. Ю.Л., Азарова В. И. Свойства и направления использования эфиров бетулина. // Тезисы докладов III Всесоюз. науч-техн. конф. 15−18 мая 1990 г. — Горький. — С. 111−112.
  101. Pasich J. Emulsifiers from triterpenoid compounds. Part VIII. Physical-chemical study of betulin and its esters. // Herba Pol. 1979. — V. 25, № 2. — P. 147−153.
  102. I.K., Russ J. // Phys. Chem. Soc. 1917. — 49. — P. 381−394.
  103. Kashiwada Y., Hashimoto F., Cosentino L.M., Chen C.-H., Garrett P.E., Lee K.-H. Betulinic acid and dihidrobetulinic acid derivatives as potent Anti-HIV agents. // J. Med. Chem. 1996. — 39, № 5. — P. 1016−1017.
  104. Kashiwada Y., Chiyo J., Ikeshiro Y., Nagao Т., Okabe H., Cosentino L.M., Fowke K., Lee K.H. 3,28-di-0-(dimethylsuccinyl)-betulin isomers as anti-HIV agents. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001. — 11. — P. 183−185.
  105. Era V., Jaaskelainen P., Ukkonen K. Fatty acid ersters from betulinol. // J. Amer. Oil Chem. Soc. 1981. — Vol. 58, № 1. — P. 20−23.
  106. В.И. Синтез сульфатов тритерпеноидов с использованием комплекса 803-диметилсульфоксид. // ХПС. 1991. — № 1. — С. 91−93.
  107. Pasich J. Emugatory z grupy trojterpenoidow. Cz. II. Otrzymywanie niektorych esterow betuliny. // Farmac. Polska. 1965. — B. 21, № 12. — S. 912.
  108. Пат. ПНР № 51 129. Pasich J. Sposob wytwarzania kwasnego dwuersteru ftalowego betuliny.
  109. Vasnev V.V., Konkina I.N., Korshak V.V., Vinogradova S.V., Lindberg J J., Jaaskelainen P., Pironen K. Synthesis of unsaturated polyesters containing betulinol moieties. // Macromol. Chem. 1987. — Vol. 188. — P. 683−691.
  110. Era V., Mustonen Т., Jaaskelainen P. Polyakrylates from betulinol. // Makromol. Chem. Rapid. Commun. -1981.-2, № 4. P. 283−286.
  111. Klebanov M.S., Aldoshin V.A., Pet’ko I.P., Episheva O.V., Vashev V.A., Surkova I.N., Vinogradova S.V., Lindberg J. Betulinol digilycidyl esters as monomers for epoxy polimers with high dielectric properties. // Otkrytiya, Izobret. -1991−31-C. 75.
  112. В.Е., Начинкин О. И., Царев Г. И. Полиэфиры на основе бетулина и бетулиновой кислоты. // Физико-химия полимеров. 1996. — № 2. — С. 124−127.
  113. Wheeler J. Die Darstellung des Betulin durch Sublimation. // Pharm. J. -1899.-P. 494.
  114. Euler H.V. New observations of fat-soluble growth factors. // Arkiv kemi mineral geol. 1925.-9 (25). — P. 6.
  115. Ю.К., Семенченко В. Ф., Фролова Л. М., Коноплева Г. Е., Парфентьева Е. П., Скульте И. В. Фармакологические свойства тритерпеноидов коры березы // Эксперим. и клин, фармакол. 1993. — Т. 56, № 4.-С. 53−55.
  116. Sheth К., Bianchi Е., Wiedhope R., Gole J.R. Antitumor Agents from Alnus oregona (Betulaceae). // J. Pharmaceutical Sci. 1973. — 62. — P. 139.
  117. Ryu S.Y., Choi S. U., Lee C.O., No Z., Ahn J.W. // Arch. Pharm. Res. -1994.- 17.-P. 375−377.
  118. Fulda S., Scaffidi C., Susin S.A., Krammer P.H., Kroemer G., Peter M.E., Debatin K.M. Activation of mitochondria and release of mitochondrial apoptogenic factors by betulinic acid. // J. Biol. Chem. 1998. — 273 (51). — P. 33 942−33 948.
  119. Schmidt M.L., Kuzmanoff K.L., Liang-Indeck M.L., Pezzuto J.M. Betulinic acid induced Apoptosis in Human Neuroblastoma cell lines. // Eur. J. Cancer. -1997.-33 (12).-P. 2007−2010.
  120. Rieber M., Strasberg Riebrg M. Induction of p53 without increase in p21WAFl in betulinic acid-mediated cell death is preferential for human matastatic melanoma. // DNA Cell Biol. 1998. — 17 (5). — P. 399−406.
  121. Fulda S., Jeremias I., Steiner H.H., Pietsch Т., Debatin K.-M. Betulinic acid: a new cytotoxic agents against malignant brain-tumor cells. // Int. J. Cancer. -1999.-82.-P. 435−441.
  122. Pezzuto J.M., Das Gupta Т.О., Kim D.S.H. Pat. 5 869 535 USA.
  123. Valterova I., Klinot J., Vystrcil A. Preperation and antibacterial activity of di-, tri- and tetraoid acids derived from 3,4-sekolupane. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1983. — Vol. 48, № 2. — P. 649−661.
  124. Budavari S. Novel lupane derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing same. Pat. WO 94/26 695.
  125. Budavari S. Novel lupane derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing same. Pat. WO 94/26 725.
  126. De Clercg E. The emerging role of fusion inhibitors in HIV infection / Drugs R.D. 1999. — V. 2, № 5. p. 321−331.
  127. Nishida M., Naeshiro H., Asai Т., Hashimoto O. Skinaning preventing cosmetics containing lupeol and or its organic acid esters. // Jpn. Appl. 10.01.1992.
  128. Cho S.H., Gottlieb K., Santhanam U. Cosmetic compositions containing betulinic acid. // Eur. Pat. Appl. EP 717,983 (CI. A61K7/48), 26 June 1996, US Appl. 359,976, 20 Dec 1994- 14 pp.
  129. Simonsen J.L., Ross W.C.J. The Terpenes vol. IV. // Univercity Press Cambridge.- 1957.-P. 289.
  130. Reirota К., Takano Т., Taniguichi К., Iguchi К. Utilization of the bark of Manchurian white birch. Chemical properties of the white birch. (Betula platyphylla). // J. Soc. Chem. Japan. 47. -P. 922−929.
  131. В.Ф. Оптимизация процесса выделения тритерпеноидов из внешней коры березы. // Изв. вузов. Сев.-Кавк. регион. 1993. — № 1−2. — С. 24−26.
  132. Л.И., Семенченко В. Ф. Технология фитопрепаратов из коры березы. // Материалы 49 региональной конф. по фармации, фармакологии и подготовки кадров. Пятигорск. — 1994. — С. 78.
  133. А.Н. Экстрактивные вещества бересты: выделение, состав, свойства, применение. // Химия древесины. 1994. — № 3. — С. 3−28.
  134. J., Pojda М. // Farm. Pol. 1974. — 30 (8). — P. 771−772.
  135. Shoolery J.N., Rogers M.T. Nuclear magnetic resonance spectra of steroids. // J. Am. Chem. Soc. -1958. V.80 (19). — P. 5121−5135.
  136. Ruzicka L., Lamberton A.H., Christie E.W. Oxidation of betulin monoacetate with chromium trioxide to acid products. // Helv. Chim. Acta 21. -1938.-P. 1706−1717.
  137. Kim D.S.H.L., Chen Z., Van Tuyen N., Pezzuto J.M., Qiu S., Lu Z.-Z. A concise semi-synthetic approach to the betulinic acid from betulin // Synth. Commun. 1997. — 27(9). — P. 1607−1612.
  138. Mukherjee P.K., Saha K., Das J., Pal M., Saha B.P. studies on the anti-inflammotory activity on rhizomes of Nelumbo nucifera. II Planta Med. 1997. -63.-P. 367−369.
  139. Recio M.C., Giner R.M., Manez S., Gueho J., Julien H.R., Hostettmann K., Rios J.L. Investigations on the steroidal anti-inflammatory activity of triterpenoids from Diospyros leucomelas. // Planta Med. 1995. — 61. — P. 9−12.
  140. О.Д. Сравнительная оценка влияния некоторых тритерпеновых соединений на резистентность организма к повреждающим воздействиям. // Экстрактивные вещества древесных растений. Новосибирск. — 1986. — С. 160−161.
  141. Г. А., Балтина JI.A., Сердюк Н. Г. Глицирретовая кислота (обзор). // Хим.- фарм. Журнал. 1998. — Т. 32, № 8. — С. 5−14.
  142. Л.А., Толстиков Г. А., Сердюк Н. Г., Покровский А. Г., Плясунова О. А. Ниглизин новый ингибитор вируса иммунодефицита человека. // Тез. докл. IV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». — 8−12 апреля 1997 г. — Москва. — С. 207.
  143. Vesterberg К. Alb., Vesterberg R. Betulin I. // Arkiv. Kem. Mineral. Geol. -1926.-9.-P. 17.
  144. Patra A., Chaudhuri S.K., Panda S.K. Betulin 3-caffeate from Quercus suber. l3C-NMR spectra of some lupanes. // J. Nat. Prod. 1988. — V.51, № 2. -P. 217−220.
  145. Pan H., Lundgren L., Andersson R. Triterpene caffeates from bark of Betula pubescens. II Phytochemistry. 1994. — V. 37, № 3. — P. 795−799.
  146. Zeng L., Gu Z., Fang X., Fanwick P. E., Chang C., Smith D. L., McLaughlin J. L. Two new bioactive triterpenoids from Melia volkensii (Meliaceae) // Tetrahedron. 1995. — V. 51 (9). — P. 2477−2488.
  147. Л.А., Сердюк Н. Г., Кондратенко P.M., Толстиков Г. А., Васильева Е. В. Трансформации глицирризиновой кислоты. Синтез новых ацилатов. // ЖОХ. 1994. — Т. 64, вып. 12. — С. 2040−2047.
  148. P., Pezzuto J.M., Kouzi S. А. // J. Nat. Prod. 1999. — V. 62. — P. 761−763.
  149. М.Д. Лекарственные средства. М. Медицина. 1993. -Т.П. — С. 612.
  150. F.A., Simonet A.M., Esteban M.D. // Phytochemistry. 1994. — 36 (6).-P. 1369−1379.
  151. Hashimoto F., Kashiwada Y., Cosentino L.M., Chen C.H., Garrett P.E., Lee K.H. Anti-AIDS agents-XXVII. Synthesis and anti-HIV activity of betulinicacid and dihydrobetulinic acid derivatives. I I Bioorg. Med. Chem. 1997. -5(12).-P. 2133−2143.
  152. Carlson R.M., Krasutsky P.A., Karim M.R.U. Use of betulin and analogs thereof to treat herpesvirus infection. US patent 5,750,578. May 12, 1998. AO IN 027/00- A01N 031/00- A61K 039/245.
  153. Dereu N., Evers M., Poujade C., Soler F. PCT Int. Appl. WO 94 26,725. Appl. 93/5,620, 11 May 1993.
  154. Е.И., Павлова Н. И., Зайцева Г. В., Михайлопуло И. А. Противовирусная активность 2'-дезокси-2'-фторгуанозина в отношении вирусов гриппа и простого герпеса в культурах клеток // Вопр. вирусол. -2001.-№ 5.-С. 40−42.
  155. Kurokawa М., Basnet P., Ohsugi М., Hozumi Т., Kadota S., Namba Т., Kawana Т., Shiraki К. Anti-herpes simplex virus activity of moronic acid purified from Rhus javanica in vitro and in vivo. II J. Pharm. Exp. Ther. 1999. -289(1).-P. 72−78.
  156. Kimberlin D.W., Crumpacker C.S., Straus S.E., Biron K.K., Drew W.L., Hayden F.G., McKinlay M., Richman D.D., Whitley R.J. Antiviral resistance in clinical practice. // Antiviral Research. 1995. — 26. — P. 423−438.
  157. Pevear D.C., Tull T.M., Seipel M.E., Groarke J.M. Activity of pleconaril against Enteroviruses. // Antimicrob. Agents Chemother. 1999. — 43. — P. 2109−2115.
  158. Kashiwada Y., Nagao Т., Hashimoto A., Ikeshiro Y., Okabe H., Cosentino L.M., Lee K.H. Anti-AIDS agents 38. Anti-HIV activity of 3-O-acyl ursolic acid derivatives (1). // J. Nat. Prod. 2000. — 63(12). — P. 1619−1622.
  159. Lee K.-H., Kashiwada Y., Hashimoto F., Cosentino L.M., Manak M. Betulinic acid and dihydrobetulinic acid derivatives and uses therefor. US patent 5,679,828. October 21, 1997. C07C 069/753- A61K 031/505- A61K 031/52- A61K 031/215.
  160. А., Форд Р. Спутник химика // М. «Мир». 1976. — С. 437−444.
  161. Ю.В., Ангелов И. И. Чистые химические вещества. // М. «Химия». 1974.-С. 91.
  162. Л.А., Толстиков Г. А. Трансформации глицирризиновой кислоты. III. * Синтез новых гликопептидов, содержащих метиловые эфиры L-аминокислот. // Журнал общей химии. 1991. — Т. 61, вып. 5. — С. 1227−1233.
  163. Дж., Виниц М. Химия аминокислот и пептидов. // М.: Мир. 1965.-С. 428−429.
  164. Органические реакции. Ред. Амер. Изд.: Адаме Р., Бахман В., Джонсон Дж., Снайдер Т., Физер Л. // М.: Изд-во иностр. лит-ры. 1948. Т. 3. — С. 362.
  165. Ohara S., Yatagai М., Hayashi Y. Utilization of wood extractives I. Exrtactives from the bark of Betula platyphylla Sukatchev var. japonica Hara. II Mokuzai Gakkaishi. 1986. — V. 32, № 4. P. 266−273/
  166. Chatterjee A., Banerjee A. A simple synthesis of Jasminol. // Indian J. Chem. 1978. — V. 16B. -P. 416−417.
  167. Otsuka H., Fujioka S., Komiya Т., Goto M., Hiramatsu Y., Fujimura H. Studies on anti-inflammatory agents. V. A new anti-inflammatory constituentof Ryracantha crenulata Roem. // Chem. Pharm. Bull. 1981. — 29(11). — P. 3099−3104.
  168. JI.А., Сердюк Н. Г., Кондратенко P.M., Толстиков Г. A., Васильева Е. В. Трансформации глицирризиновой кислоты. Синтез новых ацилатов. // ЖОХ. 1994. — Т. 64, вып. 12. — С. 2040−2047.
  169. .С., Чекмарева И. Б., Жданович Е. С., Преображенский Н. А. Получение производных никотиновой кислоты. // Хим.-фарм. Журнал. -1969.-Т.3,№ 5.-С. 11−12.
Заполнить форму текущей работой

На отлично!