Отдаленные результаты радиохирургического лечения (с использованием протонного пучка) пациентов с болезнью Иценко — Кушинга

Актуальность работы.

Болезнь Иценко-Кушинга (БИК), впервые описанная в 1912 г. Гарвеем Кушингом, а затем, в 1924 г. русским невропатологом Н. М. Иценко, до настоящего времени остается одним из самых тяжелых нейроэндокринологи-ческих заболеваний, приводящих при отсутствии лечения к смерти больного. Среди прочих форм патологического гиперкортицизма БИК занимает основное место — около 80%.

Приблизительно у 70−80% пациентов с БИК с помощью КТ или МРТ обнаруживается аденома передней доли гипофиза, что по современным представлениям является первопричиной болезни [102, 152, 182, 193, 198, 232, 254]. Однако наибольшие трудности для диагностики и лечения представляет вариант отсутствия аденомы гипофиза по данным КТ/МРТ при лабораторно доказанном центральном происхождении гиперкортицизма.

В настоящее время для лечения болезни Иценко-Кушинга применяются два основных метода, направленных непосредственно на устранение этиологической причины заболевания: это транссфеноидальная аденомэкто-мия и радиохирургия (в нашей стране в качестве единственного радиохирургического метода до недавнего времени использовалась только протоноте-рапия). Нейроэндокринологами ЭНЦ РАМН, совместно с нейрохирургами НИИ НХ им. Бурденко (Москва), разработаны достаточно четкие критерии выбора того или иного основного метода лечения [8, 10, 21, 23, 27, 32], во многом согласующиеся с таковыми, принятыми в других странах.

Однако только в России, в ГУ ЭНЦ РАМН, для лечения пациентов с БИК, у которых не выявлены очаговые изменения гипофиза, применятся метод облучения гипофиза протонным пучком. Выбор тактики лечения подобных пациентов во всем мире остается неоднозначным. Как правило, отсутствие признаков аденомы на МРТ при БИК расценивается как показание для тотальной или субтотальной гипофизэктомии: это заведомо ведет к развитию пангипопитуитаризма, но при этом не всегда приводит к ремиссии БИК [62, 78, 128].

На сегодняшний день в нейроэндокринологическом отделении ГУ ЭНЦ РАМН накоплено достаточно материала, позволяющего оценить эффективность уникального опыта лечения пациентов с БИК без выявленной (по данным МРТ) аденомы гипофиза.

Цель исследования.

Оценить эффективность протонного облучения гипофиза у пациентов с БИК без выявленных (по данным МРТ) очаговых изменений аденогипофиза по сравнению с результатами облучения пациентов с выявленной аденомой гипофиза. Оценить отдаленные (более 10 лет) результаты протонотерапии БИК.

Задачи исследования.

1. Изучить клинические особенности БИК у пациентов с невыявленной и выявленной аденомой гипофиза (по данным МРТ).

2. Оценить и сравнить результаты радиохирургического лечения (протонного облучения) пациентов с БИК с выявленной и невыявленной аденомой гипофиза на основании динамики основных клинических симптомов, гормональных изменений, сроков достижения и длительности ремиссии заболевания.

3. Проанализировать частоту и характер возникших после ПТ осложнений, частоту рецидивов.

4. Провести оценку отдаленных результатов протонного облучения БИК для выявления распространенности гипопитуитаризма.

Научная новизна.

Впервые оценен уникальный опыт российских нейроэндокринологов и нейрорадиологов в лечении пациентов с БИК без выявленных (по данным МРТ) очаговых изменений аденогипофиза методом облучения гипофиза протонным пучком.

Изучены отдаленные результаты радиохирургического лечения пациентов с болезнью Иценко-Кушинга.

Для динамической оценки ритма кортизола и АКТГ (наиболее значимых показателей состояния гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси) разработаны коэффициенты, позволяющие объективно оценивать отсутствие или наличие нарушения ритма данных гормонов.

Практическая значимость.

Оценена эффективность протонотерапии в отдаленном периоде, показана целесообразность длительного наблюдения за пациентами с БИК после проведения ПТ.

Показано, что пациенты без очаговых изменений аденогипофиза, но с доказанным центральным происхождением БИК, требуют более углубленного диагностического поиска, несмотря на получение положительного результата большой дексаметазоновой пробы.

Апробация работы. Основные результаты диссертации представлены в виде стендовых докладов на УП Европейском семинаре по заболеваниям ги-поталамо-гипофизарной системы (England, Oxford, 2000), на V-ом Европейском Конгрессе по эндокринологии (Germany, Munich, 2002), на VI-ом Европейском Конгрессе по эндокринологии (France, Lion, 2003) — доложены на заседании Ученого совета ГУ ЭНЦ РАМН (май 2005).

Диссертация апробирована на межотделенческой конференции ГУ энц pamii.

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, в том числе литературный обзор (список опубликованных работ приведен в конце автореферата).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы (277 источников, из них 42 отечественных и 235 иностранных), списка иллюстраций и приложения. Работа содержит 23 таблицы, 26 рисунков и графиков).

Выводы JJO Манченко О.В.

Кушинга наблюдается минимальное количество рецидивов БИК и серьезных лучевых осложнений. Рецидив заболевания за 5-летний период наблюдения был зарегистрирован у двух из 125 пациентов (1,6%). Лучевые повреждения (характеризующиеся невозможностью спонтанного обратного развития процесса) развиваются в 0,5−1% случаев.

5. Исходом радиохирургического лечения БИК методом облучения гипофиза протонным пучком является формирование полного или частичного вторично «пустого» турецкого седла. Средние сроки формирования вторичного «пустого турецкого седла» (медиана, интерквартильный размах) составляют 2 года (от 2 до 3,5 лет).

6. Основным клиническим исходом протонотерапии, как и при адено-мэктомии, и при других методах лучевой терапии, является постепенное развитие гипопитуитаризма, обусловленное дегенеративно-дистрофическими постлучевыми процессами, возникающими в ткани гипофиза с течением времени. Вторичная хроническая надпочечниковая недостаточность развивается в первую очередь, встречалась у 23% пациентову 28% определялись сниженные значения свободного тироксинау 45% пациентов наблюдались признаки вторичного гипогонадизма.

7. Протонотерапия при БИК является высокоэффективным и адекватным методом лечения и позволяет достичь клинико-биохимической ремиссии заболевания более чем в 80% случаях. В случаях, когда на МРТ выявляется лишь диффузная неоднородность структуры аденогипофиза или нормальная структура гипофиза без признаков очаговых изменений, протонотерапия является альтернативой субтотальной гипофизэктомии.

Практические рекомендации.

1. Всем пациентам с клинической картиной гиперкортицизма предположительно центрального генеза при отсутствии аденомы гипофиза по данным МРТ необходимо проводить MP-исследование головного мозга с контрастным усилением.

2. Пациентам с болезнью Иценко-Кушинга без визуализации аденомы гипофиза, особенно с тяжелым течением заболевания, рекомендовано проводить пробу с десмопрессиномпри отрицательных результатах пробы (отсутствие стимуляции АКТГ и кортизола) — продолжать диагностический поиск для исключения АКТГ-эктопированного синдрома.

3. Для динамической оценки состояния пациентов с БИК рекомендовано исследовать ритм кортизола (в 8.00 и 23.00) и суточную экскрецию свободного кортизола. Определение только утренних значений кортизола в 70% случаев дает ложноположительные результаты.

4. МРТ головного мозга для динамического исследования состояния гипофиза рекомендовано проводить не ранее чем через год после протонотерапии. При выявлении по данным МРТ феномена «пустого турецкого седла» (полного или частичного) повторное проведение MP-исследований головного мозга становится малоинформативным (при отсутствии клинической картины рецидива БИК).

5. Пациенты после протонотерапии требуют длительного (часто пожизненного) динамического наблюдения. Для своевременного выявления гипопитуитаризма рекомендовано ежегодное исследование тропных функций гипофиза.