Аутоиммунные процессы у больных хроническим вирусным гепатитом С при естественном течении и лечении альфа-интерферонами

Актуальность проблемы. На сегодняшний день проблема парентеральных вирусных гепатитов остается одной из актуальнейших в инфекционной патологии человека в связи с ее распространенностью в популяции, высокой частотой формирования цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, развитием внепеченочных проявлений, определяющих трудности диагностики заболевания и его лечения.

По данным ВОЗ около 500 млн. человек в мире инфицированы вирусом гепатита С (ВГС). Ежегодно около 2 млн. человек гибнет от последствий хронических вирусных гепатитов — цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы печени. По материалам Европейской Ассоциации по изучению печени (Париж, 1999) вирус гепатита С является причиной 20% всех случаев острого гепатита, 70% хронического гепатита, 40% всех наблюдений терминального цирроза печени, 60% гепатоцеллюлярной карциномы и в 30% - направлений пациента на трансплантацию печени.

В России более 2 миллионов инфицированных вирусом гепатита С [44], в- • том числе в Республике Татарстан — 48 093 (на январь 2005 г.). Несмотря на большое количество исследований посвященных ХГС, в настоящее время не до конца раскрыты все особенности патогенеза, клиники и методов рациональной противовирусной терапии. Известна роль иммунной системы в патологии болезни [21, 42].

При вирусных заболеваниях печени неадекватный иммунный ответ ведет к хронической иммунной атаке, которая обусловливает продолжающийся клеточный лизис, в первую очередь гепатоцитов. Имеющиеся данные свидетельствуют о роли вирусов НСV, HDV, HBV в развитие аутоиммунных реакций, особенно часто при HCV-инфекции [ 138, 139, 140].

Вирус гепатита С может реплицироваться не только в печени человека, но и в лимфоидных тканях [227, 243], включая мононуклеарные клетки периферической крови [14, 21, 26, 127, 191]. При этом в лимфоидной ткани усиливается В-клеточная пролиферация, ответственная за синтез аутоантител и продукцию иммунных комплексов. В этих условиях возникает неуправляемая продукция В-клетками иммуноглобулинов (антител), направленных против мембраны нормальных гепатоцитов. Так, прослеживается несомненная связь между лимфотропизмом ВГС и рядом лимфопролиферативных и аутоиммунных заболеваний. В этих условиях хронический вирусный гепатит С (ХГС) в настоящее время рассматривается не просто как заболевание печени, а как системный патологический процесс — HCV-инфекция, в которой тканевой тропизм возбудителя является важнейшим фактором [53, 80, 151].

В современных условиях наиболее эффективными лечебными препаратами противовирусного действия являются альфа-интерфероны [1, 2, 3, 15, 17, 30, 36, 37, 155]. Лечение альфа-интерферонами (а-ИФН) может способствовать элиминации вируса, угнетать фиброгенез и тем самым — уменьшать темп прогрессии заболевания и возникновения цирроза печени и гепатоцеллюлярной? карциномы. Однако, возможный риск развития побочных эффектов, в том числе аутоиммунных реакций — аутоиммунной анемии, тромбоцитопении^ аутоим-. мунного тиреоидита, гепатита и др., определяют необходимость учитывать наличие или отсутствие показаний и противопоказаний к лечению а-ИФН и их коррекции во время терапии с учетом клинико-лабораторных данных.

Цель: выяснение клинико-патогенетических особенностей формирования аутоиммунных реакций, современных методов их диагностики при естественном течении и на фоне альфа-интерферонотерапии хронического вирусного гепатита С.

Задачи:

1. Изучить клинико-патогенетические и морфологические особенности хронического вирусного гепатита С при естественном течении заболевания.

2. Выявить аутоиммунные проявления хронического вирусного гепатита С у пациентов при естественном течении заболевания.

3. Определить влияние альфа-интерферонотерапии на клиническое течение болезни, иммунный статус и аутоиммунные реакции у больных хроническим вирусным гепатитом С.

4. Оценить вирусологическую эффективность разных методов альфа-интерферонотерапии и выявить благоприятные предикторы противовирусного лечения.

Научная новизна:

1. При хроническом вирусном гепатите С установлены клинические и лабораторные маркеры формирования аутоиммунных процессов при естественном течении инфекционного процесса и на фоне альфа-интерферонотерапии.

2. Впервые проведена клинико-иммунологическая оценка отдаленных результатов альфа-интерферонотерапии, преимущественно отечественными лекарственными препаратами (реаферон, веро-рибавирин) с получением стойкого вирусологического ответа у 58,1% больных хроническим вирусным гепатитом С.

Практическая значимость:

1. Предложен комплекс клинических и иммунологических тестов для диагностики и прогнозирования аутоиммунных реакций у больных хроническим вирусным гепатитом С при естественном течении болезни и на фоне альфа-интерферонотерапии.

2. Представлено клинико-биохимическое и иммунологическое обоснование результатов противовирусной терапии на фоне аутоиммунных реакций. Предложены эффективные режимы противовирусного лечения и показаны благоприятные предикторы.

Положения, выносимые на защиту:

1. Естественное течение инфекционного процесса при хроническом вирусном гепатите С у лиц преимущественно молодого возраста с длительностью инфицирования до 5 лет определяется малосимптомной клиникой поражения печени на фоне среднетяжелой и тяжелой степени морфологических нарушений, умеренной или высокой вирусемии, с преобладанием генотипа lb, умеренной диспротеинемией, увеличением активности ферментов печени, при прямой корреляции постоянно высокой АлАТ с фиброзом печени.

2. При естественном течении хронического вирусного гепатита С имеет место развитие аутоиммунных реакций, характеризующихся криоглобулине-мией, низким и средним уровнем титров аутонтител (ANA, ASMA, АМА, LKM, anti-GPA) на фоне активации антигенпрезентирующих лимфоцитов, несущих рецептор HLA-DR, тромбоцитопении и повышенного содержания циркулирующих иммунных комплексов. Клинические проявления аутоиммунных реакций определяются отдельными симптомами и синдромами (артралгическим, миалгическим и др.) и манифестацией аутоиммунных заболеваний (аутоиммунный тиреоидит, красный плоский лишай и др.).

3. Монотерапия альфа-интерферонами и/или комбинация его с рибавири-ном сопровождается у больных хроническим вирусным гепатитом С характерными побочными явлениями, в том числе усилением аутоиммунных реакций, проявляющихся клинически и изменениями лабораторных параметров, большинство из которых с окончанием терапии нормализуется.

4. Отдаленные результаты противовирусной терапии больных хроническим вирусным гепатитом С указывает на наилучший эффект при ежедневном введении препаратов альфа-интерферона в комбинации с рибавирином у пациентов молодого возраста, женского пола, имеющих небольшие сроки инфицирования, исходно низкую вирусемию, «не lb» генотип вируса, повышенный уровень АлАТ и ранний вирусологический ответ.

Внедрение результатов исследований. Рекомендации по эффективным методам лечения больных хроническим вирусным гепатитом С внедрены в практику работы врачей гепатологических кабинетов городской инфекционной клинической больницы им. А. Ф. Агафонова г. Казани. Полученные данные используются в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней Казанского государственного медицинского университета.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на международном симпозиуме «XII Falk Liver Week» (Freiburg, Germany, 2003 г.), на Десятой Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2005) — представлены на IV, V, VII научно-практической конференции молодых ученых КГМУ (1999,2001), на I V, V Российской научно-практической конференции с международным участием «Гепатит В, С и D-проблемы диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 2001,2003), Российском консенсусе «Гепатит С» (Москва,.

2000), на научно-практической конференции с международным участием «Современные проблемы диагностики и терапии гепатитов» (Харьков, 2000), на VI Российско-Итальянской научной конференции «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика» (Санкт-Петербург, 2000), на II Российской конференции молодых ученых России с международным участием (Москва,.

2001), Российском съезде врачей-инфекционистов (Санкт-Петербург, 2003), на-VII Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2002), Десятой Российской Гастроэнтерологической Недели (Москва, 2005).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 20 научных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация написана на русском языке, состоит из введения, 6 глав, обсуждения результатов, практических рекомендаций, указателя литературы (48 отечественных, 195 иностранных источников). Объем 142 страницы машинописного текста, содержит 51 таблицу, 20 рисунков, 2 фотографии.

116 Выводы.

1. При естественном течении хронического вирусного гепатита С у лиц преимущественно молодого возраста с длительностью инфицирования до 5 лет имеет место малосимптомная клиника поражения печени на фоне умеренной или высокой вирусемии, преобладания lb генотипа, нормальной или повышенной активности АлАТ, снижения общего белка крови, альбуминов и диспро-теинемии. В биоптатах печени пациентов выявляется преимущественно средне-тяжелая степень поражения по Knodell^ в 39,3% случаевв сочетании с фиброзом, имеющим прямую корреляцию с постоянно высокой.

3. У больных хроническим вирусным гепатитом С в 48,8% наблюдаются аутоиммунные реакции в виде отдельных симптомов и синдромов и в 8−3% аутоиммунные заболевания (аутоиммунный тиреоидит, красный плоский лишай и1 [ др.) на фоне иммунной тромбоцитопении, повышенного содержания криоглобулинов (70,7%), циркулирующих иммунных комплексов, антигенпрезентигрующих лимфоцитов с рецептором HLA-DR и неорганоспецифических аутоантител;

3. Монотерапия альфа-интерферонами и/или в комбинации с рибавири-ном у больных хроническим вирусным гепатитом С проводимая в течение 12 месяцев сопровождается характерными побочными реакциями (гриппоподоб-ный синдром, снижение массы тела, раздражительность и др.), часть из кото.

I рых имеют аутоиммунный характер — кожные васкулиты, артралгии, миалгии, в г, 11,5% аутоиммунный тиреоидит. В анализах периферической крови наблюдается тромбоцитопения^ лейкопения, нейтропения.

4. Противовирусная терапия достоверно оказывает иммуноопосредованг ' ный эффект, в разной степени влияя на биохимию печени и периферическую кровь. К завершению лечения (12 месяцев) и через 6 месяцев после ее окончания нормализуются показатели периферической крови, уровень криоглобули— нов, активность АлАТ и у ответивших на терапию — содержание циркулирующих иммунных комплексов и гамма-глобулинов. С уменьшением доз противоЧ вирусных препаратов или их отмены побочные реакции исчезают, а наличие неорганоспецифических аутоантител не влияет на исход терапии.

5. Стойкий вирусологический ответ в целом получен у 58,1% больных хроническим вирусным гепатитом С, с наилучшим результатом у пациентов с «не 1Ь» генотипом вируса при ежедневном введении альфа-интерферонов как при монотерапии, так и в комбинации с рибавириному больных с lb генотипом вируса более эффективна комбинированная терапия по сравнению с монотерапией в достижении стойкого вирусологического ответаблагоприятными предикторами являются: «не 1Ь» генотип вируса, исходно низкая вирусемия, повышенный уровень АлАТ и ранний вирусологический ответ.

Практические рекомендации.

1. Противовирусное лечение больных хроническим вирусным гепатитом С в виде монотерапии альфа-интерферонами или в комбинации с рибавирином рекомендуется проводить подготовленным к этой терапии врачом-инфекционистом (или гастроэнтерологом).

2. Перед началом противовирусной терапии необходимо провести тщательное клинико-лабораторное обследование пациентов для выявления показаний и противопоказаний к лечению. Следует обращать особое внимание на наличие аутоиммунных синдромов и заболеваний с проведением соответствующего лабораторного контроля — определение органоспецифических (антитела к щитовидной железе) и неорганоспецифических аутоантител (ANA, ASMA и др.) и криоглобулинов.

3. Для повышения эффективности противовирусного лечения и приверженности больного к терапии необходимо индивидуальное наблюдение врача за пациентом с регулярным клинико-лабораторным контролем на всех этапах лечения и через 6 месяцев после его завершения, включая обязательное исследование ПЦР на РНК ВГС.