Анемия у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями: патогенетические особенности и возможности терапии

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

.

В последние годы проблемой анемии у пациентов с лнмфопролмферггавными заболеваниями занимаются многие исследователи как л России тик и «рубежом. Анемия является одним из тяжелых и часто позиикаюишм осложнений у данной категории пациентов и диагностируется примерно у 40−60% бальных Чаше выявляется в распространенной стадии заболевания. Анемия может быть проявлением основного заболевания. а так же может быть следствием проводимой химиотерапии Анемия различной степени тяжести наблюдается практически у всех пациентов, получающих программную полнхимиотерапию, после которой усугубляется ее выраженность 15,8,12,19].

Таким образом, патогенез анемии может включать сужение плацдарма гемоппна вследствие инфильтрации костного мозга клетками опухоли, влияние на эритропоп проводимой химиотерапии. а также неадекватная продукция эритротипткна специфическими клетками почек Г №, ! 2,19],.

В связи с тем, что одним та механизмов развития анемии у пациентов с лнмфопролиферативними заболеваниями может быть недостаточная продукция эритрмютша, перед исследователями вегала задача оценки продукции эротрогаетта в зависимости от степени анемии. Ьолао О, Рюгат С, и Вопасчсм О (89) в своих исеяедмми" отмегныто тнпшю низку" продукцию эртропоэтииа у пациентов с лнмфопролиферативними заболеваниями. Вс? шп У. при исследовании пациентов с множественной миеломой также отметил неадекватную продукцию ЭрнтролоэткМ, в исследованиях Ауйоцйи 1. и И’гтп О. (29) у пациентов с хроническим дн. мфолскотом наблюдались аналогичные результаты.

Аутолошчноя трансплантация периферических стволовых клеток крови с предшествующей аысоколозной химиотерапией является сед мсти вным методом лечения при лимфопроднферативных мбодеоаннях. Однако курс высокодозной химиотерапии вызывает нанцнтолсиию }18). Анемия развивается прпкти чсскн у всех пациентов н значительно ухудшает течение и Пропни основного заболевания. Трансфузии зршрощт" являются универсальным способом ее лечения s поспраисплантлцнокиый период. Гсмокомпонентная терапия проводится у 80−90% пациентов, Однако трансфузии ШОКИВШ эритроцитов связаны с повышенным риском инфекционных и иммунологических осложнений [3,17.24,42,94]. Трансфузнн ipiapouHTOB усиливают подавление продукции эндогенного эритропсотнна и, в свою очередь, приводят дальнейшему угнетению эрмтропОМя, что способствует развитию еще бол ьше!) трансфузией ной зависимости [1.2] В емж с этим перед исследователям" встала задаче оценки эффективности применена рекомбинантного человеческого зритропотпт как одного из патогенетических методов лечения лнемни.

Таким образом, изучение патогенетических механизмов развития анемии у пациентов с различными формами личфопролифератнвиых заболеваний является актуальным. Л вопросы, связанные с применением рч-ЭГЮ у пациентов" получающих лечение с применением трансплантационных технологий, являются существенными для клинниистов, работающих с данной категорией пациентов.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Изучение роли эритропоинна в развитии анемии у больных с лнмфопролиферативными заболеваниями, а также совершенствование качества оказания медицинской помощи пациентам с нсходжкинскнмн.

1 I ' II i н i & i i i i? в — f ill f I i i s.

S t i.

§ 3 I S Щ. ?

I I S s i.

I I.

S ^.

• s.

3 § I.

I I c i л г I.

S & m 1 i !

I u.

II.

Bis il.

1 1.

11 ! I i i Ii I I.

Впервые проведено сравнительное исследование эффективности применения рскомбннантного человеческого эрнтропоэткна (рчЭПО) у боли tux с лкифспрояифертимъши эаболевлмиям"^{ННЭДПНКЯК} лнмфомы, лимфогранулематоз и множественная ыиелома) при проведении яутологнчной трансплантации гсмопоэтических стоодовых клеток крови (ТПСКК), Показано, что применение рчЭПО уменьшает выраженность и длительность анемии, о также способствует бол" раннему восстановлению урони я тромбоцитов Проведена сравнительная оценка потребности в трансфузия*: компонентов крови у пациентов, которым проводилось лечение анемии рч-ЭГЮ. Показано, что у данной категории пациентов в 1,5 раза меньше потребность в тршгсфутнях эритроцитов н в 5 рол наши" в трансфузия* тромбоконцентрата. Изучена динамика показателей сывороточного зртропоэтина у пациентов при проведении аутологмчмой ТПСКК Показано, что уровень ЭПО является неадекватным относительно степени анемии Пролемсчилрировя1и возможность использования динамики уровня сывороточных трансферрнновых рецепторов (сТФР) — теста в качестве раннего критерия эффективноеш крапин рчЭПОПокатано, что на фоне терапии рчЭПО отмечено ряшке повышение юшапрмам сТФР, что свидетельствует о возникновении клинического ответа ibi терапию.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Полученные результаты позволили обосновать необходимости дифференцированного подхода к диагностике и лечению анемий у пациентов с лнмфоирояиферативныымщболеваниямк.

Диагностика синдрома неадекватно щпкоП проекции «iПО при рвзв|гтни анемии у пациентов с димфолрйлифервтивнымн абомшмцк моими* своевременно назначить эффективное лечение рчЭПО, Это особенно актуально яш улучшения эффекта противоопухолевого лечения к увеличения продолжительности жшнн больных.

Ни основании проведенного кскщннн выявлено, что рчЭПО является адекватным средством дня лечения анемии, развивающейся у пациентов при пронесении МЮМНйИНОА химиотерапии и вуталогичнай трансплантации периферических стволовых клеток крови.

Установлено, что применение рчЭПО ш ранних этапах лечения (с первого для кондиционирования) позволяет уменьшить потребность в Трикфуинх гемокомпонентощ, а в ряде случаев уменьшить длительность анемии и тромбои ит о пен и и у пациентов, получающих лечение с применением трансплантационных технологий положения, выносимые на защиту.

1. Анемия является частым осложнением лнмфолролнферативиых заболеваний.

2. При рШИМИ анемии у пациентов с лимфопролнферлтивнымн заболеваниями выявляются сложные, иногда комбинированные механизмы нарушения эрнтролоэза Это является основанием дяя строго дифференцированмого подкола к диагностике и лечению анемии у данной категории больных.

3. Одним из наиболее важных патогенетических механизмов рлищшч анемии у пациентов е лимф0"р0,1ифс|мггмм1ыми заболеваниями является низкая продукций ЭПО, неадекватна* степени анемии.

При проведении аутологичноВ трансплантации периферических стволовых клеток крови у пациентов с лимфопролнфератимшмн заболеваниями использование рч-ЭПО являете* иффекгнвным н безопасным методом терапии.

8НЕДРЕНИЁ РЕЗУЛЬТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ.

Рюработаиние ни оснокнти проведенного исследование рекомендации по диагностике и лечению анемии у пациентов с лимфопролнфератнвлыми Ч. К60ЛС1Н1М1ГЧЧ1Г| припеваются и гематологических отделениях Главного военного клинического госпиталя нм. H.H. Бурденко, используются в учебном плане на кафедре герани" института усовершенствования врачей МОРФ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Основные материалы диссертации доложены на IV симпозиуме «Биологические основы терапии онкагсттояогкческих заболеваний» G 1.02.2005, Москванаусно-практнчес noil комферснонм «Актуальные проблемы клинической онкологии^ 09.12.2005 ГВКГ им. Н Н. Бурденко. ХШ Российском национальной конгрессе «Человек н лекарство», симиотиуме «Эритрогноткну 100 леп от достижении в науке к практике» 05.04,2006; научно-практической конференции посвященной юбилею Пермского гематологического центра. 31. t0.2006; межрегнокарнай научно-практи'мской конференции «Флрмакоэкоиомнка в онкологии» 09.11.2006, Смоленскнаучно-практической конференции «Высокотехнологичная еоецишпиироиакпяя медицинская помощь» 08.12−200Й ГВКГ нм, H Л Бурденко.

По материалом исследования опубликовано 6 печатных работ, в том числе [ статья в центральной печати,.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация наложена as 100 страннии* машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследовании, 3 где", содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 14 рисунками н 20таблицами. Библиография включает 116 источников" ю которых 25 отечественных и 91 зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ.

1. Анемия кидаете* частим осложнением лимфолролнфератквнмх заболеваний.

Лишня выявлена у 81% пациентов с множественной миеломой, у 63% пациентов с хроническим лимфолейкозом и у 58% пациентов е иеходжкииекнми лнмфомамн.

Анемия обнаружена у 65% пациенте®с впервые выявленным лнмфопролнфераггнвмвиыы заболеванием.

2. Проведение химиотерапии являете* одним нэ факторов способствующих развитию анемии, трсбуюшей коррекции. Переливания гемокомпонентов необходимы 55% пациентов е лвмфопролнфератиакымн заболеваниями, получающих химиотерапию,.

3. V пациентов с ЛГТЗ ведущую роль в развиты анемии играет относительна* недостаточность трнтропотгина, Низкий уровень эндогенного зритропозтнна выявлен у нацистов с неходжкиискнмн лнмфомамн. хрон! Гчесхим лифолейкозом н множественной миеломой (в сравнении с контролем |.

Применение рекомбниантного чсловечесхого зрктропоттина для коррекции анемии у пациенток с лимфопролнферативиымн адболеианиямн, получающих аутологичную трансплантацию периферически* стволовых клети кров" позволяет корректировать неадекватно низкую проекцию зилотенного зритропозтнна, уменьшитьпотребность в траисфузиях препаратов красной крови. Лечение рекомбииантиым человеческим эритрополином ианиешов, получающих трансплантацию периферических стволовых клеток" увеличивает уровень тромбоцитов и уменьшает потребность, а трансфузиях тромбокониентрата практичkf кип рккомкндацпii.

Целесообразно включить в комплексную лабораторную диагностик)' анемии у больных ЛПЗ определение уровней с-ЭПО с келью выявления синдрома неадекватной продукции ЭПО.

Протокол использования рч-ЭПО рекомендуется вхлюч1гть в отраслевые стандарты лечения анемии у пациентов с лимфопрлифератиаиымн заболеваниями в комплексе с хнмиотерапевптческим лечением, а также у паштетов, получающих высокодозиую химиотерапию н аутологичную трансплантацию периферических стволовых клеток крови.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Анемия у пшиагго* с лимфопролиферативнымн заболеваниями является одним из самых распространенных и часто возникающих осложнений, которое диапккгтрустся примерно у 40.60% бадиных. Как правило, анемию диагностируют в распространенной стадии заболевания Анемия может сопровождать течение самого лймфопрадифервтивиого npyjiecca, а также являться осложнением проводимой химиотерапии Патогенез анемии — процесс сложный и многофджторныП, основными механизмами развития которого являются сужение зритроидного ростзга за счет инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками, влияние проводимой химиотерапии на зризропозз. а также неадекватная проду кция зритропозтин" специфическими клетками почек. В связи с тем. что одним hi механизмов развития внемни у (Шиинтов с лямфопрояифератмвнмми заболеваниями может быть недостаточная продукции зритропозтина, перед исследователями встала задача оценки адекватности продукции эригропоя-ина в зависимости от степени анемии.

Одним Hi методов лечения личфопролнферативных заболеваний является аутологнчная трансплантация периферических стволовых клеток крови. Предшествующая ей писокодшияя химиотерапия выбывает панинтопеимю. в связи с чем развитие анемии наблюдается практически у всех пациентов, значительно ухудшая течение и пробно" основного заболевания Трансфузии эритроцитов являются универсальным способом ее лечения в поеттраиепдантадионл^Й период Гемокомпоиетгтная терапия проводится 80−90% пациентов. Однако трансфузии вллогенных эритроцитов связаны с повышенным риском инфекционных и иммунологических осложнений. Трансфузия эритроцитов усиливают подавление продукции з идо генного зритропоэтииа и. и свою очередь, приводят дальнейшему угнетению зритропозча, что способствует ритм moo ешс большей трансфертной зависимости В связи с этим перед исследователями встала задача оценки эффективности применения рс"омбниактного человеческого зрнтроотоэтнна как одного из патогенетически* методов лечения анемии.

Таким образом, актуальными являются вопросы патогенеза развитии анемии у папистов с различными формами лимфопролнферативных заболеваний и патогенетические методы коррекции анемии у пациентов получыоишх лечение с причене ииеч трансплантационных технологий.

Целью нашего исследования явилось изучение роли эритропотгзщов, а развитии анемии у бальных с лнмфоиролифератнвиыми заболеваниями и оценка применения рчЭГЮ у пациентов после аут-алогичной трансплантации периферических стволовых клеток как одного из патогенетических методов коррекции данной гру ппы анемнП.

Основными задачами, которые ставились перед исследованием были изучение частоты религия и выраженности анемии у гашиеитов с лимфонролифсративнымн заболеваниями, совокупности факторов влияющих на развитие анемии у данной категории пациентовоценка адекватности выработки эндогенного эрнтропоэтнна у данной категории пациентоп относительно степени анемии, исследование динамики похаителей эндогенного эрнтролоэтина и сывороточных траисферрнновых рецепторов у пациентов получавших рчЗПО для коррекции анемии при проведении аутологичной трансплантация периферических стволовых клеток крови, а также оценка зффектиыюсти применения рчЭПО для лечения анемни у пациентов при проведении аутологичной трансплантация периферических стволовых клеток крови.

Для решения поставленных задач проведен ретроспективный анализ распространенности аисмин у н&циенто* с лнмфопролнфсратнвнымн заболеваниями на момент постанов" диагноза, определение степени ее выраженности. Проанализированы данные 102 пациентов в дебюте лимфолролнфератив1юго заболевания. Распределение больных по нозологии было следующим с исходжкиискими лимфомами 45 паиногтов, с хроническим лнмфолейкозом — 30 пациентов, с множественной мисдомой -27.

При исследовании установлено, что анемия сопровождает течение лимфопролнферативных заболеваний у 65.68% пигментов S среднем, а дебюте заболевания больных с ММ внемня выявлялась у 81%, у пациентов с ХЛЛ — у 63%, при НХЛ — у 58%. Чаще диагностируется на поздних стадиях болезни У пациентов с НХЛ страдающих анемией 4 стадия диагностировалась у 73% больных. 3 стадия — 19%. 2 стадия — 8%. Среди пациентов с ХЛЛ 4 стадия диагностировалась у 57% больных, 3 стадия — 6%. 2 стадия -37%. Из числа пациентов с ММ страдающих анемией у 54% диагностировалась 3 стадия, а у 45% 2 стадия. Около 74% пациентов имеют I степень анемии, 4 степень крайне редко около 5% осложняет дебют лнмфоярояиферапивого заболевания. Отмечено, что после проведения химиотерапии количество пациентов, страдающих анемией, возросло на 5%, а также выявлено. что • период лечения в трансфузия* эритромлссы нуждались 55.84% пациентов Отмечено, что более выражена анемия у пациентов с хроническим дпмфолейкозом и множественной ыиеломой. менее. у больных с неходжкииекими Л им фомами. Свидетельством чего, является большее количество пациентов нуждавшихся в транефузиях эрнтромассы в группе с хроническим лнмфолейкозом (80.95%), с множественной миеломой (64,7%). Таким ебраздм нами продтвержден тот факт, что проведение химиотерапии увеличивает частоту и выраженность анемии и приводит к необходимости провод1ггь коррекцию.

Следующим этапом нашего исследования было изучение патогенетических механизмов развития анемии у пациентов с лнмфопролифератианымн заболеваниями, что имеет важной значение для определения тактики лечения. Поскольку одним из ведущих механизмов развития анемии у данной категории пациентов является низкая продукции с-ЭПО, то оценка адекватности его выработки по отношении к степени анемии играет большое значения для определения показаний к применению рч-ЭПО.

Дня решения этой задачи было обследовано пациента с наиболее распространенными формами лнмфопролнфератнвных заболеваний неходжки некие лимфомы — 40 человек, хронический лимфолейкоз-человек, множественная мне дома- 25 человек.

В результате проведенного исследования выявлено, что у обследованных пациентов с лимфопролнфератнвнымн заболеваниями при исследовании показателей обмена желем не был выявлен желиодефицитный характер анемии, несмотря на имеющиеся сведения о снижении уровня СЖ и насыщения трансферрина у большинства пациентов с ХЛЛ, ММ Повышение уровня феррнтина, наблюдаемое у ряда больных, характерно для анемии при злокачественных новообразованиях, как разновидности анемии хронической болезни, Данных за наличие аутоиммунного гемолиза у исследованных пациентов также не вымелено, о чем свидетельствовали нормальные показатели билирубина и регикулоиктов, а также отрицательный релутьтат по пробам Кумбса. Сужение зритроидного ростка та счет инфильтрации коспюго мот" наблюдалось у 11% пациентов в НХЛ, у 69%с ХЛЛ ну42%с ММ.

Исследование уровня эндогенного зритропо’лнна у патентов с лимфопролнфератнвнымн заболеваниями, страдающих анемий, проводилось параллельно с исследованием уровня гемоглобина. Средние уровни гемоглобина во всех группах достоверно не различались (р>0.05). что позволило сравнить средние уровни с-ЭПО у папистов с НХЛ, ХЛЛ и ММ,.

Средний уровень гемоглоби! га у пациентов с НХЛ составкл 106,18±4,34 гул, при среднем уровне эрнтропоэтина 27,39±6ДОмМЕА4Х. Средний уровень гемоглобина у пациентов ХЛЛ составил 99, Л6±4.43г/л. при среднем уровне зритропозтниа 59.50±5.4 мМЕ/мл. Средний уровень гемоглобин* у пациентов с ММ составил 102, б3±4,34г/л, при среднем уровне эритропоттнна 36.58±7.29мМЬ'мл в то время как при среднем гемоглобине 93.4±4,ООг/л у больных с ЖДА в эталонной группе определяется средний уровень ЭПО 80,7±-б, 20 мМЕ/мл. данный показатель лостоверно выше, чем у пациентов других групп (р<0,05). Критерием оценки адекватности выработки ЭГЮ у отделыюго пациента капался коэффициент О/П logpIlO). который определялся иэ отношения логарифма определяемого (О) уровня с-ЭПО к логарифму предполагаемого (Л), логарифм предполагаемою с-ЭПО вычисляется из уравнения корреляционной кривой с-ЭПО-Hb эталонной группы. Коэффициенты О/П 1о?(ЭЛО} при лнмфопролиферятнвных заболеваниях составили- «группе с НХЛ 0.89KK0S, с ММ 0,8§±0,08, с ХЛЛ 0.94±0,01. Коэффициент О/П Jog (3nO) в группе с ЖДА составил 1.00±0,18. На неадекватную продукцию эндогенного ЭПО у пациентов с НХЛ. ХЛЛ, и ММ указывали достоверно низкие коэффициенты корреляции с-ЭПО-гемоглобнн (г- -0.04, р- -0,06. г =-0.37 соответственно) Полученные в результате проведенного анализа данные свидетельствуют о неадекватно низкой степени анемии продукции эритропоэтнна у пациентов с лимфонродиферотивиымн заболеваниямиДополиитедыю 1гроведенные исследования уровней цитокниов i крови у пациентов нсслелусмых групп показали повышение их у 70% больных, что вносит вклад в угнетение продукции эндогенного >ритропоэтина.

На следующем зтвпе исследовании была проведена оценки эффективности применения рчЭПО у пациентов с нсходжкинскнмн лимфомами. лимфогранулематозом и множественной мне л омой при проведен нн ауголо! ичной TI1CKK Предполагается, то вькоходозная химиотерапия уничтожает эритропотц поэтому применение рчЭПО у данной категории пациентов нецелесообразно.

В исследовании участвовало 20 пациентов, 10 больным проводилась коррекция анемии введением рчЭПО, а 10 пациентов составили контрольную группу, где коррекции анемии осуществлялась только посредством трансфузий эритромассы. В результате исследования вывалено, что анемия развивались у большинства пациентов обеих исследуемы* групп. У пациентов, которым коррекция анемии осуществлялась введением рчЭПО в ранний шетрштшншшвншЙ период {+15 день) не отмечено достоверных различий по уровню гемоглобина н тромбоцитов в сравнении с группой контроля. Однако выявлялся высокий уровень ретнкулоцнтои 1,4±0,32%. рост концентрации сТФР, что является прогностическим фактором восстановления гемонома. Кроме того, в этой группе отмечено снижен не потребностей в граисфузиях эрнтроцитарной массы н тромбоконцситратаА также отмечено полное восстановление показателей крови через б недель после проведенной аутолотичиой ТПСКК, что не было выявлено в группе пациентов, не ползавших лечение рчЭПО. Установлено, что применение рчЭПО на ранних этапах лечении (с первого для кондиционирования) позволяет уменьшить длительность анемии н тромбошггопении у пациентов получающих лечение с применением трансплантационных тохнологнй. Выявленое повышение уровня ретикулоцитов н концентрации сТФИ является ранним признаком восстановление гемопоэзл, а, следовательно, может расцениваться ранним критерием ответной реакции на терапию рч ЭГЗО.

Таким образом, определено, что анемия является частым осложнением лнмфопролифервтнвных заболеваний. При развитии анемии у пашкнтав с лимфопролиферативными заболеваниями выявляются сложные, иногда комбинированные нарушения эритропоэза. Это является основанием для строго дифференцированного подхода к диагностике н лечению анемии у данной категории больных. Одним из наиболее важных патогенетических «cxiunnMoii развития анемии у пациентов с лимфопролнфератнвиыми заболеваниями является неадекватно низкая продукция ЭПО относительно степени анемии При пронесении аупыгашчиоН трансплантаций 1>ериферическвх стволовых клеток крови у пациентов с лнмфопролнферотнаиыми заболеваниями использование рч-ЭПО является эффективным и безопасным методом терапии,.