Индикация ДНК вируса папилломы человека при кондиломатозе гениталий, папилломатозе гортани и мочевого пузыря, а также в опухолях этих органов
В работе показано, что комплексное использование методов ПЦР и гибридизации in situ позволяет повысить эффективность выявления, локализации и типирования ДНК папилломавирусов при опухолях шейки матки, гортани и мочевого пузыря, что дает основание надеяться на эффективное применение такого подхода в будущем. В ходе работы впервые обнаружена локализация ДНК ВПЧ 16 типа в железистом компоненте… Читать ещё >
Содержание
- 1. Введение
- Актуальность проблемы. Цели и задачи исследования. Основные задачи исследования. Научная новизна работы. Научно-практическая ценность. Основные положения выносимые на защиту. Апробация работы
- 2. Обзор литературы
- 2. 1. Общие сведения о вирусах папилломы человека
- 2. 2. Структура генома и его организация
- 2. 3. Типы ВПЧ
- 2. 4. Роль ВПЧ в канцерогенезе
- 2. 5. Гистологические характеристики дисплазий и карцином шейки матки
- 3. Материалы и методы
- 3. 1. Клинические материалы от больных для идентификации ДНК ВПЧ
- 3. 2. Гистологическая характеристика материала
- 3. 3. Метод полимеразной цепной реакции
- 3. 4. Подбор праймеров для различных типов ВПЧ
- 3. 5. Метод гибридизации in situ
- 4. Результаты и обсуждение
- 4. 1. Кондиломатоз и рак шейки матки
- 4. 2. Папилломатоз гортани и плоскоклеточный рак гортани
- 4. 3. Папилломатоз и переходноклеточный рак мочевого пузыря
- 4. 4. Общее заключение по обсуждению
- 5. Выводы
Индикация ДНК вируса папилломы человека при кондиломатозе гениталий, папилломатозе гортани и мочевого пузыря, а также в опухолях этих органов (реферат, курсовая, диплом, контрольная)
Актуальность проблемы. Папилломавирусные инфекции приобретают все большее распространение в мире: по данным ВОЗ ежегодно в мире диагностируется около 2,5−3 миллионов случаев [90]. Помимо заболеваний (кондиломатоз, папилломатоз), которые являются прямым следствием репродуктивной папилломавирусной инфекции, имеются онкологические заболевания, вызываемые этим вирусом, (см. Рис.1).
Число ВП Ч и нфи ци ров, а н н ы х Случаев кондиломато за Дисплазий шейки матки 1п з Л и карцином И нвазивный рак шейки матки 10 млн.
I 1 млн.
11 млн 55 тыс.
15 тыс.
Рис. 1. Уровень распространенности ВПЧ инфекций и связанных с ними заболеваний в мире (из расчета на 10 миллионов случаев инфекции) [81] .
В 1976 году, на основе исследований более 25 000 материалов новобразований шейки матки и индикации в них ДНК вируса папилломы человека (ВПЧ) Цур Хаузен (Zur Haussen) предположил, что ВПЧ отдельных типов являются этиологическими агентами рака шейки матки [96]. В последующих исследованиях было показано, что — при интеграции генома ВПЧ в геном клетки при папилломавирусной инфекции происходит аномальная экспрессия ранних вирусных генов Е6 и Е7, продукты которых начинают активно воздействовать на регуляцию клетки (продукты генов р53 и ретинобластомы), что приводит сначала к клеточной трансформации, а затем к опухолевому росту [11,97]. Гипотеза Цур Хаузена, в настоящее время уже хорошо обоснованна, и в 1996 году ВОЗ признает высокоонкогенные типы ВПЧ основными этиологическими агентами рака шейки матки. Возможно, что подобная этиологическая роль ВПЧ имеет место не только для рака шейки матки, но и для других сходных онкозаболеваний, например, для эпителиальных опухолей некоторых других органов человека: мочевого пузыря [84], гортани [60,61] и т. д. .
В 1995 году, Горздрав Москвы опубликовал данные о числе заболеваний раком шейки матки и смертельных исходов в городе: 790 случаев заболевания раком шейки матки и 319 смертельных случаев в год. Ниже на рисунке 2 представлены данные по заболеваемости раком шейки матки и смертельных исходов в некоторых странах Европы. Эти статистические данные показывают актуальность ранней диагностики, профилактики и лечения таких заболеваний в мире. и ¿-иии чООО 6000 8000.
Рис. 2. Статистические сведения по заболеваемости раком шейки матки в некоторых странах Европы [21].
Важным моментом в исследованиях такого рода является возможность высококачественной идентификации нуклеиновых кислот Число Число заболевших в год смертельных случаев в год.
ВПЧ в материале от больных и кроме этого, возможность определения типов ВПЧ в опухолевой и «нормальной» ткани. Основным методом, выявления ДНК ВПЧ в настоящее время является полимеразная цепная реакция (ПЦР). Несомненными преимуществами этого метода является высокая чувствительность индикации и точность типирования ДНК ВПЧ. С другой стороны, при использовании ПЦР метода мы получаем усредненные данные по содержанию ДНК ВПЧ в исследуемом материале, так как в нем могут быть как опухолевые клетки, так и инфицированные клетки, продуцирующие ВПЧ. Для того, чтобы определить присутствие ДНК только в опухолевых клетках, необходимо их выделить из биоптата и потом использовать для проведения ПЦР. Такая процедура является достаточно сложной и часто приводит к артефактам. В связи с этим, для подобного рода исследований представляется наиболее адекватным использование метода гибридизации in situ, который позволяет идентифицировать ДНК папилломавируса в клетках на том же гистологическом срезе, который был подвергнут обычному морфологическому исследованию. Несомненно, что сочетание ПЦР, гибридизации in situ и стандартного гистологического исследования, позволит не только точно идентифицировать и локализовать ДНК ВПЧ в опухолевых клетках и клетках, инфицированных вирусом, но также и типировать ДНК ВПЧ в них.
Цели и задачи исследования.
Цель данной работы — Оптимизация методов индикации ДНК, а также идентификация ДНК ВПЧ в биопсийном и операционном материале при репродуктивной вирусной инфекции (кондиломатоз, папилломатоз) и в опухолях, вызванных ВПЧ.
Основные задачи исследования.
• Оптимизация сочетанного использования ПЦР-метода и гибридизации in situ для идентификации и типирования ДНК ВПЧ в материале от больных в рамках существующей клинической практики.
• Выявление, локализация и типирование ДНК ВПЧ при кондиломатозе и раке шейки матки.
• Выявление, локализация и типирование ДНК ВПЧ вируса при папилломатозе и раке гортани.
• Выявление, локализация и типирование ДНК ВПЧ вируса при папилломатозе и переходноклеточном раке мочевого пузыря.
Научная новизна работы.
В ходе работы впервые обнаружена локализация ДНК ВПЧ 16 типа в железистом компоненте аденоплоскоклеточного рака и в аденокарциноме шейки матки, что дополнило представление об инфицированности ВПЧ различных компонентов эпителиальной ткани шейки матки.
При работе с операционным материалом от больных с диагнозом «переходноклеточный рак мочевого пузыря» впервые обнаружена ДНК.
ВПЧ 16 типа в опухолевых клетках. Учитывая трудности в получении такого материала для анализа, эти результаты имеют особую ценность, так как они способствуют выявлению одного из главных факторов опухолевого роста в эпителиальной ткани мочевого пузыря.
Научно-практическая ценность.
Впервые адаптирована для существующей клинической практики методика проведения in situ гибридизации на стандартном клиническом материале, дополняющая классические гистологические методы.
В работе показано, что использование метода ПЦР в сочетании с гибридизацией in situ позволяет повысить эффективность выявления и локализации ДНК ВПЧ при опухолях шейки матки, гортани и мочевого пузыря, что дает основание надеяться на эффективное применение такого подхода к исследованию и других опухолей эпителиальной природы (толстой кишки, пищевода, бронхов и т. д.).
Основные положения выносимые на защиту.
• Показано, что ДНК ВПЧ 16 типа локализована не только в плоскоклеточном, но и в железистом компоненте аденоплоскоклеточного рака шейки матки и в клетках аденокарциномы шейки матки.
• Установлено, что ДНК ВПЧ 11 типа присутствует не только в эпителиальной ткани гортани при папилломатозе гортани, но и в зонах с плоскоклеточным раком гортани.
• Идентифицирована ДНК ВПЧ 16 типа в опухолевых клетках при переходноклеточном раке мочевого пузыря.
Апробация работы.
Материалы диссертации доложены: на заседании отдела молекулярной вирусологии НИИ Вирусологии им. Д. И. Ивановского РАМН (июнь 2001 г.), на 6-й (май 1998), 7-ой (май 1999), 8-ой (май 2000), 9-й (май 2001) международных конференциях «СПИД, РАК, И РОДСТВЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ». (Санкт-Петербург), международной конференции «Electron Microscopy-98» (31августа.-4 сентября. 1998 г. Cancun, Мексика), 12 Европейском конгрессе по электронной микроскопии (Брно, июль 2000), 3-ей международной конференция по цитологии (10−14 июня, 2001 г. Великий Новгород).
выводы.
1) Впервые адаптирована и оптимизирована для существующей отечественной клинической практики методика проведения гибридизации in situ на стандартном клиническом материале, дополняющая классические гистологические методы.
2) Впервые установлена локализация ДНК папилломавируса человека 16 типа в железистом компоненте аденоплоскоклеточного рака и аденокарциномы шейки матки.
3) Показано, что ДНК папилломавируса человека 11 типа присутствует в зонах с плоскоклеточным раком гортани, а не только в эпителиальной ткани гортани при папилломатозе.
4) Впервые идентифицирована ДНК папилломавируса человека 16 типа в материале от больных с диагнозом переходноклеточный рак мочевого пузыря.
5) В работе показано, что комплексное использование методов ПЦР и гибридизации in situ позволяет повысить эффективность выявления, локализации и типирования ДНК папилломавирусов при опухолях шейки матки, гортани и мочевого пузыря, что дает основание надеяться на эффективное применение такого подхода в будущем.
Список литературы
- Baker C.C., Howley P.M. Differential promoter utilization by the papillomavirus in transformed cells and productively infected wart tissues. EMBOJ 1987−6:1027−1035.
- Baker TS, Newcomb WW, Olson NH, et al. Structures of bovine and human papillomaviruses: Analysis by cryoelectron microscopy and three-dimensional image reconstruction. BiophysJ 1991−60:1445−1456.
- Baker TS, Newcomb WW, Olson NH, et al. Structures of bovine and human papillomaviruses: Analysis by cryoelectron microscopy and three-dimensional image reconstruction. Biophys J 1991,60:1445−1456.
- Band V, DeCaprio J.A., Delmolino L., et al. Loss of p53 proteifl in human papillomavirus type 16 E6-immortalized human mammary epithelial cells. JVirol 1991−65:6671−6676.
- Barbosa MS, Edmonds C, Fisher C, et al. The region of the HPVE7 oncoprotein homologous to adenovirus Ela and SV40 large T antigen contains separate domains for RB binding and casein kinase 11. EMBO ,/1990−9- 153−160.
- Barbosa MS, Lowy DR, Schiller JT. Papillomavirus polypeptides E6 and E7 are zinc binding proteins. J Virol 1989−63:1404−1407.
- Chan SY, Delius H, HalpernAL, etal. Analysis of genomic sequences of 95 papillomavirus types: Uniting typing, phylogeny, and taxonomy. J Virol 1995−69:3074−3083.
- Chen JJ, Reid CE, Band V, et al. Interaction of papillomavirus E6 oncoproteins with a putative calcium-binding protein. Science 1995−269:529−531.
- Chow LT, Hirochika H, Nasseri M, et al. Human papilloma virus gene expression. In: Steinberg BM, Brandsma JL, Taichman LB, eds. Papillomaviruses, 5. Cold Spring Harbor, NY: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1987:55−72.
- Cobrinik D, Dowdy SF, Hinds PW, et al. The retinoblastoma protein and the regulation of cell cycling. Trends Biochem Sci 1992,17: 312−315
- Coggin JR, zur Hausen H. Workshop on papillomaviruses and cancer Cancer Res 1979:39:545−546.
- Cole ST, Danos O. Nucleotide sequence and comparative analysis of the human papillomavirus type 18 genome: Phylogeny of papillomaviruses and repeated structure of the E6 and E7 gene products. J MolBiol 1987:193:599−608 **33**
- Crawford LV, Crawford EM. A comparative study of polyoma and papillomaviruses. Virology 1963:21:258−263.
- Crum CP, Barber S, Symbula M, et al. Coexpression of the human papillomavirus type 16 E4 and LI open reading frames in early cervical neoplasia. Virology 1990:178:238−246.
- Crusius K., Auvinen E, Alonso A. Enhancement of EOF- and PMA-mediated MAP kinase activation in cells expressing the human papillomavirus type 16 E5 protein. Oncogene 1997:15:1437−1444. **32**
- Day PM, Roden RB, Lowy DR, et al. The papillomavirus minor cap-sid protein, L2, induces localization of the major capsid protein, LI, and the viral transcription/replication protein, E2, to PML oncogenic domains. J Virol 1998:72:142−150.
- DeCaprio JA, Ludlow JW, Figge J, et al. SV40 large tumor antigen forms a specific complex with the product of the retinoblastoma susceptibility gene. Cell 1988:54:275−283.
- Del Vecchio AM, Romanczuk H, Howley PM, et al. Transient replication of human papillomavirus DNAs. J Virol 1992:66:5949−5958.
- DeVilliers EM. Human papillomavirus infection in skin cancer. Biomed Pharmacother 1998−52- :26−33
- DeVilliers EM. Papillomavirus and HPV typing. Clin Dermatol 1997−15:199−206
- Digene. Детекция ДНК вируса папилломы человека методом Hybrid Capture, буклет 1998.
- DiMaio D, Guralski D, Schiller JT. Translation of open reading frame E5 of bovine papillomavirus is required for its transforming activity. Proc Nail Acad Sci USA 1986−83:1797−1801.
- DiMaio D, Lai C-C, Mattoon D. The platelet-derived growth factor b receptor as a target of the bovine papillomavirus E5 protein. Cytoldne Growth Factor Rev 2000-! 1:283−293. ** 27**
- DiMaio D, Metherall J, Neary K, et al. Nonsense mutation in open reading frame E2 of bovine papillomavirus DNA. J Virol 1986−57:475−80.
- DiMaio D, Petti L, Hwang E-S. The E5 transforming proteins of the papillomaviruses. Semin Virol 1994:5:369—379.
- DiMaio D, Settleman J. Bovine papillomavirus mutant temperature defective for transformation, replication and transactivation. EMBO J 1988−7:1197−1204.
- Dollard SC, Wilson JL, Demeter LM, et al. Production of human papillomavirus and modulation of the infectious program in epithelial raft cultures. Genes Dev 1992−6:1131−1142.
- Doorbar J, Campbell D, Grand RJA, et al. Identification of the human papillomavirus-la E4 gene products. EMBO J 1986−5:355−362.
- Doorbar J, Ely S, Sterling J, et al. Specific interaction between HPV-16 E1-E4 and cytokeratins results in collapse of the epithelial cell intermediate filament network. Nature 1991−352:824−827.
- Doorbar J, Foo C, Coleman N, et al. Characterization of events during the late stages of HPV 16 infection in vivo using high-affinity synthetic Fabsto E4. Virology 1997−238:40−52.
- Dowhanick J J, McBride AA, Howley PM. Suppression of cellular proliferation by the papillomavirus E2 protein. J Virol 1995,69: 7791−7799.
- Dvoretzky I, Shober R, Chattopadhyay SK, et al. A quantitative in vitro focus assay for bovine papilloma virus. Virology 1980,103:369−375.
- Dyson N, Howley PM, Munger K, et al. The human papillomavirus-16 E7 oncoprotein is able to bind the retinoblastoma gene product. Science 1989−243:934−937.
- El-Diery WS, Tokino T, Velculescu VE, et al. WAF1, a potential mediator ofp53 tumor suppression. Cell 1993 -75:817−825.
- ENZO набор для детекции папилломавирусов методом in situ гибридизации PathoGene HPV. Инструкция. 2000.
- Favre M, Breitburd F, Croissant O, et al. Structural polypeptides of rabbit, bovine, and human papilloma viruses. J Virol 1975−15:1239−1247.
- Flores ER, Lambert PF. Evidence for a switch in the mode of human papillomavirus DNA replication during the viral life cycle. J Virol. 1997−71:7167−7179.
- Herrero R, Hildesheim A, Bratti C, et al. Population-based study of human papillomavirus infection and cervical neoplasia in rural Costa Rica. J Natl Cancer Inst 2000:92:464−474.
- Hippelainen Ml, Hippelainen M, Saarikoski S, et al. Clinical course and prognostic factors of human papillomavirus infections in men. Sex Transm Dis 1994−21:272−279.
- Ho GY, Burk RD, Klein S, et al. Persistent genital human papillomavirus infection as a risk factor for persistent cervical dysplasia see Comments., J Nati Cancer Inst 1995−87:1365−1371.
- Howley P.M., Lowy D.R. Papillomaviruses and Their Replication. Field’s Virology. 2001. Vol 2, Chapter 65. 2197−2228
- Hybaid. A thermo BioAnalisis System. Percin Elmer Corporation. Руководство по проведению ПЦР анализа. 1995. p 1−72.
- Jareborg N, Alderborn A, Burnett S. Identification and genetic definition of a bovine papillomavirus type 1 E7 protein and absence of a low-copy-number phenotype exhibited by E5, E6, or E7 viral mutants. J Virol 1992−66:4957−4965 **54**
- Jewers RJ, Hildebrandt P, Ludlow JW, et al. Regions of human papillomavirus type 16 E7 oncoprotein required for immortalization of human keratinocytes. J Virol 1992−66:1329−1335.
- Jives I, Kivi S, Ustav M. Long-term episomal maintenance of bovine papillomavirus type 1 plasmids is determined by attachment to host chromosomes, which is mediated by the viral E2 protein and its binding sites. J Virol 1999−73:4404−4412.
- Jones DL, Alani RM, Miinger K. The human papillomavirus E7 oncoprotein can uncouple cellular differentiation and proliferation in human keratinocytes by abrogating p21waf-mediated inhibition of cdk2. Genes Dev. 1997,11:2101−2111.
- Joyce JG, Tung JS, Przysiecki CT, et al. The LI major capsid protein of human papillomavirus type 11 recombinant virus-like particles interacts with heparin and cell-surface glycosaminoglycans on human keratinocytes. J Biol Chem 1999−274:5810−5822
- Kanda T, Watanabe S. Yoshiike K. Immortalization of primary rat cells by human papillomavirus type 16 subgenomic DNA fragments controlled by the SV40 promoter. Virology 1988−165:321−325.
- Kastan MB, Zhan Q, El Deiry W-S, et al. A mammalian cell cycle checkpoint pathway utilizing p53 and GADD 45 is defective in ataxia-telangiectasia. Cell 1992−71:587−597.
- Kaur P, McDougall JK. Characterization of primary human ker-atinocytes transformed by human papillomavirus type 18. J Virol 1988−62:1917−1924.
- Kennedy 1M, Haddow JK, Clements JB. A negative regulatory element in the human papillomavirus type 16 genome acts at the level of late mRNA stability. J Virol 1991−65:2093−2097 **55**
- Kern SE, Pietenpol JA, Thiagalingam S, et al. Oncogenic forms of p53 inhibit p53-regulated gene expression. Science 1992,256:827−830.
- KessisTD, Slebos RJ, Nelson WG, et al. Human papillomavirus 16 E6 expression disrupts the p53-mediated cellular response to DNA damage. Proc NatlAcadSci USA 1993,90:3988−3992.
- Kirnbauer R, Booy F, Cheng N, et al. Papillomavirus LI major capsid protein self-assembles into virus-like particles that are highly immunogeme. Proc NatlAcadSci USA 1992.89:12 180−12 184.
- Mellin H, Friesland S, Lewensohn R, et al. Human papillomavirus (HPV) DNA in tonsillar cancer: Clinical correlates, risk of relapse, and survival. IntJ Cancer2000:89:300−304.
- Migaschi T. and Reed J. Cell, 1995−80,293−299.
- Mounts P, Shah KV Respiratory papillomatosis- Etiological relation to genital tract papillomavimses. Prog Med Virol 1984−29:90−114.
- Offord E., and Beard P., Papillomaviruses. J. Virol., 1990−64−4792−4798
- Pan. H., Griep A., Genes. Dev., 1995- 9−2157−2169
- Pfister H, Gissman L, zur Hausen H. Partial characterization of proteins of human papilloma viruses (HPV) 1−3. Virology 1977:83:131−137
- Pirisi L, Yasumoto S, Feller M, et al. Transformation of human fibroblasts and keratinocytes with human papillomavirus type 16 DNA. J Virol 1987−61:1061−1066.
- Putenvettil J., Frederickson S., and Reznikoff, C. Oncogene, 13:1123−1131
- Rabson MS, Yee C, YangY-C, et al. Bovine papillomavirus type 1 3' early region transformation and plasmid maintenance functions. J Virol. 1986−60:626−634.
- Romanczuk H. Thierry F, Howley PM. Mutational analysis ofcis-ele-ments involved in E2 modulation of human papillomavirus type 16 P97 and type 18 PI 05 promoters. J Virol 1990−64:2849−2859.
- Rose RC, Bonnez W, Reichman RC, et al. Expression of human papillomavirus type 11 LI protein in insect cells: in vivo and in vitro assembly of virus like particles. J Virol 1993−67:1936−1944.
- Sano T. Sakurai S. Detection of HPV’s 6 and 11 for want of bladder cancer. Pathol Inf. 1997
- Sato H, Furuno A, Yoshiike K. Expression of human papillomavirus type 16 E7 gene induces DNA synthesis of rat 3Y1 cells. Virology 1989−168:195−199.
- Scheffner M, Huibregtse JM, Vierstra RD, et al. The HPV-16 E6 and E6-AP complex functions as a ubiquitin-protein ligase in the ubiquintination of p53. Cell 1993−75:495−505.
- Scheffner M, Munger K, Byrne JC, et al. The state of the p53 and retinoblastoma genes in human cervical carcinoma cell lines. Proc NatlAcad Sci USA 1991−88:5523−5527.
- Scheffner M, Werness BA, Huibregtse JM, et al. The E6 oncoprotein encoded by human papillomavirus types 16 and 18 promotes the degradation ofp53. Cell 1990−63:1129−1136.
- Schiller JT, Vass WC, Lowy DR. Identification of a second transforming region in bovine papillomavirus DNA. Proc NatlAcad Sci U SA 1984−81:7880−7884.
- Schiller JT, Vass WC, Vousden K. H, et al. The E5 open reading frame of bovine papillomavirus type 1 encodes a transforming gene. J Virol 1986,57:1−678. screen for cervicalcancer. JAMA 2000,284:39−40.
- Seo Y, Muller F, Lusky M, et al. Bovine papilloma virus (BPV)-encoded El protein contains multiple activities required for BPV DNA replication. Proc NatlAcad Sci USA 1993:90:702−706
- Seo Y-S, Muller F, Lusky M, et al. Bovine papillomavirus (BPV)-encoded E2 protein enhances binding of E 1 protein to the BPV replication origin. Proc NaflAcadSci USA 1993:90:2865−2869
- Shamanin V, zur Hausen H, Lavergne D, et al. Human papillomavirus infections in nonmelanoma skin cancers from renal transplant recipients and nonimmunosuppressed patients see Comments., J Natl Cancer Inst 1996.88:802−811.
- Sheer C. Science 1996, 274, 1672−1677
- Shope RE, Hurst EV. Infectious papillomatosis of rabbits. J Exp Med. 1933−58−607−624
- Simoneau M, LaRue H, Fradet Y. Low frequency of human papillomavirus infection in initial papillary bladder tumors. Urol Res. 1999−27:180−184.
- Skiadopoulos MH, McBride AA. Bovine papillomavirus type 1 genomes and the E2 transactivator protein are closely associated with mitotic chromatin. J Virol 1998:72:2079−2088.
- Smotkin D, Wettstein FO. Transcription of human papillomavirus type 16 early genes in cervical cancer and a cervical cancer derived cell line and identification of the E7 protein. Proc Nati Acad Sci USA 1986:83:46 804 684.
- Swygart C. J. Biomed. sci. 1997, vol 12 n.54 **101**
- Tsao S., Мок S. Fey E. Exp Cell. Res.:218,449−507
- Weiss, R. Viruses and Human cancer. BioSci. Publ., London, pp1−17. 1999
- WHO Official Press Release. # 9 .1996. from Clinical release, www.medscape.com.
- WHO Official Press Release. 1975−95. from Clinical release, www.medscape.com.
- Wright TC Jr, Kuhn L, Denny L. Human papillomavirus detectiol-,
- Wright TC, Kurman RJ, Ferenczy A. Precancerous lesions of cervix. In: Kurman RJ, ed. Blaustein’s pathology of the female tract. New York: Springer-Verlag, 1994:229−277.
- Zwerschke W, Jansen-Durr P. Cell transformation by the E7 oncoprotein of human papillomavirus type 16: Interactions with nuclear and cytoplasmic target proteins. Adv Cancer Res 2000−78:1−29.
- Андрева Ю.Ю. Клиническая морфология и классификация аденогенного ракак шейки матки. Диссертация на соискание ученой степени мед наук. Москва 2000 г. 95.
- Гистология. Учебник для высших медицинских учебных заведений. М, Мир. 1994. часть 3.
- Киселев Ф.Л. Вирус-ассоцированные опухоли человека: рак шейки матки и вирусы папиллом. Биохимия. Т 65. вып 1, стр 79−91. 2000.
- Франк Г. А., Андреева Ю. Ю., Завалишина Л. Э., Петров А. Н. «Аденокарцинома шейки матки»// «Архив патологии»., -т. 61, № 5. -стр. 61−65.-1999.