я//с-2-(2-(диалкиламино)этокси) и (±)-/?/рйгнс-2-(2-(2-(диалк1шамино)этокси)этокси)циклогексанолов раскрытием окиси циклогексена аминоспиртами
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ1 Актуальность работы. Аминоспирты имеют большое практическое значение и представляют значительный интерес в качестве потенциальных биологически активных соединений, что определяется уже имеющимися на сегодняшний день данными об' их ценных фармакологических свойствах. Структурные фрагменты аминоспиртов и их 1Я, 0-ацилированных производных входят в состав широкого ряда встречающихся в природе молекул и синтетических лекарственных средств, проявляющих спазмолитические, седативные, местноанестезирующие, анальгетические и антиаритмические свойства. Многие алкалоиды и нейромедиаторы являются аминоспиртами.
Особого внимания заслуживают вещества, проявляющие антиаритмическое действие, так как нарушения сердечного ритма чаще всего являются причиной внезапной смерти и опасных осложнений при патологии сердца и сосудов. Развитие в последние годы хирургических методов и применение дефибрилляторов при лечении аритмии не решает основной проблемы, поэтому фармакологическая коррекция ритма остается основным методом лечения и профилактики. Несмотря на большое число исследований, посвященных поиску перспективных лекарственных средств, и на значительное количество препаратов, применяемых в терапевтической практике, поиск новых активных соединений по-прежнему актуален. Одним из наиболее рациональных подходов к поиску новых перспективных соединений является исследование зависимости фармакологической активности от строения и пространственной конфигурации молекулы.
Настоящая работа является продолжением и развитием исследований по синтезу малотоксичных биологически активных аминоспиртов и их производных и посвящена разработке доступных препаративных методов.
1 В научном руководстве принимал участие д.м.н, проф. Арзамасцев Е. В. 4 синтеза гетераалифатических аминоспиртов, аминоамидов и аминоэфиров, а также выявлению взаимосвязи между структурой и биологической активностью этих соединений, с целью получения новых лекарственных средств, обладающих выраженными антиаритмическими свойствами. Следует также отметить, что указанные соединения, вследствие наличия в их молекуле активных функциональных групп, представляют интерес в качестве полупродуктов для тонкого органического синтеза.
Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре органической химии МИТХТ им. М. В. Ломоносова в рамках госбюджетной темы № 1 Б-9−329 «Создание нового поколения полифункциональных ациклических гетероциклических соединений для. решения проблем экологии, медицины и техники» .
Цель работы. Разработканаправленных препаративных методов синтеза, изучение строения и биологического действия гетераалифатических аминоспиртов и их производных, а также выявление зависимости между структурой и активностью полученных соединений для создания новых лекарственных средств с высоким антиаритмическим действием.
Научная новизна. Разработан общий метод стереонаправленного синтеза ранее неизвестных 2-(2-диалкиламиноэтокси)-, 2-(2-(2-диалкил-аминоэтокси)этокси)-, 2-(алкиламино)-, 2-(2-(диалкиламино)алкиламино)-, 2-((2-(диалкиламино)этил (алкил)амино)циклогексанолов раскрытием окиси циклогексена аминоспиртами, аминами и диаминами с образованием преимущественно транс-изомеров с диэкваториальным расположением заместителей.
Разработан метод получения ш/с-аминоциклогексанолов путем обращения конфигурации при атоме углерода цикла И-замещенных производных транс-шош^ов под действием концентрированных неорганических кислот.
Детально изучены условия алкилирования вицинальных аминодиклогексанолов аминоалкилхлоридами.
Разработан новый метод получения 2-(2-диалкиламиноэтокси)-этанолов, основанный на расщеплении 1,4-диоксана галогенангидридами карбоновых кислот с последующим замещением галогена на аминогруппу.
Осуществлен синтез новых аминоспиртов оксиэтиленового ряда с различной длиной гетераалифатической цепи, соединяющей функциональные группы, аминированием соответствующих хлоргидринов.
Детально отработана реакция ацилирования новых гетераалифатических аминоспиртов и подобраны оптимальные условия для Ыи О-ацилирования.
Систематически изучены стереохимические особенности проведенных реакций и пространственное строение синтезированных соединений.
В ряду новых синтезированных аминоспиртов и их производных выявлены соединения, которые проявляют высокую антиаритмическую активность и являются малотоксичными веществами. Установлено, что изменение природы гетероатома и введение гидрофобного циклогексанового заместителя в гетер, а а ли ф ати че скую цепь приводит к существенным изменениям активности и токсичности ацилированных производных аминоспиртов.
Практическая ценность. Разработаны общие препаративные методы синтеза ранее недоступных или труднодоступных гетераалифатических аминоциклогексанолов и аминоалканолов с различной длиной цепи и гетероатомом. Амино спирты являются биологически активными соединениями, а также могут быть использованы в качестве полупродуктов в синтезе лекарственных веществ. Разработан новый способ получения цис-диалкиламиноциклогексанолов путем обращения конфигурации при атоме углерода цикла соответствующих производных //т/?(37/с-диалкиламиноциклогексанолов в среде концентрированных неорганических кислот. Разработаны методы синтеза и отработаны условия получения ]Ч-, 0-ацшшрованных производных новых аминоспиртов. Среди новых гетераалифатических аминоспиртов и их производных обнаружены малотоксичные вещества с высокой антиаритмической активностью. ц.
Защищаемые положения:
1. Способ синтеза диалкиламиноспиртов оксиэтиленового ряда с различной длиной гетераалифатической цепи, соединяющей функциональные группы, из доступных гликолей и 1,4-диоксана.
2. Способ синтеза 2-((2-(диалкиламино)этил)(алкил)амино)-циклогексанолов реакцией алкилирования 2-(алкиламино)-циклогексанолов.
3. Общий метод получения т/>аис-диалкиламиноциклогексанолов с различной длиной и гетероатомом в гетераалифатической цепи реакцией стереонапрвленного раскрытия цикла окиси циклогексена 2-(2-диалкил-амино)этанолами, 2-(2-диалкиламиноэтокси)этанолами, аминами и диаминами.
4. Способ получения г/г/с-диалкиламиноциклогексанолов из соответствующих производных /ираяс-диалкиламиноциклогексанолов в среде концентрированных неорганических кислот и стереохимические особенности протекания реакции.
5. • Методы получения Ии О-ацилированных производных аминоспиртов гетераалифатического ряда с различной длиной цепи, гетероатомами и циклогексановым кольцом в спейсере.
6. Биологическая активность синтезированных аминоспиртов, аминоамидов и аминоэфиров и установленная закономерность зависимости биологической активности соединений от структуры.
I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.
Активное изучение химии аминоспиртов определяется особым вниманием к этой группе соединений, которые широко используют для конструирования сложных природных и ценных синтетических биологически активных соединений [1].
Большое количество синтетических молекул, используемых в качестве лекарств или фармакологических агентов, содержит вицинальный аминоспиртовый фрагмент. Наличие такого фрагмента и его абсолютная конфигурация играют существенную роль при проявлении биологической активности молекулы. Известно, что в число действующих лекарств включены как сами аминоспирты, так и их производные по аминои гидроксильным группам, проявляющие разнообразную биологическую активность — димедрол, адреналин и адреномиметики, Р-адреноблокаторы анаприлин и атенолол, местный анестетик новокаин, антибиотики левомицетин, линкомицин и другие [2].
Недавно обнаружен дополнительный важный аспект биологического действия вицинальных аминоспиртов и оксиранов, базовых реагентов для их получения — их бесспорное участие в метаболизме ненасыщенных канцерогеновполициклические олефины в живых организмах под действием ферментов трансформируются в оксираны, последние далее подвергаются раскрытию эпоксидного цикла при взаимодействии с азотсодержащими фрагментами белковых молекул [3]. Участие аминоспиртов в метаболизме канцерогенов привлекло дополнительное внимание к разработке методов их получения в мягких, приближенных к функционированию живого организма, условиях [1,4].
В настоящем обзоре обсуждается биологическое действие и методы синтеза аминоспиртов и их ацилированных производных.
выводы.
1. Разработан новый метод получения диалкиламиноэтокси-этанолов, основанный на реакции раскрытия 1,4-диоксана галогенангидридами карбоновых кислот в присутствии хлорида цинка и последующем аминировании без выделения промежуточных галогенпроизводных.
2. Разработан общий метод стереонаправленного синтеза ранее неизвестных N-замещенных аминоциклогексанолов гетераалифатического ряда, базирующийся на реакции раскрытия окиси циклогексена аминоспиртами, аминами и диаминами. Показано, что синтезированные соединения имеют /иранс-конфигурацию.
3. Разработан новый способ получения цис-диалкиламиноциклогексанолов путем обращения конфигурации при С1 цикла из соответствующих производных транс-диалкиламиноциклогексанолов в среде концентрированных неорганических кислот.
4. Разработан метод и детально изучены условия алкилирования 2-(алкиламино)циклогексаполов хлоралкиламинами, позволяющий получать ранее труднодоступные транси цис-2-(алкил (алкил)амино)циклогексанолы.
5. Детально отработаны условия проведения реакции ацилирования гетераалифатических • аминоспиртов хлорангидридами карбоновых кислот с образованием аминоамидов и аминоэфиров. При этом установлено, что в результате реакции происходит сохранение исходной конфигурации аминоспиртов.
6. Систематически изучены стереохимические аспекты проведенных реакций и строение полученных соединений. Структура новых синтезированных соединений была подтверждена методами ИКи 'Н, 13С ЯМР спектроскопии, данными элементного анализа и масс-спектрами.
7. В ряду новых синтезированных аминоспиртов и аминоэфиров выявлены малотоксичные соединения с выраженной антиаритмической активностью. Наиболее активные новые синтезированные соединения перспективны для более углубленного изучения.